Xét nghiệm procalcitonin: nguyên lý và ứng dụng trên lâm sàng

I. Giới thiệu
A. Định nghĩa và sinh hóa của procalcitonin (PCT)
– PCT là tiền chất peptide gồm 116 axit amin của hormone calcitonin, thường được sản xuất bởi tế bào C của tuyến giáp (1).
– Ở người khỏe mạnh, nồng độ PCT thấp (<0,05 ng/mL), nhưng trong quá trình nhiễm khuẩn, PCT được tổng hợp bởi nhiều mô và cơ quan khác nhau, dẫn đến nồng độ trong huyết thanh tăng lên đáng kể (2).
– PCT là phân tử ổn định, có thời gian bán hủy từ 25-30 giờ nên là dấu ấn sinh học thích hợp để theo dõi hàng ngày (3).
B. Lịch sử PCT như một dấu ấn sinh học trong thực hành lâm sàng
– Năm 1993, Assicot và cộng sự lần đầu tiên báo cáo nồng độ PCT huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng, cho thấy tiềm năng của nó như một dấu ấn sinh học đối với các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn (4).
– Kể từ đó, nhiều nghiên cứu đã khảo sát giá trị chẩn đoán và tiên lượng của PCT trong các bối cảnh lâm sàng khác nhau, bao gồm nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường hô hấp và quản lý kháng sinh (5, 6).

II. Nguyên tắc xét nghiệm PCT
A. Cảm ứng và giải phóng PCT trong quá trình nhiễm khuẩn
1. Kích thích sản xuất PCT bằng nội độc tố của vi khuẩn và các cytokine gây viêm
– Nội độc tố của vi khuẩn, như lipopolysaccharide (LPS), và các cytokine tiền viêm, bao gồm interleukin-1β (IL- 1β), IL-6 và yếu tố hoại tử khối u-α (TNF-α), kích thích sản xuất PCT ở các mô khác nhau, bao gồm gan, phổi và ruột (7, 8).
– Cơ chế chính xác của cảm ứng PCT trong quá trình nhiễm vi khuẩn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng nó được cho là liên quan đến việc kích hoạt các thụ thể giống Toll (TLR) và đường dẫn tín hiệu yếu tố hạt nhân-κB (NF-κB) (9).
2. Mối tương quan giữa nồng độ PCT và mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn
– Một số nghiên cứu đã chứng minh mối tương quan dương tính (tương quan thuận) giữa nồng độ PCT huyết thanh và mức độ nghiêm trọng của nhiễm khuẩn, được đánh giá bằng điểm lâm sàng, rối loạn chức năng cơ quan và tỷ lệ tử vong (10, 11).
– Nồng độ PCT cao hơn có liên quan đến các nhiễm trùng nặng hơn, chẳng hạn như sốc nhiễm trùng, trong khi nồng độ PCT thấp hơn được quan sát thấy ở các nhiễm trùng khu trú hoặc các tình trạng viêm không nhiễm trùng (12).
B. Phương pháp đo PCT
1. Xét nghiệm miễn dịch: ELISA, xét nghiệm hóa phát quang và xét nghiệm tại chỗ
– Nhiều xét nghiệm miễn dịch khác nhau đã được phát triển để định lượng PCT trong các mẫu huyết thanh hoặc huyết tương, bao gồm xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết enzyme (ELISA), xét nghiệm hóa phát quang xét nghiệm miễn dịch (CLIA) và xét nghiệm tại điểm chăm sóc (POCT) (13).
– Các xét nghiệm này sử dụng kháng thể đơn dòng hoặc đa dòng đặc hiệu với các epitop khác nhau của phân tử PCT, cho phép phát hiện độ nhạy và đặc hiệu của PCT (14).
2. Hiệu suất phân tích và hạn chế của các xét nghiệm khác nhau
– Hiệu suất phân tích của xét nghiệm PCT khác nhau tùy thuộc vào phương pháp và nhà sản xuất, với sự khác biệt về độ nhạy, độ đặc hiệu và thời gian thực hiện (15).
– Một số xét nghiệm có thể bị ảnh hưởng do phản ứng chéo với các peptide liên quan đến calcitonin khác hoặc do sự hiện diện của kháng thể dị thể, dẫn đến kết quả dương tính giả hoặc âm tính giả (16).
– Việc tiêu chuẩn hóa các xét nghiệm PCT vẫn còn là một thách thức, vì các phương pháp khác nhau có thể mang lại kết quả khác nhau, gây khó khăn cho việc so sánh nồng độ PCT giữa các nghiên cứu và tổ chức (17).

III. Ứng dụng lâm sàng của xét nghiệm PCT
A. Chẩn đoán và phân biệt các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn
1. PCT như một dấu ấn sinh học cho nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng
– PCT đã được nghiên cứu rộng rãi như một dấu ấn sinh học để chẩn đoán và phân tầng nguy cơ nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng (18, 19).
– Một phân tích tổng hợp của Wacker và cộng sự phát hiện ra rằng PCT có độ nhạy tổng hợp là 77% và độ đặc hiệu là 79% trong chẩn đoán nhiễm trùng huyết, với độ chính xác cao hơn trong những trường hợp nặng hơn (20).
– Hướng dẫn của Chiến dịch Surviving Sepsis khuyến nghị sử dụng PCT như một công cụ chẩn đoán bổ trợ cho nhiễm trùng huyết, kết hợp với đánh giá lâm sàng và các kết quả xét nghiệm khác (21).
2. Phân biệt nhiễm khuẩn với nhiễm virus và tình trạng viêm không nhiễm trùng
– PCT đã được chứng minh là hữu ích trong việc phân biệt nhiễm trùng do vi khuẩn với nhiễm virus, đặc biệt là trong nhiễm trùng đường hô hấp (22, 23).
– Một đánh giá có hệ thống của Simon và cộng sự phát hiện ra rằng PCT có độ nhạy tổng hợp là 88% và độ đặc hiệu là 81% để phân biệt nhiễm trùng do vi khuẩn và virus (24).
– Tuy nhiên, nồng độ PCT cũng có thể tăng cao trong một số tình trạng viêm không nhiễm trùng như chấn thương, phẫu thuật và khối u ác tính, làm hạn chế tính đặc hiệu của nó (25).
B. Quản lý kháng sinh và hướng dẫn điều trị
1. Sơ đồ khởi đầu và ngừng sử dụng kháng sinh theo hướng dẫn của PCT
– Một số thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã nghiên cứu việc sử dụng các phác đồ theo hướng dẫn của PCT để bắt đầu và ngừng điều trị bằng kháng sinh ở các bối cảnh lâm sàng khác nhau, bao gồm nhiễm trùng huyết, đường hô hấp nhiễm trùng và các đơn vị chăm sóc đặc biệt (26, 27).
– Các thuật toán này thường khuyến nghị bắt đầu dùng kháng sinh khi nồng độ PCT vượt quá một ngưỡng nhất định (ví dụ: 0,25 hoặc 0,5 ng/mL) và ngừng điều trị khi nồng độ PCT giảm xuống dưới ngưỡng khác (ví dụ: 0,1 hoặc 0,25 ng/mL) hoặc giảm theo một tỷ lệ phần trăm nhất định từ giá trị đỉnh (28).
2. Tác động của việc quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT đối với kết quả lâm sàng và mức tiêu thụ kháng sinh
– Phân tích tổng hợp ở cấp độ bệnh nhân của Schuetz và cộng sự. nhận thấy rằng quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT có liên quan đến việc giảm phơi nhiễm kháng sinh và giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính (29).
– Một phân tích tổng hợp khác của Meier và cộng sự cho thấy các thuật toán hướng dẫn PCT làm giảm thời gian sử dụng kháng sinh và tổng lượng kháng sinh tiếp xúc ở những bệnh nhân bị bệnh nặng do nhiễm trùng và nhiễm trùng huyết mà không làm tăng tỷ lệ tử vong hoặc thất bại điều trị (30).
– Tuy nhiên, các giá trị và thuật toán giới hạn PCT tối ưu có thể khác nhau tùy thuộc vào bối cảnh lâm sàng và nhóm bệnh nhân, và cần nghiên cứu thêm để hoàn thiện các chiến lược này (31).
C. Tiên lượng và phân tầng nguy cơ
1. Mối liên quan giữa nồng độ PCT và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nguy kịch
– Một số nghiên cứu đã chứng minh mối liên quan giữa nồng độ PCT tăng cao và tỷ lệ tử vong tăng lên ở những bệnh nhân bị bệnh nặng do nhiễm trùng huyết và các bệnh nhiễm trùng khác (32, 33).
– Một phân tích tổng hợp của Liu và cộng sự nhận thấy rằng nồng độ PCT cao hơn có liên quan đến nguy cơ tử vong cao hơn ở bệnh nhân trưởng thành bị nhiễm trùng huyết, với nguy cơ tương đối gộp là 2,60 cho mỗi lần PCT tăng gấp 10 lần (34).
2. PCT là yếu tố dự đoán thất bại điều trị và mức độ nghiêm trọng của bệnh
– Nồng độ PCT cũng đã được chứng minh là dự đoán thất bại điều trị và mức độ nghiêm trọng của bệnh ở nhiều bệnh truyền nhiễm khác nhau, chẳng hạn như viêm phổi mắc phải tại cộng đồng (CAP) và nhiễm trùng đường tiết niệu (UTI) (35, 36).
– Ở những bệnh nhân mắc CAP, nồng độ PCT cao hơn khi nhập viện có liên quan đến việc tăng nguy cơ thất bại điều trị, cần thở máy và tử vong (37).

IV. Những hạn chế và cạm bẫy của xét nghiệm PCT
A. Kết quả dương tính giả và âm tính giả
1. PCT tăng cao trong các tình trạng không nhiễm trùng: phẫu thuật, chấn thương và khối u ác tính
– Nồng độ PCT có thể tăng cao trong nhiều tình trạng không nhiễm trùng khác nhau, dẫn đến dương tính giả kết quả và khả năng sử dụng kháng sinh không cần thiết (38).
– Phẫu thuật, chấn thương và bỏng nặng có thể gây ra phản ứng viêm toàn thân và làm tăng nồng độ PCT, ngay cả khi không có nhiễm trùng (39).
– Một số bệnh ác tính, đặc biệt là u thần kinh nội tiết và ung thư phổi tế bào nhỏ, cũng có thể gây tăng nồng độ PCT do sản xuất lạc chỗ (40).
2. PCT thấp ở các bệnh nhiễm trùng khu trú và bệnh nhân bị ức chế miễn dịch
– Nồng độ PCT có thể vẫn thấp ở các nhiễm trùng khu trú, chẳng hạn như áp xe hoặc viêm mủ màng phổi, dẫn đến kết quả âm tính giả và có thể làm chậm trễ việc bắt đầu sử dụng kháng sinh (41).
– Những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch, kể cả những người bị giảm bạch cầu trung tính hoặc đang dùng corticosteroid, có thể có phản ứng PCT yếu hơn với nhiễm trùng do vi khuẩn, làm giảm độ nhạy của xét nghiệm PCT (42).
B. Sự thay đổi về giá trị ngưỡng PCT và phương pháp xét nghiệm
1. Thiếu tiêu chuẩn hóa giữa các xét nghiệm PCT khác nhau
– Các xét nghiệm PCT khác nhau có thể mang lại kết quả khác nhau do sự khác biệt về độ đặc hiệu của kháng thể, hiệu chuẩn và phạm vi đo (43).
– Việc thiếu tiêu chuẩn hóa giữa các xét nghiệm gây khó khăn cho việc so sánh mức PCT giữa các nghiên cứu và tổ chức, cản trở sự phát triển các thuật toán và giá trị ngưỡng có thể áp dụng phổ biến (44).
2. Ảnh hưởng của đặc điểm bệnh nhân và bối cảnh lâm sàng đến diễn giải PCT
– Giá trị giới hạn PCT tối ưu để chẩn đoán nhiễm khuẩn và hướng dẫn điều trị bằng kháng sinh có thể khác nhau tùy thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân, chẳng hạn như tuổi tác, bệnh đi kèm và tình trạng miễn dịch (45).
– Bối cảnh lâm sàng, bao gồm loại nhiễm trùng, mức độ nghiêm trọng của bệnh và việc tiếp xúc với kháng sinh trước đó, cũng có thể ảnh hưởng đến việc giải thích các mức PCT và hiệu suất của các thuật toán hướng dẫn PCT (46).
– Do đó, cách tiếp cận chung cho xét nghiệm PCT có thể không phù hợp và các bác sĩ lâm sàng nên xem xét bối cảnh cụ thể và các yếu tố bệnh nhân khi diễn giải kết quả PCT (47).

V. Tích hợp xét nghiệm PCT trong việc ra quyết định lâm sàng
A. Kết hợp PCT với đánh giá lâm sàng và các công cụ chẩn đoán khác
1. Sử dụng PCT kết hợp với các dấu hiệu lâm sàng, hình ảnh và xét nghiệm vi sinh
– Không nên sử dụng xét nghiệm PCT như một công cụ độc lập để chẩn đoán nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc hướng dẫn điều trị bằng kháng sinh, mà chỉ là công cụ hỗ trợ cho đánh giá lâm sàng và các phương thức chẩn đoán khác (48).
– Bác sĩ lâm sàng nên tích hợp kết quả PCT với các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, kết quả chẩn đoán hình ảnh (ví dụ chụp X quang ngực hoặc chụp CT) và xét nghiệm vi sinh (ví dụ cấy máu hoặc mẫu bệnh phẩm hô hấp) để đưa ra quyết định sáng suốt về quản lý kháng sinh (49).
2. Việc kết hợp PCT vào các hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng và lộ trình chăm sóc
– Việc triển khai xét nghiệm PCT trong thực hành lâm sàng có thể được tạo điều kiện thuận lợi bằng cách kết hợp nó vào các hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (CDSS) và lộ trình chăm sóc (50).
– CDSS có thể cung cấp hướng dẫn theo thời gian thực về giải thích PCT và khuyến nghị sử dụng kháng sinh dựa trên dữ liệu cụ thể của bệnh nhân và các thuật toán dựa trên bằng chứng (51).
– Lộ trình chăm sóc bao gồm xét nghiệm PCT có thể giúp tiêu chuẩn hóa thực hành quản lý kháng sinh và cải thiện việc tuân thủ các hướng dẫn (52).
B. Hiệu quả chi phí và tác động đến việc sử dụng nguồn lực chăm sóc sức khỏe
1. Đánh giá kinh tế về quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT
– Một số đánh giá kinh tế đã đánh giá hiệu quả chi phí của quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT trong các cơ sở lâm sàng khác nhau (53, 54).
– Một đánh giá có hệ thống của Westwood và cộng sự nhận thấy rằng xét nghiệm PCT có hiệu quả về mặt chi phí trong việc hướng dẫn ngừng sử dụng kháng sinh ở các đơn vị chăm sóc đặc biệt và hướng dẫn bắt đầu sử dụng kháng sinh ở khoa cấp cứu, so với chăm sóc tiêu chuẩn (55).
2. Tiềm năng giảm chi phí chăm sóc sức khỏe và thời gian nằm viện
– Quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT có khả năng giảm chi phí chăm sóc sức khỏe bằng cách giảm tiêu thụ kháng sinh, tác dụng phụ và thời gian nằm viện (56).
– Một phân tích tổng hợp của Kip và cộng sự nhận thấy rằng các thuật toán hướng dẫn PCT có liên quan đến việc giảm đáng kể chi phí kháng sinh và xu hướng thời gian nằm viện ngắn hơn ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết (57).
– Tuy nhiên, hiệu quả chi phí của xét nghiệm PCT có thể khác nhau tùy thuộc vào bối cảnh lâm sàng, số lượng bệnh nhân và hệ thống chăm sóc sức khỏe và cần nghiên cứu thêm để tối ưu hóa tác động kinh tế của nó (58).

VI. Định hướng trong tương lai và các ưu tiên nghiên cứu
A. Cải tiến các thuật toán hướng dẫn PCT cho các nhóm bệnh nhân và cơ sở lâm sàng cụ thể
– Các nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc cải tiến các thuật toán hướng dẫn PCT cho các nhóm bệnh nhân cụ thể, chẳng hạn như bệnh nhân suy giảm miễn dịch, người già và những người mắc bệnh thận mãn tính , để giải thích những đặc điểm và phản ứng độc đáo của chúng đối với nhiễm trùng (59).
– Nghiên cứu cũng cần thiết để tối ưu hóa các giá trị ngưỡng và thuật toán PCT cho các cơ sở lâm sàng khác nhau, chẳng hạn như chăm sóc ban đầu, khoa cấp cứu và đơn vị chăm sóc đặc biệt, nhằm đảm bảo khả năng ứng dụng và hiệu quả của chúng (60).
B. Phát triển các dấu ấn sinh học mới để bổ sung cho xét nghiệm PCT
– Mặc dù PCT là một dấu ấn sinh học có giá trị đối với các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn nhưng nó có những hạn chế về độ đặc hiệu và độ nhạy, đặc biệt ở một số nhóm bệnh nhân và bối cảnh lâm sàng nhất định (61).
– Sự phát triển của các dấu ấn sinh học mới, chẳng hạn như presepsin, thụ thể kích hoạt hòa tan biểu hiện trên tế bào myeloid-1 (sTREM-1) và pro-adrenomedullin vùng giữa (MR-proADM), có thể bổ sung cho xét nghiệm PCT và cải thiện độ chính xác trong chẩn đoán và tiên lượng nhiễm trùng huyết và các bệnh nhiễm trùng khác (62, 63).
C. Tích hợp xét nghiệm PCT với các công nghệ chẩn đoán nhanh và hồ sơ sức khỏe điện tử
– Tích hợp xét nghiệm PCT với các công nghệ chẩn đoán nhanh, chẳng hạn như xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase đa kênh (PCR) và thời gian bay khử hấp thụ/ion hóa bằng laser được hỗ trợ bằng ma trận (MALDI) -TOF), có thể cho phép xác định sớm mầm bệnh và độ nhạy cảm với kháng sinh của chúng, hướng dẫn liệu pháp kháng sinh mục tiêu (64, 65).
– Việc kết hợp các kết quả PCT vào hồ sơ sức khỏe điện tử (EHR) và liên kết chúng với các hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc giải thích nồng độ PCT theo thời gian thực và đưa ra các khuyến nghị về kháng sinh được cá nhân hóa, cải thiện hiệu quả và độ chính xác của việc quản lý kháng sinh (66).

VII. Kết luận
A. Tóm tắt các điểm chính và khuyến nghị dựa trên bằng chứng
– Procalcitonin là một dấu ấn sinh học có giá trị trong chẩn đoán và quản lý các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, đặc biệt trong bối cảnh nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường hô hấp và quản lý kháng sinh.
– Xét nghiệm PCT nên được sử dụng kết hợp với đánh giá lâm sàng và các công cụ chẩn đoán khác để hướng dẫn bắt đầu và ngừng sử dụng kháng sinh, nhằm mục tiêu tối ưu hóa kết quả điều trị cho bệnh nhân và giảm lạm dụng kháng sinh.
– Việc giải thích nồng độ PCT cần xem xét bối cảnh lâm sàng cụ thể, các yếu tố bệnh nhân và các hạn chế xét nghiệm, đồng thời bác sĩ lâm sàng cần lưu ý đến khả năng xảy ra kết quả dương tính giả và âm tính giả.
– Quản lý kháng sinh theo hướng dẫn của PCT đã được chứng minh là làm giảm phơi nhiễm kháng sinh, chi phí chăm sóc sức khỏe và khả năng tử vong ở nhiều cơ sở lâm sàng khác nhau, nhưng cần nghiên cứu thêm để tinh chỉnh các thuật toán và tối ưu hóa tác động của chúng.
B. Tầm quan trọng của việc sử dụng hợp lý xét nghiệm PCT trong thực hành lâm sàng
– Mặc dù xét nghiệm PCT là một công cụ đầy hứa hẹn để quản lý kháng sinh và cải thiện kết quả của bệnh nhân, nhưng điều cần thiết là các bác sĩ lâm sàng phải sử dụng nó một cách thận trọng và phù hợp.
– Quá tin tưởng vào kết quả PCT mà không xem xét đánh giá lâm sàng và các kết quả chẩn đoán khác có thể dẫn đến chẩn đoán sai, trì hoãn khởi đầu dùng kháng sinh hoặc tiếp tục dùng kháng sinh không cần thiết.
– Các bác sĩ lâm sàng nên làm quen với các nguyên tắc, ứng dụng và hạn chế của xét nghiệm PCT và sử dụng nó như một phần của phương pháp tiếp cận toàn diện để quản lý các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn.
– Đào tạo liên tục, các sáng kiến ​​cải tiến chất lượng và tích hợp xét nghiệm PCT vào các hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng và lộ trình chăm sóc có thể giúp đảm bảo việc sử dụng PCT một cách tối ưu trong thực hành lâm sàng.

Tóm lại, xét nghiệm procalcitonin là một công cụ có giá trị để chẩn đoán và quản lý các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, đặc biệt trong bối cảnh nhiễm trùng huyết và quản lý kháng sinh. Tuy nhiên, việc sử dụng hiệu quả nó đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về các nguyên tắc, ứng dụng và hạn chế của nó, cũng như sự tích hợp các kết quả PCT với đánh giá lâm sàng và các phương thức chẩn đoán khác. Khi nghiên cứu tiếp tục cải tiến các thuật toán hướng dẫn của PCT và khám phá các dấu ấn sinh học và công nghệ mới, vai trò của xét nghiệm PCT trong thực hành lâm sàng có thể sẽ phát triển và mở rộng, cuối cùng là cải thiện kết quả của bệnh nhân và tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh.

THƯ VIỆN MEDIPHARM

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet. 1993;341(8844):515-518.
2. Meisner M. Update on procalcitonin measurements. Ann Lab Med. 2014;34(4):263-273.
3. Schuetz P, Beishuizen A, Broyles M, et al. Procalcitonin (PCT)-guided antibiotic stewardship: an international experts consensus on optimized clinical use. Clin Chem Lab Med. 2019;57(9):1308-1318.
4. Dipalo M, Guido L, Micca G, et al. Multicenter comparison of automated procalcitonin immunoassays. Pract Lab Med. 2015;2:22-28.
5. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013;13(5):426-435.
6. Kibe S, Adams K, Barlow G. Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care. J Antimicrob Chemother. 2011;66 Suppl 2:ii33-40.
7. Linscheid P, Seboek D, Nylen ES, et al. In vitro and in vivo calcitonin I gene expression in parenchymal cells: a novel product of human adipose tissue. Endocrinology. 2003;144(12):5578-5584.
8. Müller B, White JC, Nylén ES, Snider RH, Becker KL, Habener JF. Ubiquitous expression of the calcitonin-I gene in multiple tissues in response to sepsis. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(1):396-404.
9. Becker KL, Nylén ES, White JC, Müller B, Snider RH Jr. Procalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in inflammation, infection, and sepsis: a journey from calcitonin back to its precursors. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(4):1512-1525.
10. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, et al. Diagnostic value of procalcitonin, interleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(3):396-402.
11. Müller B, Becker KL, Schächinger H, et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis in a medical intensive care unit. Crit Care Med. 2000;28(4):977-983.
12. Schuetz P, Albrich W, Mueller B. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Med. 2011;9:107.
13. Becker KL, Snider R, Nylen ES. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis: clinical utility and limitations. Crit Care Med. 2008;36(3):941-952.
14. Meisner M, Tschaikowsky K, Palmaers T, Schmidt J. Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactive protein (CRP) plasma concentrations at different SOFA scores during the course of sepsis and MODS. Crit Care. 1999;3(1):45-50.
15. Steinbach G, Rau B, Debard AL, et al. Multicenter evaluation of a new immunoassay for procalcitonin measurement on the Kryptor System. Clin Chem Lab Med. 2004;42(4):440-449.
16. Hausfater P, Garric S, Ayed SB, Rosenheim M, Bernard M, Riou B. Usefulness of procalcitonin as a marker of systemic infection in emergency department patients: a prospective study. Clin Infect Dis. 2002;34(7):895-901.
17. Meisner M, Brunkhorst FM, Reith HB, Schmidt J, Lestin HG, Reinhart K. Clinical experiences with a new semi-quantitative solid phase immunoassay for rapid measurement of procalcitonin. Clin Chem Lab Med. 2000;38(10):989-995.
18. Brunkhorst FM, Wegscheider K, Forycki ZF, Brunkhorst R. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock. Intensive Care Med. 2000;26 Suppl 2:S148-152.
19. Giamarellos-Bourboulis EJ, Mega A, Grecka P, et al. Procalcitonin: a marker to clearly differentiate systemic inflammatory response syndrome and sepsis in the critically ill patient? Intensive Care Med. 2002;28(9):1351-1356.
20. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013;13(5):426-435.
21. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43(3):304-377.
22. Christ-Crain M, Jaccard-Stolz D, Bingisser R, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomised, single-blinded intervention trial. Lancet. 2004;363(9409):600-607.
23. Schuetz P, Christ-Crain M, Thomann R, et al. Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections: the ProHOSP randomized controlled trial. JAMA. 2009;302(10):1059-1066.
24. Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2004;39(2):206-217.
25. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2006;34(7):1996-2003.
26. Bouadma L, Luyt CE, Tubach F, et al. Use of procalcitonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in intensive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2010;375(9713):463-474.
27. de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A, et al. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis. 2016;16(7):819-827.
28. Schuetz P, Chiappa V, Briel M, Greenwald JL. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms. Arch Intern Med. 2011;171(15):1322-1331.
29. Schuetz P, Wirz Y, Sager R, et al. Effect of procalcitonin -guided antibiotic treatment on mortality in acute respiratory infections: a patient level meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2018;18(1):95-107.
30. Meier MA, Branche A, Neeser OL, et al. Procalcitonin-guided antibiotic treatment in patients with positive blood cultures: A patient-level meta-analysis of randomized trials. Clin Infect Dis. 2019;69(3):388-396.
31. Hoeboer SH, van der Geest PJ, Nieboer D, Groeneveld AB. The diagnostic accuracy of procalcitonin for bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2015;21(5):474-481.
32. Jensen JU, Hein L, Lundgren B, et al. Procalcitonin-guided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit: a randomized trial. Crit Care Med. 2011;39(9):2048-2058.
33. Bloos F, Trips E, Nierhaus A, et al. Effect of Sodium Selenite Administration and Procalcitonin-Guided Therapy on Mortality in Patients With Severe Sepsis or Septic Shock: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2016;176(9):1266-1276.
34. Liu D, Su L, Han G, Yan P, Xie L. Prognostic Value of Procalcitonin in Adult Patients with Sepsis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015;10(6):e0129450.
35. Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R, et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174(1):84-93.
36. van Nieuwkoop C, Bonten TN, van’t Wout JW, et al. Procalcitonin reflects bacteremia and bacterial load in urosepsis syndrome: a prospective observational study. Crit Care. 2010;14(6):R206.
37. Krüger S, Ewig S, Marre R, et al. Procalcitonin predicts patients at low risk of death from community-acquired pneumonia across all CRB-65 classes. Eur Respir J. 2008;31(2):349-355.
38. Sponholz C, Sakr Y, Reinhart K, Brunkhorst F. Diagnostic value and prognostic implications of serum procalcitonin after cardiac surgery: a systematic review of the literature. Crit Care. 2006;10(5):R145.
39. Wanner GA, Keel M, Steckholzer U, Beier W, Stocker R, Ertel W. Relationship between procalcitonin plasma levels and severity of injury, sepsis, organ failure, and mortality in injured patients. Crit Care Med. 2000;28(4):950-957.
40. Avrillon V, Locatelli-Sanchez M, Folliet L, et al. Lung cancer may increase serum procalcitonin level. Infect Disord Drug Targets. 2015;15(1):57-63.
41. Becker KL, Snider R, Nylen ES. Procalcitonin in sepsis and systemic inflammation: a harmful biomarker and a therapeutic target. Br J Pharmacol. 2010;159(2):253-264.
42. Dornbusch HJ, Strenger V, Kerbl R, et al. Procalcitonin and C-reactive protein do not discriminate between febrile reaction to anti-T-lymphocyte antibodies and Gram-negative sepsis. Bone Marrow Transplant. 2003;32(9):941-945.
43. Steinbach G, Rau B, Debard AL, et al. Multicenter evaluation of a new immunoassay for procalcitonin measurement on the Kryptor System. Clin Chem Lab Med. 2004;42(4):440-449.
44. Schuetz P, Briel M, Christ-Crain M, et al. Procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections: an individual patient data meta-analysis. Clin Infect Dis. 2012;55(5):651-662.
45. Meisner M. Pathobiochemistry and clinical use of procalcitonin. Clin Chim Acta. 2002;323(1-2):17-29.
46. Clec’h C, Ferriere F, Karoubi P, et al. Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with septic shock. Crit Care Med. 2004;32(5):1166-1169.
47. Tang BM, Eslick GD, Craig JC, McLean AS. Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2007;7(3):210-217.
48. Schuetz P, Müller B, Christ-Crain M, et al. Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(9):CD007498.
49. Schuetz P, Chiappa V, Briel M, Greenwald JL. Procalcitonin algorithms for antibiotic therapy decisions: a systematic review of randomized controlled trials and recommendations for clinical algorithms. Arch Intern Med. 2011;171(15):1322-1331.
50. Broyles MR. Impact of Procalcitonin-Guided Antibiotic Management on Antibiotic Exposure and Outcomes: Real-world Evidence. Open Forum Infect Dis. 2017;4(4):ofx213.
51. Shehabi Y, Sterba M, Garrett PM, et al. Procalcitonin algorithm in critically ill adults with undifferentiated infection or suspected sepsis. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2014;190(10):1102-1110.
52. Jensen JU, Lundgren B, Hein L, et al. The Procalcitonin And Survival Study (PASS) – a randomised multi-center investigator-initiated trial to investigate whether daily measurements biomarker Procalcitonin and pro-active diagnostic and therapeutic responses to abnormal Procalcitonin levels, can improve survival in intensive care unit patients. Calculated sample size (target population): 1000 patients. BMC Infect Dis. 2008;8:91.
53. Kopterides P, Siempos II, Tsangaris I, Tsantes A, Armaganidis A. Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med. 2010;38(11):2229-2241.
54. Wilke MH, Grube RF, Bodmann KF. The use of a standardized PCT-algorithm reduces costs in intensive care in septic patients – a DRG-based simulation model. Eur J Med Res. 2011;16(12):543-548.
55. Westwood M, Ramaekers B, Whiting P, et al. Procalcitonin testing to guide antibiotic therapy for the treatment of sepsis in intensive care settings and for suspected bacterial infection in emergency department settings: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess. 2015;19(96):v-xxv, 1-236.
56. Schuetz P, Balk R, Briel M, et al. Economic evaluation of procalcitonin-guided antibiotic therapy in acute respiratory infections: a US health system perspective. Clin Chem Lab Med. 2015;53(4):583-592.
57. Kip MM, Kusters R, IJzerman MJ, Steuten LM. A PCT algorithm for discontinuation of antibiotic therapy is a cost-effective way to reduce antibiotic exposure in adult intensive care patients with sepsis. J Med Econ. 2015;18(11):944-953.
58. Balk RA, Kadri SS, Cao Z, Robinson SB, Lipkin C, Bozzette SA. Effect of Procalcitonin Testing on Health-care Utilization and Costs in Critically Ill Patients in the United States. Chest. 2017;151(1):23-33.
59. Schuetz P, Bolliger R, Merker M, et al. Procalcitonin-guided antibiotic therapy algorithms for different types of acute respiratory infections based on previous trials. Expert Rev Anti Infect Ther. 2018;16(7):555-564.
60. Huang DT, Yealy DM, Filbin MR, et al. Procalcitonin-Guided Use of Antibiotics for Lower Respiratory Tract Infection. N Engl J Med. 2018;379(3):236-249.
61. Lam SW, Bauer SR, Fowler R, Duggal A. Systematic Review and Meta-Analysis of Procalcitonin-Guidance Versus Usual Care for Antimicrobial Management in Critically Ill Patients: Focus on Subgroups Based on Antibiotic Initiation, Cessation, or Mixed Strategies. Crit Care Med. 2018;46(5):684-690.
62. Wussler D, Kozhuharov N, Tavares Oliveira M, et al. Clinical Utility of Procalcitonin in the Diagnosis of Pneumonia. Clin Chem. 2019;65(12):1532-1542.
63. van der Does Y, Rood PPM, Haagsma JA, Patka P, van Gorp ECM, Limper M. Procalcitonin-guided therapy for the initiation of antibiotics in the ED: a systematic review. Am J Emerg Med. 2016;34(7):1286-1293.
64. Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Procalcitonin-guided therapy in intensive care unit patients with severe sepsis and septic shock–a systematic review and meta-analysis. Crit Care. 2013;17(6):R291.
65. Andriolo BN, Andriolo RB, Salomão R, Atallah ÁN. Effectiveness and safety of procalcitonin evaluation for reducing mortality in adults with sepsis, severe sepsis or septic shock. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1(1):CD010959.
66. Wirz Y, Meier MA, Bouadma L, et al. Effect of procalcitonin-guided antibiotic treatment on clinical outcomes in intensive care unit patients with infection and sepsis patients: a patient-level meta-analysis of randomized trials. Crit Care. 2018;22(1):191.