Virus viêm gan B (HBV) là một loại virus DNA sợi kép thuộc họ hepadnavirus. Nhiễm HBV là một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu. Người ta ước tính rằng có hơn 250 triệu người mang HBV trên thế giới, trong đó có khoảng 600.000 người chết hàng năm do bệnh gan liên quan đến HBV.
Phần tổng quan chủ đề sau đây sẽ tóm tắt các vấn đề liên quan đến việc quản lý nhiễm HBV. Các khuyến nghị dưới đây nhìn chung nhất quán với các hướng dẫn từ hướng dẫn của Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Âu (EASL), hướng dẫn của Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Á-Thái Bình Dương và Hướng dẫn Thực hành của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) [1-3]. Các quyết định lâm sàng liên quan đến từng bệnh nhân phải dựa trên thông tin lâm sàng và kết quả xét nghiệm cụ thể của từng bệnh nhân.
Các đánh giá chủ đề thảo luận về việc quản lý phụ nữ mang thai và trẻ em bị nhiễm HBV, cũng như các dữ liệu hỗ trợ phần này, được trình bày riêng.
Tác giả: Anna SF Lok, MD; Bs Lê Đình Sáng dịch. Bản quyền thuộc Uptodate. Nội dung cập nhật đến ngày 19 tháng 2 2024.
NHIỄM TRÙNG CẤP TÍNH
Chẩn đoán nhiễm HBV cấp tính dựa trên việc phát hiện kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) và kháng thể globulin miễn dịch M (IgM) đối với kháng nguyên lõi viêm gan B (anti-HBc) (bảng 1A-B và hình 1). Điều trị HBV cấp tính phụ thuộc vào bối cảnh lâm sàng. Tuy nhiên, cần thực hiện các biện pháp thích hợp để ngăn ngừa nhiễm trùng ở tất cả những người tiếp xúc phơi nhiễm, đồng thời nên tiêm globulin miễn dịch viêm gan B và vắc xin viêm gan B cho tất cả những người trong gia đình và những người tiếp xúc qua đường tình dục chưa được biết là có miễn dịch.
Hình 1. Phản ứng huyết thanh đối với nhiễm virus viêm gan B
(Bảng bên trái) Nhiễm trùng cấp tính được đặc trưng ban đầu bởi sự hiện diện của HBeAg, HBsAg và HBV DNA bắt đầu ở giai đoạn tiền lâm sàng. IgM anti-HBc xuất hiện sớm trong giai đoạn lâm sàng; sự kết hợp của kháng thể này và HBsAg giúp chẩn đoán nhiễm trùng cấp tính. Sự phục hồi đi kèm với việc bình thường hóa ALT huyết thanh, sự biến mất của HBV DNA, HBeAg thành chuyển đổi huyết thanh anti-HBe, và sau đó là chuyển đổi huyết thanh HBsAg thành anti-HBs và chuyển từ IgM sang IgG anti-HBc. Như vậy, nhiễm HBV trước đó được đặc trưng bởi anti-HBs và IgG anti-HBc.
(Bảng bên phải) Nhiễm trùng mãn tính được đặc trưng bởi sự tồn tại của HBeAg (trong một khoảng thời gian thay đổi), HBsAg và HBV DNA trong tuần hoàn; Không thấy anti-HBs (ở khoảng 20% bệnh nhân, có thể phát hiện được dạng anti-HBs không trung hòa). Sự tồn tại của HBsAg trong hơn 6 tháng sau khi nhiễm trùng cấp tính được coi là dấu hiệu của nhiễm trùng mãn tính.
Đối với hầu hết bệnh nhân, điều trị chủ yếu là hỗ trợ. Khả năng suy gan do HBV cấp tính là dưới 1% và ở người lớn có hệ miễn dịch bình thường, khả năng tiến triển thành nhiễm HBV mạn tính là dưới 5% [4]. Có những phân nhóm bệnh nhân được biết có tiên lượng tương đối xấu hơn (ví dụ, bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, bị nhiễm đồng thời viêm gan C hoặc virus gây suy giảm miễn dịch ở người [HCV hoặc HIV], có bệnh gan từ trước hoặc là người lớn tuổi), nhưng vai trò của Liệu pháp kháng virus cho những bệnh nhân này vẫn chưa ổn định vì có rất ít nghiên cứu đề cập đến lợi ích của nó trong quá trình nhiễm trùng cấp tính.
Theo nguyên tắc chung, chúng tôi điều trị cho những bệnh nhân có tình trạng bệnh nặng hoặc kéo dài (ví dụ, những người có rối loạn đông máu [tỷ lệ bình thường hóa quốc tế (INR) >1,5], những người có triệu chứng dai dẳng hoặc vàng da rõ rệt [bilirubin >3 mg/dL] đối với hơn bốn tuần sau khi trình bày) [3]. Chúng tôi cũng điều trị cho những bệnh nhân bị suy gan cấp tính do HBV để giảm khả năng tái nhiễm sau ghép gan, nếu việc ghép gan trở nên cần thiết.
Đối với những người cần điều trị, tenofovir hoặc entecavir là những lựa chọn có thể chấp nhận được dưới dạng đơn trị liệu. Có thể ngừng điều trị sau khi xác nhận rằng bệnh nhân đã loại bỏ HBsAg (hai xét nghiệm liên tiếp cách nhau 4 tuần). Lamivudine hoặc telbivudine cũng có thể được sử dụng vì thời gian điều trị thường ngắn. Tuy nhiên, vì các đợt cấp nặng của HBV mạn tính ở những bệnh nhân chưa được chẩn đoán trước đó có thể khó phân biệt với HBV cấp tính, nên tenofovir hoặc entecavir được ưu tiên hơn. Adefovir thường không được sử dụng do hoạt tính kháng virus yếu và nên tránh sử dụng interferon vì nguy cơ nhiễm khuẩn và làm tăng thêm tình trạng viêm hoại tử gan ở bệnh nhân viêm gan nặng hoặc suy gan cấp tính.
VIÊM GAN B MÃN TÍNH
Chẩn đoán nhiễm HBV mạn tính dựa trên sự tồn tại của kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) trong hơn sáu tháng. Một số yếu tố nguy cơ nhiễm HBV đã được xác định, cung cấp cơ sở cho việc sàng lọc (bảng 2 và bảng 3) [3,5-7]. Một cuộc thảo luận chi tiết hơn về sàng lọc và chẩn đoán HBV được tìm thấy ở nơi khác.
Việc quản lý nhiễm HBV mạn tính rất phức tạp và phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm các biến số lâm sàng (ví dụ, có hay không có viêm gan và/hoặc xơ gan), đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân đối với nhiễm trùng (ví dụ, tình trạng kháng nguyên viêm gan B e [HBeAg]) , các yếu tố virus học (ví dụ: tải lượng virus HBV và kiểu gen) và các yếu tố nguy cơ tiến triển bệnh (ví dụ: tuổi >40 và tiền sử gia đình mắc ung thư biểu mô tế bào gan).
Đánh giá ban đầu
Cách tiếp cận chung — Đánh giá ban đầu đối với bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính nên bao gồm (bảng 4):
●Hỏi bệnh sử và khám thực thể, nhấn mạnh: các yếu tố nguy cơ đồng nhiễm virus viêm gan C (HCV), virus viêm gan delta (HDV) và/hoặc HIV; sử dụng rượu; tiền sử gia đình nhiễm HBV và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC); và các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh xơ gan.
●Các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm, bao gồm: công thức máu toàn phần và tiểu cầu, xét nghiệm hóa học gan (aspartate aminotransferase [AST], alanine aminotransferase [ALT], bilirubin toàn phần, phosphatase kiềm, albumin), tỷ lệ bình thường hóa quốc tế (INR) và xét nghiệm sao chép HBV (HBeAg, kháng thể kháng HBeAg [anti-HBe], HBV DNA). Nên thực hiện xét nghiệm khả năng miễn dịch với virus viêm gan A (HAV) bằng kháng thể HAV immunoglobulin G (IgG) ở những bệnh nhân chưa được biết là có miễn dịch.
●Đánh giá các nguyên nhân khác gây ra bệnh gan (ví dụ, bệnh nhiễm sắc tố sắt mô, HCV, HDV) bằng cách xét nghiệm sắt, tổng khả năng liên kết sắt, ferritin và kháng thể HCV ở tất cả bệnh nhân. Đối với HDV, chúng tôi sàng lọc những bệnh nhân có tiền sử tiêm chích ma túy và những người di cư từ các quốc gia nơi HDV phổ biến (ví dụ: các quốc gia Nam hoặc Đông Âu); tuy nhiên, các chuyên gia khác đề nghị sàng lọc HDV một lần ở tất cả bệnh nhân viêm gan B mạn tính.
●Sàng lọc nhiễm HIV ở những người chưa được sàng lọc định kỳ và ở những người có các yếu tố nguy cơ nhiễm HIV (ví dụ như tiêm chích ma túy, quan hệ tình dục nhiều lần, nam quan hệ tình dục đồng giới).
●Sàng lọc HCC nếu có chỉ định.
●Sàng lọc xơ hóa bằng các xét nghiệm không xâm lấn (ví dụ, đo độ đàn hồi thoáng qua kiểm soát độ rung, bảng xơ hóa huyết thanh) hoặc sinh thiết gan. Đánh giá không xâm lấn tình trạng xơ hóa gan, đặc biệt là đo độ cứng của gan, ngày càng được sử dụng thay cho sinh thiết gan; tuy nhiên, độ cứng của gan có thể bị ảnh hưởng bởi tình trạng viêm cũng như xơ hóa, và do đó, phép đo độ cứng của gan có thể đánh giá quá cao mức độ xơ hóa gan ở những bệnh nhân có ALT cao (hơn 100 đơn vị/L) [8].
Vai trò của sinh thiết gan – Hầu hết bệnh nhân sẽ không cần sinh thiết gan. Tuy nhiên, sinh thiết gan có thể hữu ích trong các trường hợp sau:
●Bệnh nhân có ALT tăng liên tục nhưng HBV DNA thấp liên tục để loại trừ các nguyên nhân khác gây bệnh gan.
●Những bệnh nhân không đáp ứng các tiêu chí điều trị nhưng có nguy cơ mắc bệnh gan tiến triển hoặc đang hoạt động về mặt mô học sẽ được hưởng lợi từ việc điều trị. Những bệnh nhân này bao gồm những bệnh nhân có nồng độ ALT bình thường hoặc tăng nhẹ (<2 x giới hạn trên của [ULN] bình thường), tải lượng virus HBV tăng liên tục (ví dụ: >6 tháng) và một trong các yếu tố nguy cơ sau :
•Tuổi >40.
•Tiền sử gia đình bị HCC.
HBV DNA tăng cao được coi là >2000 đơn vị quốc tế/mL (10 x 4 bản sao/mL) đối với bệnh nhân HBeAg âm tính hoặc >20.000 đơn vị quốc tế/mL (>10,5 bản sao/mL) đối với bệnh nhân HBeAg dương tính.
Chỉ riêng mức ALT huyết thanh bình thường ở những bệnh nhân có sự nhân lên của virus đang hoạt động không dự đoán được các kết quả mô học nhẹ hoặc bình thường [9,10]. Ví dụ, một báo cáo cho thấy có tới 37% bệnh nhân có nồng độ ALT và HBV DNA bình thường liên tục >10.000 bản sao/mL (khoảng >2000 đơn vị quốc tế/mL) bị xơ hóa và viêm đáng kể khi sinh thiết gan. Khi phân tích dưới nhóm, hầu hết những bệnh nhân này đều có ALT ở mức cao trong mức bình thường và đều trên 40 tuổi. Ngược lại, hai nghiên cứu ở những bệnh nhân trong giai đoạn dung nạp miễn dịch của nhiễm HBV mạn tính cho thấy mặc dù nồng độ HBV DNA cao, hầu hết bệnh nhân không có hoặc bị xơ hóa tối thiểu [11,12].
Quyết định thực hiện sinh thiết gan nên được thực hiện tùy từng trường hợp với sự tư vấn của bác sĩ chuyên khoa về bệnh gan. Thông tin chi tiết hơn về phương pháp sinh thiết gan được trình bày ở nơi khác.
Chỉ định điều trị bằng thuốc kháng vi-rút – Quyết định bắt đầu điều trị chủ yếu dựa trên sự hiện diện hay vắng mặt của bệnh xơ gan, mức ALT và mức HBV DNA (bảng 5). Tuy nhiên, có những chỉ định bổ sung cho những bệnh nhân mắc một số bệnh đồng thời, chẳng hạn như bệnh ác tính và mang thai.
Những bệnh nhân được coi là không phù hợp điều trị tại buổi thuyết trình và những người quyết định trì hoãn điều trị nên được theo dõi các xét nghiệm sinh hóa gan, HBV DNA và tình trạng HBeAg vì bệnh gan và/hoặc sự sao chép của HBV có thể hoạt động sau đó. Tần suất giám sát được mô tả trong bảng (bảng 4). Những bệnh nhân này cũng nên được theo dõi HCC nếu được chỉ định.
Cách tiếp cận của chúng tôi phù hợp với các khuyến nghị của Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) [3]. Các khuyến nghị hướng dẫn của AASLD, Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Âu (EASL) và Hiệp hội Nghiên cứu Gan Châu Á Thái Bình Dương (APASL) rất giống nhau. Tuy nhiên, có những khác biệt nhỏ liên quan đến năm xuất bản, tỷ lệ nhiễm HBV trong dân số và nguồn lực sẵn có [13].
Suy gan cấp tính hoặc xơ gan mất bù – Bệnh nhân mắc bệnh gan thứ phát do HBV đe dọa tính mạng nên bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vi-rút. Điều này bao gồm những bệnh nhân bị suy gan cấp tính (ví dụ, HBV cấp tính bùng phát, đợt cấp nặng của HBV mạn tính), cũng như những người bị xơ gan mất bù và HBV DNA có thể phát hiện được bằng xét nghiệm phản ứng chuỗi polymerase (PCR) (bất kể mức ALT) [14]. Những bệnh nhân như vậy cũng nên được đánh giá để ghép gan.
Điều trị tương tự Nucleos(t)ide đã được chứng minh là giúp ổn định bệnh gan và trong một số trường hợp đảo ngược tình trạng suy gan [15,16]. Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút cũng làm giảm nguy cơ tái phát HBV nếu những bệnh nhân này cần ghép gan.
Xơ gan còn bù – Bệnh nhân bị xơ gan còn bù và HBV DNA >2000 đơn vị quốc tế/mL (>10,4 bản sao/mL) nên được điều trị bằng liệu pháp kháng virus bất kể tình trạng HBeAg hay nồng độ ALT huyết thanh (bảng 5). Nên cân nhắc điều trị ngay cả khi nồng độ HBV DNA thấp hơn 2000 đơn vị quốc tế/mL, vì có dữ liệu cho thấy bệnh nhân xơ gan và nồng độ HBV DNA thấp có nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao hơn những người có nồng độ HBV DNA không thể phát hiện được [17].
Bệnh nhân không bị xơ gan
HBeAg dương tính (giai đoạn hoạt động miễn dịch) — Đối với bệnh nhân HBeAg dương tính không bị xơ gan, nên bắt đầu điều trị khi HBV DNA >20.000 đơn vị quốc tế/mL (>10,5 bản sao/mL) và ALT >2 x ULN (bảng 5) [3]. ULN nên được coi là 35 U/L đối với nam và 25 U/L đối với nữ; những mức này nên được sử dụng thay vì mức giới hạn của phòng thí nghiệm riêng lẻ. Nên trì hoãn điều trị từ ba đến sáu tháng ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán HBeAg dương tính mắc bệnh gan còn bù để xác định xem liệu chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát có xảy ra hay không.
Bệnh nhân bị viêm gan mạn tính có ALT huyết thanh liên tục dưới 2 x ULN có thể được theo dõi và cân nhắc điều trị nếu và khi ALT huyết thanh trở nên cao hơn (bảng 4). Các trường hợp ngoại lệ đối với quy tắc này bao gồm: những người có các đợt viêm gan tái phát mà không loại bỏ được HBeAg, bệnh nhân có các đợt bùng phát vàng da, những người có kết quả mô học đang hoạt động hoặc tiến triển (như viêm vừa/nặng hoặc xơ hóa cầu nối/xơ gan) hoặc xơ hóa tiến triển trên các xét nghiệm không xâm lấn như như đo độ đàn hồi, bệnh nhân có biểu hiện ngoài gan (ví dụ, viêm đa động mạch liên quan đến HBV), bệnh nhân trên 40 tuổi vẫn có HBeAg dương tính với nồng độ HBV DNA cao liên tục, những người có tiền sử gia đình mắc HCC (có ngưỡng HBV thấp hơn). DNA và ALT ở những bệnh nhân này) và các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe thực hiện các thủ tục dễ bị phơi nhiễm (theo yêu cầu của hướng dẫn địa phương).
Mặc dù việc điều trị có thể dẫn đến ức chế virus ở những bệnh nhân có HBeAg dương tính với ALT bình thường (giai đoạn dung nạp miễn dịch), khả năng chuyển đổi huyết thanh HBeAg khi điều trị là thấp và HBV DNA sẽ phục hồi trở lại mức ban đầu khi ngừng điều trị. Kết quả kém xảy ra đối với đơn trị liệu cũng như liệu pháp phối hợp với hai chất tương tự nucleos(t)ide hoặc chất tương tự nucleos(t)ide và pegylat interferon (PegIFN) [18-20]. Ngoài ra, mặc dù nồng độ HBV DNA cao nhưng nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan trong thời gian theo dõi tới 10 năm là thấp [21]. Vì vậy, lợi ích của việc điều trị lâu dài ở những bệnh nhân này, hầu hết là người trẻ và người châu Á nhiễm HBV mắc phải chu sinh, phải được cân bằng với nguy cơ kháng thuốc, tác dụng phụ và chi phí, đặc biệt vì một số người trong số này sẽ phải trải qua quá trình điều trị lâu dài. chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự phát và thuyên giảm trong nhiều năm sau đó.
Viêm gan mạn tính HBeAg âm tính — Có thể bắt đầu điều trị ngay lập tức sau khi xác định được chẩn đoán viêm gan mạn tính HBeAg âm tính (ALT >2 x ULN và HBV DNA >2000 đơn vị quốc tế/mL) vì hiếm khi thuyên giảm kéo dài khi không điều trị. Tuy nhiên, trì hoãn điều trị từ hai đến ba tháng để bệnh nhân hiểu về bệnh, sự cần thiết phải điều trị lâu dài (và thường là suốt đời) và tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị là hợp lý ở những bệnh nhân không có bằng chứng xơ gan. Chúng tôi tuân theo các khuyến nghị của AASLD xác định ULN cho ALT là 35 U/L đối với nam và 25 U/L đối với nữ, thay vì sử dụng các mức giới hạn trong phòng thí nghiệm riêng lẻ [3].
Đối với những người có ALT <2 x ULN, cần theo dõi nhiều lần để phân biệt trạng thái người mang mầm bệnh không hoạt động với viêm gan mạn tính HBeAg âm tính do diễn biến biến động của viêm gan mạn tính HBeAg âm tính. Nên cân nhắc sinh thiết gan ở những bệnh nhân HBeAg âm tính có nồng độ HBV DNA huyết thanh > 2000 đơn vị quốc tế/mL và ALT bình thường hoặc tăng nhẹ để xác định xem có cần điều trị hay không. Ngoài ra, các xét nghiệm không xâm lấn như đo độ đàn hồi có thể được sử dụng để đánh giá giai đoạn xơ hóa. Bệnh nhân có nồng độ HBsAg thấp (<1000 đơn vị quốc tế/mL) có nhiều khả năng ở giai đoạn không hoạt động hơn những bệnh nhân có nồng độ HBsAg cao hơn.
Bệnh nhân đang điều trị ức chế miễn dịch – Nên điều trị bằng thuốc kháng vi-rút cho hầu hết bệnh nhân mắc HBV mạn tính trước khi bắt đầu điều trị ức chế miễn dịch, bất kể nồng độ HBV DNA hoặc aminotransferase. Những bệnh nhân này có nguy cơ tái hoạt động HBV nếu họ được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. Mức độ rủi ro bị ảnh hưởng bởi loại thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng. Liệu pháp kháng virus dự phòng cũng có thể được chỉ định ở những bệnh nhân có HBsAg âm tính, anti-HBc dương tính đang được điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh như thuốc chống CD20. Một cuộc thảo luận chi tiết về liệu pháp kháng vi-rút dự phòng được trình bày ở nơi khác.
Phụ nữ mang thai – Đối với phụ nữ mang thai, chỉ định điều trị bằng thuốc kháng vi-rút nói chung giống như đối với bệnh nhân không mang thai. Tuy nhiên, những phụ nữ có lượng virus cao (>2 x 10,5 đơn vị quốc tế/mL) nên bắt đầu điều trị vào cuối tam cá nguyệt thứ hai hoặc đầu tam cá nguyệt thứ ba, ngay cả khi nồng độ aminotransferase bình thường, để ngăn ngừa lây truyền sang con họ. Việc quản lý HBV trong thai kỳ được trình bày trong một chủ đề riêng biệt.
Bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan – Tất cả bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) nên được điều trị bằng chất tương tự nucleos(t)ide (ví dụ tenofovir hoặc entecavir). Điều trị bằng các chất tương tự nucleos(t)ide có thể làm giảm nguy cơ tái phát HCC, đặc biệt là tái phát muộn (> 2 năm sau chẩn đoán ban đầu) và cải thiện tiên lượng của HCC liên quan đến HBV sau khi điều trị khỏi bệnh. Cách tiếp cận này được hỗ trợ trong một phân tích tổng hợp bao gồm 15 nghiên cứu với 8060 bệnh nhân trong đó tỷ lệ tái phát giảm đáng kể ở những người được điều trị (tái phát một năm: tỷ lệ rủi ro [RR] 0,41, KTC 95% 0,28-0,61; ba- năm tái phát: RR 0,63, KTC 95% 0,43-0,94) [22].
Bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan C – Bệnh nhân đồng nhiễm HBV và HCV có nguy cơ tái hoạt động HBV nếu họ đang được điều trị HCV bằng liệu pháp kháng vi-rút tác dụng trực tiếp và không được điều trị HBV [23].
●Đối với những bệnh nhân có HBsAg dương tính đáp ứng các tiêu chí điều trị HBV bằng thuốc kháng virus (bảng 5), việc điều trị HBV nên được bắt đầu trước hoặc cùng lúc với liệu pháp HCV. Đối với những người không đáp ứng các tiêu chí để điều trị HBV, nồng độ HBV DNA phải được theo dõi định kỳ (ví dụ bốn tuần một lần) trong và tối đa 12 tuần sau khi điều trị HCV. Nên bắt đầu điều trị HBV nếu nồng độ HBV DNA đáp ứng các tiêu chí điều trị.
●Đối với bệnh nhân có kháng thể lõi viêm gan B dương tính, HBsAg âm tính, nguy cơ tái hoạt động HBV trong quá trình điều trị trực tiếp HCV là thấp. Nên theo dõi ALT và nếu ALT tăng trong quá trình điều trị thì nên xét nghiệm các dấu hiệu HBV (HBsAg và HBV DNA).
Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút – Mục tiêu của liệu pháp kháng vi-rút là ức chế HBV DNA, mất HBeAg (ở những bệnh nhân ban đầu có HBeAg dương tính) và mất HBsAg. Đáp ứng virus kéo dài, đặc biệt ở những người loại bỏ cả HBeAg và HBsAg, hầu như luôn đi kèm với việc bình thường hóa ALT huyết thanh, giảm hoạt động viêm hoại tử và theo thời gian, cũng giảm xơ hóa. Điều trị bằng thuốc kháng vi-rút cũng có thể làm giảm nguy cơ biến chứng lâu dài do HBV mạn tính (ví dụ như suy gan và ung thư biểu mô tế bào gan) cũng như việc truyền HBV sang người khác. Đối với một số bệnh nhân, điều trị bằng thuốc kháng virus ngay lập tức được chỉ định, trong khi đối với những bệnh nhân khác, việc điều trị có thể được trì hoãn nếu được theo dõi cẩn thận.
Tổng quan về các thuốc kháng vi rút — Chiến lược điều trị HBV mạn tính thường bao gồm PegIFN hoặc các chất tương tự nucleos(t)ide (ví dụ entecavir và tenofovir) (bảng 5) [24]. Các phương pháp điều trị nghiên cứu có thể được xem xét ở những bệnh nhân được chọn khi có sẵn các phác đồ như vậy. Ngoài ra, các chiến lược mới để điều trị HBV tiếp tục được phát triển.
Phần thảo luận sau đây cung cấp cái nhìn tổng quan về các tác nhân khác nhau ở người trưởng thành không mang thai. Các thảo luận chi tiết hơn về cách lựa chọn phác đồ và cách sử dụng các thuốc này để điều trị cho trẻ em và phụ nữ mang thai có thể tìm thấy ở nơi khác.
Interferon – Vai trò chính của interferon chủ yếu là điều trị cho những bệnh nhân trẻ mắc bệnh gan được bù đắp tốt và không muốn điều trị lâu dài. Trong số những bệnh nhân có HBeAg dương tính, kiểu gen HBV A (và ở mức độ thấp hơn là kiểu gen B), cũng như nồng độ HBV DNA thấp và ALT cao là những yếu tố dự báo đáp ứng với liệu pháp interferon.
Ưu điểm của interferon so với các chất tương tự nucleos(t)ide là thời gian điều trị hữu hạn, không chọn lọc các biến thể kháng thuốc và tỷ lệ mất HBeAg và mất HBsAg cao hơn so với cùng thời gian điều trị bằng liệu pháp tương tự nucleos(t)ide . Mặt khác, tác dụng phụ của interferon gây khó chịu cho nhiều bệnh nhân và (ít gặp hơn) có thể nghiêm trọng. Hơn nữa, không nên sử dụng interferon ở phụ nữ có thai và bệnh nhân mắc bệnh mất bù hoặc xơ gan còn bù và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Interferon alfa được tiêm dưới da. Công thức ưu tiên là peginterferon alfa-2a, nên dùng 180 mcg mỗi tuần một lần trong 48 tuần đối với HBV mạn tính có HBeAg dương tính hoặc HBeAg âm tính [25]. Một cuộc thảo luận chi tiết hơn về interferon để điều trị HBV mạn tính được tìm thấy ở nơi khác.
Chất tương tự nucleos(t)ide — Hiện có sẵn một số chất tương tự nucleos(t)ide. Các yếu tố dự báo đáp ứng phụ thuộc một phần vào tình trạng HBeAg của bệnh nhân:
●Đối với bệnh nhân HBeAg dương tính, khả năng đáp ứng virus (ức chế HBV DNA) đối với các chất tương tự nucleos(t)ide không phụ thuộc vào nồng độ ALT và kiểu gen HBV; tuy nhiên, đáp ứng huyết thanh học (độ thanh thải HBeAg), giống như interferon, cao hơn ở những người có aminotransferase huyết thanh tăng cao [26,27]. Theo nguyên tắc chung, điều trị bằng bất kỳ loại thuốc nào trong số này không dẫn đến tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg cao hơn so với không điều trị ở những người có ALT huyết thanh 2 x ULN.
Ở những bệnh nhân có nồng độ HBV DNA cao, cần nhiều thời gian hơn để HBV DNA trở nên không thể phát hiện được sau khi bắt đầu sử dụng chất tương tự nucleos(t)ide. Đối với những bệnh nhân như vậy, HBV DNA thường vẫn được phát hiện sau một và đôi khi hai năm điều trị; tuy nhiên, điều trị bằng chất tương tự nucleos(t)ide tương tự như đơn trị liệu là phù hợp miễn là nồng độ HBV DNA tiếp tục giảm và chất tương tự nucleos(t)ide có rào cản kháng thuốc cao. Việc quản lý tình trạng nhiễm virus dai dẳng sẽ được thảo luận dưới đây.
●Đối với bệnh nhân HBeAg âm tính, dự đoán đáp ứng (ví dụ: mất HBsAg hoặc đáp ứng virus kéo dài sau khi ngừng điều trị) ít chính xác hơn. Do cần phải điều trị lâu dài, nên chỉ nên điều trị cho những người có ALT tăng dai dẳng hoặc không liên tục và/hoặc có bất thường đáng kể về mô học (viêm trung bình/nặng hoặc xơ hóa bắc cầu/xơ gan) hoặc xơ hóa tiến triển dựa trên đo độ đàn hồi.
Các tác nhân có sẵn bao gồm:
●Entecavir – Ưu điểm chính của entecavir là hoạt tính kháng virus mạnh và tỷ lệ kháng thuốc thấp ở những bệnh nhân chưa từng sử dụng nucleos(t)ide (khoảng 1% sau 5 năm điều trị). Tuy nhiên, entecavir không nên được sử dụng cho bệnh nhân nhiễm HBV kháng lamivudine, vì tình trạng kháng thuốc đã được quan sát thấy ở 50% bệnh nhân kháng lamivudine sau 5 năm điều trị.
Entecavir được dùng bằng đường uống. Nên điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy giảm chức năng thận (bảng 6).
•Đối với người lớn và thanh thiếu niên trên 16 tuổi chưa từng dùng nucleoside, liều khuyến cáo là 0,5 mg mỗi ngày một lần.
•Nên tăng liều lên 1 mg mỗi ngày đối với những người mắc bệnh gan mất bù.
Liều cũng nên tăng lên 1 mg mỗi ngày nếu dùng cho bệnh nhân đã từng điều trị bằng lamivudine trước đây; tuy nhiên, đối với những bệnh nhân như vậy, tenofovir được ưu tiên hơn.
●Tenofovir – Tenofovir cóthể được sử dụng như liệu pháp đầu tay ở những bệnh nhân chưa từng điều trị và cả ở những người đã từng phơi nhiễm trước đó hoặc phát triển tình trạng kháng thuốc với các chất tương tự nucleos(t)ide khác (ví dụ lamivudine). Trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân dùng tenofovir disoproxil fumarate (TDF), không có đột biến đặc trưng nào về tình trạng kháng tenofovir được xác định, ngay cả ở những người đã được điều trị tới 8 năm.
Có hai công thức của tenofovir là TDF và tenofovir alafenamide . Đối với hầu hết bệnh nhân, chúng tôi khuyên dùng tenofovir alafenamide (25 mg mỗi ngày) thay vì TDF (300 mg mỗi ngày), nếu có. Đối với những người ban đầu bắt đầu dùng TDF, chúng tôi thường khuyên bạn nên chuyển sang tenofovir alafenamide, đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi và những người có yếu tố nguy cơ suy thận hoặc loãng xương. Mặc dù có nhiều kinh nghiệm hơn về TDF so với tenofovir alafenamide, nhưng tenofovir alafenamide dường như có hiệu quả tương đương và ít gây độc cho thận và xương hơn [28-31].
Việc sử dụng tenofovir và lựa chọn công thức tenofovir ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận và ở bệnh nhân xơ gan mất bù sẽ được thảo luận dưới đây. Ngoài ra, cho đến khi có thêm dữ liệu, nên tránh sử dụng tenofovir alafenamide ở phụ nữ mang thai.
●Lamivudine – Ưu điểm chính của lamivudine là giá thành thấp hơn so với các thuốc uống khác và kinh nghiệm nhiều năm đã khẳng định tính an toàn của nó. Tuy nhiên, không nên sử dụng lamivudine do tỷ lệ kháng thuốc cao, trừ khi không có sẵn entecavir hoặc tenofovir.
Lamivudine (hoặc thuốc có liên quan chặt chẽ với emtricitabine) vẫn có thể có vai trò ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV khi được sử dụng như một phần của phác đồ kháng vi-rút có chứa loại thuốc thứ hai có hoạt tính chống HBV, chẳng hạn như tenofovir. Một cuộc thảo luận chi tiết về việc điều trị HBV ở bệnh nhân nhiễm HIV được tìm thấy ở nơi khác.
Liều khuyến cáo của lamivudine cho người lớn có chức năng thận bình thường không nhiễm HIV đồng thời là 100 mg mỗi ngày. Cần điều chỉnh liều ở những người có chức năng thận suy giảm (bảng 6). Đối với bệnh nhân nhiễm HIV, liều cao hơn (lamivudine 300 mg mỗi ngày một lần) được sử dụng như một phần của phác đồ điều trị kháng vi-rút HIV.
●Adefovir – Vai trò quan trọng nhất của adefovir là trong điều trị bệnh nhân nhiễm HBV kháng lamivudine, tốt nhất là kết hợp với các thuốc khác. Tuy nhiên, vai trò này đã được thay thế bằng tenofovir, loại thuốc này mạnh hơn và hiệu quả hơn khi được sử dụng đơn trị liệu. Nếu sử dụng, adefovir được dùng bằng đường uống và liều là 10 mg mỗi ngày. Bệnh nhân suy giảm chức năng thận nên điều chỉnh khoảng cách dùng thuốc (bảng 6).
Sự ức chế vi rút diễn ra chậm ở liều được phê duyệt và có tới 25% bệnh nhân bị ức chế vi rút ở mức tối thiểu hoặc không có sự ức chế vi rút. Adefovir ở liều cao có liên quan đến độc tính trên thận. Ở liều được phê duyệt là 10 mg mỗi ngày, sự gia tăng creatinine huyết thanh có hồi phục đã được báo cáo ở 3 đến 9% bệnh nhân sau 4 đến 5 năm điều trị. Tình trạng kháng adefovir không được phát hiện sau một năm điều trị, nhưng tỷ lệ kháng thuốc được báo cáo là cao tới 29% sau 5 năm điều trị.
●Telbivudine – Telbivudine được dùng bằng đường uống. Liều khuyến cáo là 600 mg mỗi ngày một lần. Nên điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. tác nhân này không còn được sản xuất tại Hoa Kỳ.
Telbivudine dường như có tác dụng kháng virus mạnh hơn một chút so với lamivudine và adefovir . Ngoài ra, telbivudine đã được báo cáo là có tác dụng cải thiện nhẹ chức năng thận do một cơ chế chưa xác định được [32]. Bất chấp những lợi ích tiềm năng này, chúng tôi thường không khuyên dùng thuốc này do nguy cơ kháng thuốc và các tác dụng phụ khác (ví dụ như bệnh cơ và bệnh thần kinh ngoại biên) tăng lên so với các thuốc chống vi rút thay thế.
Hiệu quả chi phí — Hiệu quả chi phí của các chiến lược điều trị khác nhau đối với HBV mạn tính chưa được hiểu đầy đủ vì nhiều phân tích về chi phí-hiệu quả đã được tiến hành trước khi peginterferon, entecavir , TDF và tenofovir alafenamide được phê duyệt . Hơn nữa, chi phí của các chất tương tự nucleos(t)ide chung giảm đáng kể và rất khác nhau ở các quốc gia khác nhau. Tuy nhiên, một phân tích chi phí-hiệu quả sử dụng dữ liệu từ Hồng Kông cho thấy PegIFN có thể là phương pháp điều trị hiệu quả nhất về chi phí cho bệnh nhân có HBeAg dương tính, đặc biệt nếu sử dụng quy tắc dừng 12 tuần, trong khi entecavir có hiệu quả chi phí hơn đối với HBeAg- bệnh nhân âm tính [33].
Lựa chọn tác nhân ban đầu
Phương pháp tiếp cận dành cho hầu hết bệnh nhân — Đối với hầu hết các bệnh nhân chưa từng điều trị, tenofovir hoặc entecavir được ưu tiên hơn vì cả hai đều được dung nạp tốt, có hoạt tính kháng vi-rút mạnh và có ít nguy cơ chọn vi-rút kháng thuốc. Chúng tôi tránh đơn trị liệu bằng lamivudine , adefovir hoặc telbivudine do nguy cơ kháng thuốc cao khi sử dụng lâu dài và trong trường hợp adefovir, hoạt tính kháng vi-rút yếu của nó.
PegIFN cũng là một lựa chọn cho những bệnh nhân có hệ miễn dịch bình thường và không bị xơ gan. Tuy nhiên, do nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ của thuốc này tăng lên so với các chất tương tự nucleos(t)ide, nên nó thường được dành riêng cho những người mong muốn có một thời gian điều trị hữu hạn (ví dụ: thanh niên và phụ nữ có kế hoạch thụ thai trong tương lai), đặc biệt là nếu họ có HBeAg dương tính, bị nhiễm HBV kiểu gen A và nếu quy tắc dừng 12 tuần sẽ được áp dụng. Một cuộc thảo luận chi tiết về liệu pháp interferon để điều trị viêm gan B được trình bày riêng.
Những cân nhắc cho những bệnh nhân được lựa chọn
●Bệnh nhân xơ gan – Tenofovir hoặc entecavir có thể được sử dụng cho bệnh nhân xơ gan. Chúng tôi thường ưu tiên entecavir hơn cho những bệnh nhân xơ gan mất bù chưa được điều trị. Những bệnh nhân này có nguy cơ bị tổn thương thận cấp tính thứ phát do hội chứng gan thận và entecavir chưa được chứng minh là gây độc cho thận, trong khi TDF có liên quan đến việc giảm chức năng thận. Tenofovir alafenamide là một thuốc thay thế, nhưng còn thiếu dữ liệu về tính hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân mắc bệnh gan mất bù. Nhiễm axit lactic đã được báo cáo ở những bệnh nhân rối loạn chức năng gan nặng dùng entecavir [34]; tuy nhiên, đây có thể là hiệu ứng lớp của các chất tương tự nucleos(t)ide. Một số nghiên cứu lớn hơn không quan sát thấy bất kỳ trường hợp lâm sàng nào về nhiễm axit lactic, nhưng nồng độ lactate không được theo dõi trong các nghiên cứu đó. Việc điều trị những bệnh nhân như vậy nên được phối hợp với một trung tâm cấy ghép.
Nói chung, không có bằng chứng nào cho thấy việc bắt đầu liệu pháp phối hợp với hai chất tương tự nucleos(t)ide (ví dụ entecavir và TDF) là tốt hơn so với đơn trị liệu. Mặc dù liệu pháp phối hợp giúp ức chế virus nhanh hơn ở những bệnh nhân có HBV DNA cơ bản cao, nhưng vẫn chưa xác định được liệu việc tăng tốc ức chế virus có cải thiện kết quả lâm sàng hay không.
Đối với bệnh nhân xơ gan mất bù, chống chỉ định dùng interferon [35]. Interferon có thể được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân xơ gan còn bù, chức năng tổng hợp của gan bình thường và có rất ít hoặc không có bằng chứng về tăng áp lực tĩnh mạch cửa, nhưng các chất tương tự nucleos(t)ide an toàn hơn.
●Mang thai – Đối với những phụ nữ mang thai cần điều trị, chúng tôi ưu tiên TDF hơn các thuốc kháng vi-rút khác. Interferon bị chống chỉ định ở những bệnh nhân như vậy và chúng tôi không sử dụng tenofovir alafenamide hoặc entecavir do thiếu dữ liệu an toàn đầy đủ. Một cuộc thảo luận chi tiết về việc quản lý HBV và mang thai được trình bày riêng.
●Bệnh nhân suy giảm chức năng thận – Đối với bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính và suy giảm chức năng thận, việc lựa chọn thuốc phụ thuộc một phần vào độ thanh thải creatinine và liệu bệnh nhân có đang chạy thận nhân tạo hay không (bảng 6). Như ví dụ:
•Đối với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCl) < 60 mL/phút, nên tránh TDF nếu có thể.
•Đối với bệnh nhân có CrCl > 15 mL/phút, có thể sử dụng entecavir hoặc tenofovir alafenamide . Ưu điểm của tenofovir alafenamide so với entecavir là không cần điều chỉnh liều theo chức năng thận.
•Đối với những bệnh nhân có CrCl <15 mL/phút, nên tránh dùng tenofovir alafenamide ở những bệnh nhân không chạy thận nhân tạo do thiếu dữ liệu dược động học trong nhóm đối tượng này; đối với những bệnh nhân như vậy, có thể sử dụng entecavir (với liều lượng được điều chỉnh tùy theo mức độ suy thận).
•Entecavir , tenofovir alafenamide và TDF đều có thể được dùng cho bệnh nhân chạy thận nhân tạo với sự điều chỉnh liều thích hợp.
Thông tin về liều lượng thuốc kháng vi-rút ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận có thể được tìm thấy trong bảng (bảng 6) và trong chủ đề thông tin thuốc trong UpToDate. Các cuộc thảo luận chi tiết hơn về độc tính trên thận liên quan đến tenofovir được trình bày trong các chủ đề đánh giá riêng biệt.
●Những cân nhắc khác – Những cân nhắc điều trị cho bệnh nhân bị nhiễm trùng bùng phát và những người cần điều trị bằng thuốc kháng virus trước để ngăn chặn sự tái hoạt động của HBV sẽ được thảo luận chi tiết ở phần khác.
Theo dõi trị liệu – Để theo dõi phản ứng với liệu pháp nucleos(t)ide, chúng tôi đo lường:
●HBV DNA ba tháng một lần cho đến khi không thể phát hiện được trong ít nhất hai lần khám liên tiếp. Sau đó chúng tôi giảm tần suất xuống sáu tháng một lần.
●Aminotransferase ba tháng một lần. Tần suất có thể giảm xuống sáu tháng một lần ở những bệnh nhân có HBV DNA hoặc ALT bình thường không thể phát hiện được.
●HBeAg và anti-HBe mỗi 12 tháng ở những bệnh nhân có HBeAg dương tính để xác định xem có xảy ra chuyển đổi huyết thanh hay không. Nếu xảy ra chuyển đổi huyết thanh HBeAg, chúng tôi lặp lại HBeAg và anti-HBe để xác nhận kết quả.
●HBsAg nên được xét nghiệm hàng năm ở những bệnh nhân có HBV DNA không thể phát hiện được.
Ngoài ra, chúng tôi theo dõi các phản ứng bất lợi đối với thuốc kháng vi-rút. Nếu sử dụng TDF hoặc adefovir , cần theo dõi creatinine và phosphate mỗi ba đến sáu tháng. Đối với những người bị xơ gan mất bù, creatinine cần được theo dõi thường xuyên hơn (ví dụ, cứ sau một đến ba tháng). Tần suất theo dõi có thể giảm (nhưng không loại bỏ) nếu sử dụng tenofovir alafenamide , mặc dù không có hướng dẫn rõ ràng. Theo dõi creatinine mỗi 12 tháng là hợp lý đối với bệnh nhân có nguy cơ suy thận thấp.
Đối với những bệnh nhân dùng interferon, việc theo dõi đáp ứng với điều trị và các tác dụng phụ sẽ được thảo luận ở phần khác và được tóm tắt trong bảng (bảng 7).
Thời gian và điểm cuối điều trị – Bệnh nhân được điều trị bằng interferon sẽ nhận được thời gian điều trị hữu hạn là 48 tuần.
Thời gian điều trị tối ưu cho thuốc uống chưa được thiết lập rõ ràng. Hầu hết bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp tương tự nucleos(t)ide sẽ cần ít nhất 4 đến 5 năm điều trị, và một số có thể cần điều trị vô thời hạn (bảng 5). Trong một tổng quan hệ thống bao gồm 1716 bệnh nhân mắc HBV mạn tính đã ngừng điều trị bằng đường uống (trong đó 18% bị xơ gan), sự thuyên giảm virus, được định nghĩa là HBV DNA < 20.000 đơn vị quốc tế/mL, được duy trì ở 50% bệnh nhân sau 12 tháng,39 phần trăm sau 24 tháng và 38 phần trăm sau 36 tháng [36]. Tỷ lệ thuyên giảm thấp hơn khi sử dụng các định nghĩa nghiêm ngặt hơn, nhưng cao hơn ở những bệnh nhân có HBeAg dương tính đã ngừng điều trị sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg và liệu pháp củng cố bổ sung. Sự hiện diện của HBV RNA trong huyết thanh khi kết thúc điều trị có thể là một yếu tố dự báo sự phục hồi của virus khi ngừng điều trị [37]; tuy nhiên, xét nghiệm này vẫn chưa có trên lâm sàng và phát hiện này cần được xác nhận.
Điều trị lâu dài đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân xơ gan. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 263 bệnh nhân mắc HBV mạn tính (94 bệnh nhân bị xơ gan) đã ngừng sử dụng lamivudine sau khi được điều trị đợt bùng phát viêm gan [38]. Bệnh nhân được điều trị trong thời gian trung bình là 12 tháng và hơn một nửa số bệnh nhân phải điều trị lại sau khi ngừng dùng lamivudine. Khi so sánh với những người không bị xơ gan, bệnh nhân xơ gan có nhiều khả năng phải điều trị lại hơn (64 so với 47%) và/hoặc bị tái phát lâm sàng (76 so với 60%).
Bệnh nhân không bị xơ gan
●Viêm gan mạn tính HBeAg dương tính – Mục đích cuối cùng của việc điều trị cho bệnh nhân HBeAg dương tính là chuyển đổi huyết thanh HBeAg (tức là HBeAg không thể phát hiện được và sự phát triển của kháng thể e viêm gan B được xác nhận bằng xét nghiệm hai lần cách nhau ít nhất hai tháng). Đối với những bệnh nhân được điều trị bằng các chất tương tự nucleos(t)ide, thời gian điều trị kéo dài thường được yêu cầu vì chuyển đổi huyết thanh HBeAg chỉ xảy ra ở khoảng 40% bệnh nhân sau 5 năm điều trị (bảng 5) [39-41].
Nên tiếp tục điều trị ít nhất 12 tháng nữa để giảm tỷ lệ tái phát sau khi xác nhận chuyển đổi huyết thanh HBeAg [3]. Bệnh nhân ngừng điều trị nên được theo dõi chặt chẽ vì tái phát virus có thể dẫn đến bùng phát viêm gan và mất bù gan. Đối với những bệnh nhân không bị xơ gan, nên theo dõi ALT, HBV DNA và HBeAg mỗi 1 đến 3 tháng trong ít nhất một năm.
Bởi vì tái phát có thể xảy ra ngay cả sau khi hoàn thành điều trị củng cố 12 tháng sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg, một giải pháp thay thế là tiếp tục điều trị cho đến khi mất HBsAg, nhưng điều này có nghĩa là hầu hết bệnh nhân sẽ phải điều trị suốt đời.
●Viêm gan mạn tính HBeAg âm tính – Chúng tôi ngừng điều trị ở những bệnh nhân viêm gan HBeAg âm tính không xơ gan nếu họ đã xác nhận mất HBsAg hai lần cách nhau ít nhất sáu tháng (bảng 5). Hướng dẫn của APASL đề nghị điều trị củng cố 12 tháng sau khi mất HBsAg trừ khi xảy ra chuyển đổi huyết thanh anti-HBs [1]. Tuy nhiên, chỉ một số ít bệnh nhân (khoảng 5%) mất HBsAg sau 5 năm tiếp tục điều trị.
Cách tiếp cận của chúng tôi dành cho những người vẫn có HBsAg dương tính như sau:
•Phương pháp ưu tiên – Đối với hầu hết bệnh nhân vẫn có HBsAg dương tính, chúng tôi tiếp tục điều trị vô thời hạn, vì hầu hết tất cả bệnh nhân sẽ bị tái phát virus sau khi ngừng điều trị. Trong một tổng quan hệ thống đánh giá thời gian ức chế HBV DNA sau khi ngừng điều trị ở 17 nghiên cứu trên bệnh nhân HBeAg âm tính đã thuyên giảm virus trong khi điều trị, xác suất thuyên giảm virus 12 tháng sau khi ngừng điều trị là 51% khi sự thuyên giảm được xác định là HBV DNA <20.000 đơn vị quốc tế/mL [36]. Khi sử dụng các tiêu chí nghiêm ngặt hơn (ví dụ, HBV DNA <200 đơn vị quốc tế/mL), khả năng thuyên giảm sau 12 tháng ngừng điều trị chỉ là 29%. Trong một nghiên cứu, tỷ lệ tái phát virus (HBV DNA >200 đơn vị quốc tế/mL) được báo cáo là cao tới 90% sau 24 tháng ngừng điều trị [42]. Mặc dù những người dùng tenofovir dường như bị tái phát virus sớm hơn những người dùng entecavir , nhưng nguy cơ tái phát là như nhau sau 12 tháng [43].
•Những bệnh nhân không thể/không muốn tiếp tục điều trị suốt đời – Đối với những bệnh nhân không bị xơ gan hoặc xơ hóa nặng, không thể hoặc không muốn tiếp tục điều trị suốt đời vì nguy cơ xảy ra các tác dụng phụ hoặc chi phí liên quan, một thử nghiệm về Việc ngừng điều trị có thể hợp lý đối với những người:
–Đã ức chế HBV DNA đến mức không thể phát hiện được bằng xét nghiệm PCR trong >3 năm;
Và
–Đồng ý theo dõi chặt chẽ trong ít nhất một năm (kiểm tra gan hàng tháng và xét nghiệm HBV DNA ba tháng một lần trong sáu tháng đầu; kiểm tra gan và xét nghiệm HBV DNA ba tháng một lần trong sáu tháng tiếp theo). Sau đó, việc theo dõi có thể giảm xuống còn 6 đến 12 tháng đối với những bệnh nhân vẫn ở trạng thái không hoạt động. Cách tiếp cận này phù hợp với các khuyến nghị hướng dẫn từ EASL [2] và APASL [1].
Đối với những bệnh nhân như vậy, chúng tôi xem xét những rủi ro và lợi ích của việc ngừng điều trị. Chúng tôi giải thích rằng một số nghiên cứu đã đánh giá nguy cơ tái phát virus và lâm sàng ở những bệnh nhân HBeAg âm tính đã đạt được sự ức chế virus trong vài năm nhưng vẫn tiếp tục phát hiện được HBsAg [42-47]. Trong khi các nghiên cứu chỉ ra rằng tái phát virus (phát hiện HBV DNA bằng xét nghiệm PCR) gần như phổ biến khi ngừng dùng chất tương tự nucleos(t)ide trước khi loại bỏ HBsAg, bất kể đặc điểm cụ thể của bệnh nhân [42], không phải tất cả bệnh nhân sẽ bị tái phát lâm sàng (HBV DNA >2000 đơn vị quốc tế/mL và ALT >2 x ULN). Trong một nghiên cứu đánh giá 21 bệnh nhân đã ngừng liệu pháp tương tự nucleos(t)ide, 63% không bắt đầu lại liệu pháp sau gần ba năm theo dõi vì họ có HBV DNA <2000 đơn vị quốc tế/mL hoặc mất HBsAg [44]. Những bệnh nhân được điều trị trong thời gian dài hơn (ví dụ: >24 so với <24 tháng) sẽ ít có khả năng bị bùng phát hơn [13,36].
Việc ngừng điều trị thậm chí có thể dẫn đến tỷ lệ thanh thải HBsAg cao hơn so với việc tiếp tục điều trị, mặc dù một số bệnh nhân có thể bị bùng phát HBV [44,45,48]. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên ở Châu Âu bao gồm 178 bệnh nhân HBeAg âm tính không bị xơ gan đã ức chế HBV DNA trong ≥4 năm bằng liệu pháp tương tự nucleos(t)ide, sự mất HBsAg được quan sát thấy ở 96 tuần sau khi phân nhóm ngẫu nhiên ở 8 trong số 79 bệnh nhân (10). phần trăm) đã ngừng điều trị và 0 trong số 79 người tiếp tục điều trị; tuy nhiên, 35% những người ngừng điều trị đã trải qua đợt bùng phát ALT và 14% tiếp tục điều trị [49]. Tương tự, trong một nghiên cứu hồi cứu trên 1541 bệnh nhân có HBeAg âm tính từ Bắc Mỹ, Châu Âu và Châu Á đã ngừng điều trị bằng chất tương tự nucleos(t)ide (23% trong số họ có HBeAg dương tính khi bắt đầu điều trị), lượng HBsAg bị mất tích lũy là 14. phần trăm sau bốn năm, với 50 phần trăm tiếp tục điều trị vào năm thứ 4 [48]. Người da trắng có nguy cơ mất HBsAg cao gấp sáu lần, trong khi bệnh nhân ≥50 tuổi có nhiều khả năng tiếp tục điều trị hơn. Trong nghiên cứu này, 15 (1%) bệnh nhân bị suy gan mất bù và 12 người tử vong; trong số 12 người này, 9 người có liên quan đến gan. Những dữ liệu này chỉ ra rằng, ở những bệnh nhân chọn lọc (HBeAg âm tính và không bị xơ gan), việc ngừng điều trị bằng chất tương tự nucleos(t)ide sau ≥4 năm điều trị có thể liên quan đến tỷ lệ mất HBsAg cao hơn, ở người da trắng cao hơn người châu Á. nhưng theo thời gian, nhiều người sẽ bị tái phát lâm sàng và cần phải tiếp tục điều trị.
Một số dấu hiệu HBV mới bao gồm định lượng nồng độ HBsAg, nồng độ HBV RNA và nồng độ kháng nguyên liên quan đến lõi viêm gan B (HBcrAg) đã được chứng minh là có tác dụng dự báo sự thuyên giảm lâm sàng kéo dài hoặc độ thanh thải HBsAg sau khi ngừng sử dụng các chất tương tự nucleos(t)ide [37,45, 50]. Nếu đạt được mức HBsAg định lượng thì mức độ thấp (<100 đơn vị quốc tế/mL) tại thời điểm ngừng điều trị là dấu hiệu tốt nhất cho thấy độ thanh thải HBsAg. Các xét nghiệm HBV RNA và HBcrAg không được chuẩn hóa và không có sẵn trên lâm sàng.
Bệnh nhân xơ gan – Đối với bệnh nhân xơ gan, liệu pháp điều trị suốt đời bằng thuốc uống thường được áp dụng để giảm nguy cơ mất bù lâm sàng nếu tái phát. Nên tiếp tục điều trị ngay cả với những người có HBeAg dương tính và đã chuyển đổi huyết thanh thành anti-HBe khi điều trị bằng nucleos(t)ide, cũng như những người bị xơ gan mất bù đã giải quyết được các biến chứng xơ gan khi điều trị.
Mặc dù có thể ngừng điều trị ở những người bị xơ gan còn bù đã mất HBsAg, hoặc những người có bằng chứng về sự thoái triển xơ gan theo mô học hoặc đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn, nhưng không có đủ bằng chứng để hướng dẫn các quyết định điều trị cho nhóm bệnh nhân này.
Nhiễm virus dai dẳng/nhiễm đột phá – Việc quản lý bệnh nhân nhiễm virus dai dẳng trong máu phụ thuộc vào tải lượng virus và thuốc kháng vi-rút ban đầu được sử dụng. Như ví dụ:
Sau khi điều trị bằng interferon — Những bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp interferon (tức là không đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg sáu tháng sau điều trị đối với bệnh nhân HBeAg dương tính hoặc không đạt được HBV DNA <2000 đơn vị quốc tế/mL sáu tháng sau điều trị đối với bệnh nhân HBeAg âm tính) có thể được điều trị bằng bất kỳ chất tương tự nucleos(t)ide nào với mong muốn có được phản ứng tương tự như những bệnh nhân chưa từng điều trị. Vì hầu hết bệnh nhân cần điều trị kéo dài nên entecavir hoặc tenofovir được ưu tiên hơn.
Trong khi điều trị tenofovir hoặc entecavir — Đối với những bệnh nhân dùng tenofovir hoặc entecavir , AASLD coi phản ứng virus ban đầu là DNA HBV không thể phát hiện được sau 96 tuần điều trị. Mặc dù hầu hết bệnh nhân HBeAg âm tính có HBV DNA không thể phát hiện được sau 48 tuần điều trị, một số bệnh nhân HBeAg dương tính với HBV DNA cơ bản cao có thể vẫn còn virus trong máu ở tuần 96.
Đối với những bệnh nhân vẫn còn virus trong máu sau 96 tuần hoặc bị nhiễm trùng bùng phát (tăng HBV DNA huyết thanh > 1 log 10 [10 lần] từ mức thấp nhất hoặc sau khi HBV không thể phát hiện được), chúng tôi xác minh việc tuân thủ dùng thuốc kể từ tenofovir- hoặc entecavir- virus kháng thuốc hiếm khi xảy ra ở những bệnh nhân chưa từng điều trị. Điều này trái ngược với những bệnh nhân được điều trị bằng các chất tương tự nucleos(t)ide có rào cản kháng thuốc thấp, chẳng hạn như lamivudine , adefovir và telbivudine .
Ở những bệnh nhân tuân thủ điều trị, chúng tôi không điều chỉnh liệu pháp nếu có virus trong máu dai dẳng miễn là nồng độ HBV DNA thấp (tức là <200 đơn vị quốc tế/mL) và tiếp tục giảm [13]. Tuy nhiên, chúng tôi thực hiện xét nghiệm kháng thuốc nếu HBV DNA đã ổn định sau 96 tuần điều trị hoặc nếu có sự bùng phát về virus.
Đối với những trường hợp entecavir thất bại , chúng tôi thêm tenofovir cho đến khi HBV DNA không thể phát hiện được; tại thời điểm đó, chúng tôi ngừng entecavir và chỉ điều trị bằng tenofovir. Một số nhà cung cấp tăng liều entecavir từ 0,5 lên 1,0 mg mỗi ngày, nhưng có rất ít dữ liệu chứng minh liệu điều này có làm tăng tốc độ ức chế HBV DNA hay không. Các nhà cung cấp khác chuyển sang tenofovir mà không có khoảng thời gian trùng lặp vì dữ liệu cho thấy rằng đơn trị liệu bằng TDF có hiệu quả tương tự so với liệu pháp phối hợp (tức là TDF cộng với entecavir) [51]. Đối với những trường hợp tenofovir không đạt yêu cầu, chúng tôi thêm entecavir cho đến khi HBV DNA không thể phát hiện được; tại thời điểm đó, chúng tôi ngừng tenofovir. Thông tin về các tác nhân cá nhân được tìm thấy ở trên.
Trong khi sử dụng các chất tương tự nucleos(t)ide khác – Mặc dù các chất tương tự nucleos(t)ide có rào cản kháng thuốc thấp (ví dụ lamivudine , adefovir hoặc telbivudine) thường không được khuyến nghị cho liệu pháp ban đầu, nhưng các thuốc này đôi khi được sử dụng ở những nơi có chi phí cao. là một sự cân nhắc. Bệnh nhân đang dùng các thuốc này nên được chuyển sang tenofovir nếu có thể, đặc biệt nếu HBV DNA vẫn >4 log 10 đơn vị quốc tế/mL sau 12 tháng hoặc bệnh nhân phát triển nhiễm trùng bùng phát đã được xác nhận (tăng HBV DNA huyết thanh > 1 log 10 [10] -fold] từ mức thấp nhất hoặc >2 log 10 đơn vị quốc tế/mL sau khi HBV không thể phát hiện được). Đơn trị liệu bằng tenofovir có hiệu quả trong việc ngăn chặn sự nhân lên của HBV ở những bệnh nhân có virus kháng lamivudine-, telbivudine- hoặc adefovir. Ngược lại, có nguy cơ cao phát triển tình trạng kháng entecavir ở những bệnh nhân đã có sẵn virus kháng thuốc sau khi điều trị bằng lamivudine hoặc telbivudine. Tổng quan về các tác nhân nucleos(t)ide khác nhau được trình bày ở trên.
Nên thay đổi liệu pháp điều trị ngay khi sự đột phá về mặt virus học được xác nhận để ngăn chặn sự đột phá về mặt sinh hóa. Điều này đặc biệt quan trọng ở những người mắc bệnh gan nặng hơn, xơ gan mất bù, HBV tái phát sau ghép hoặc bị ức chế miễn dịch.
Việc xét nghiệm các biến thể kháng thuốc kháng vi-rút là mong muốn nhưng không cần thiết đối với hầu hết bệnh nhân. Tuy nhiên, cần thực hiện xét nghiệm đột biến kháng thuốc để hướng dẫn lựa chọn liệu pháp cứu cánh nếu bệnh nhân được điều trị tuần tự bằng nucleos(t)ide. Ví dụ, đối với những bệnh nhân có vi rút kháng adefovir, chúng tôi thêm entecavir vào tenofovir nếu việc ức chế vi rút chậm (ví dụ: HBV DNA >10.000 đơn vị quốc tế/mL sau ba tháng). Mặc dù TDF đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc ức chế HBV kháng adefovir nhưng hiệu quả lại thấp hơn ở những bệnh nhân có đột biến kép (A181T/V và N236T).
Tư vấn và phòng ngừa
●Sử dụng rượu – Sử dụng nhiều rượu (> 40 g/ngày đối với nam và > 20 g/ngày đối với nữ) có liên quan đến tình trạng bệnh gan trầm trọng hơn và tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan. Mặc dù chưa rõ lượng rượu chính xác có thể uống một cách an toàn nhưng việc khuyên bệnh nhân kiêng hoàn toàn là hợp lý ở những người bị xơ gan.
●Tiêm chủng – Bệnh nhân mắc HBV mạn tính nên được chủng ngừa thích hợp, đặc biệt là tiêm chủng viêm gan A.
●Ngăn ngừa lây truyền sang người khác – Người mang HBV nên được tư vấn về nguy cơ lây truyền sang người khác (bảng 8A-B). Bệnh nhân nên được tư vấn về cách phòng ngừa lây truyền qua đường tình dục (tức là tiêm chủng cho vợ/chồng và bạn tình ổn định ở những người có bạn tình một vợ một chồng và thực hành tình dục an toàn bao gồm sử dụng bao cao su ở những đối tượng có nhiều bạn tình), lây truyền chu sinh và nguy cơ tiếp xúc với môi trường từ máu.
Sàng lọc ung thư biểu mô tế bào gan – Nên thực hiện sàng lọc định kỳ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) ở một số bệnh nhân chọn lọc mắc HBV mạn tính. Việc sàng lọc nên được thực hiện bất kể liệu pháp kháng virus.
Một số hướng dẫn khác nhau cung cấp các khuyến nghị cho việc sàng lọc HCC [1-3,52]. Chúng tôi thực hiện sàng lọc siêu âm (có hoặc không sàng lọc alpha-fetoprotein) sáu tháng một lần đối với:
●Tất cả bệnh nhân xơ gan có HBsAg dương tính
●Người lớn có HBsAg dương tính có nguy cơ cao mắc HCC
•Đàn ông châu Á trên 40 tuổi
•Phụ nữ châu Á trên 50 tuổi
•Những người có thành viên gia đình cấp 1 có tiền sử ung thư biểu mô tế bào gan
•Người có HDV
•người Mỹ gốc Phi
DANH SÁCH BẢNG
Bảng 1 A-B. Các xét nghiệm chẩn đoán để xác định giai đoạn nhiễm virus viêm gan B cấp tính hoặc mãn tính [1]
| HBsAg | HBeAg | IgM kháng HBc | Tổng số kháng thể kháng HBc* | Anti-HBs | Kháng HBe | ADN HBV | ALT ¶ | Diễn dịch |
| Nhiễm HBV cấp tính | ||||||||
| + | + | + | ± | +++ | Cao | Giai đoạn đầu | ||
| + | ± | + | Cao | Giai đoạn cửa sổ | ||||
| + | + | + | ± | Bình thường | Giai đoạn phục hồi | |||
| Nhiễm HBV mạn tính (HBsAg dương tính > 6 tháng) | ||||||||
| + | + | + | – | – | +++
(HBV huyết thanh thường >1 triệu đơn vị quốc tế/mL) |
Bình thường hoặc tăng nhẹ | Giai đoạn dung nạp miễn dịch Δ | |
| + | + | + | – | – | +++
(HBV huyết thanh >20.000 đơn vị quốc tế/mL) |
Tăng cao liên tục | Có hoạt tính miễn dịch, HBeAg dương tính ◊ | |
| + | – | + | – | + | ++
(HBV huyết thanh >2000 đơn vị quốc tế/mL) |
Cao | Có hoạt tính miễn dịch, HBeAg âm tính ◊ | |
| + | – | + | + | – đến ++
(HBV huyết thanh 2000 đơn vị quốc tế/mL) |
Bình thường hoặc tăng nhẹ | HBV mạn tính không hoạt động § | ||
| – | – | ± (nói chung +) | ± | ± | + ở gan; – đến + trong huyết thanh | Bình thường | HBV huyền bí | |
* Xét nghiệm này thường được yêu cầu xét nghiệm anti-HBc toàn phần, bao gồm IgM và IgG.
¶ Giới hạn trên của mức bình thường đối với ALT ở người trưởng thành khỏe mạnh được báo cáo là 29 đến 33 đơn vị/L đối với nam và 19 đến 25 đơn vị/L đối với nữ. Đối với trẻ khỏe mạnh sau tuổi thơ ấu, giới hạn trên của mức bình thường lần lượt là 25 đến 38 đơn vị/L và 22 đến 31 đơn vị/L đối với bé trai và bé gái.
Δ Đối với bệnh nhân viêm gan B mạn tính dung nạp miễn dịch, sinh thiết gan hoặc xét nghiệm không xâm lấn cho thấy không có xơ hóa và viêm tối thiểu. Đây là giai đoạn đầu tiên được thấy ở những bệnh nhân nhiễm HBV mắc phải chu sinh.
◊ Đối với bệnh nhân bị viêm gan B mạn tính đang hoạt động miễn dịch, sinh thiết gan hoặc xét nghiệm không xâm lấn cho thấy viêm gan mạn tính với tình trạng viêm hoại tử vừa hoặc nặng có hoặc không có xơ hóa. Đối với những bệnh nhân có HBeAg dương tính, viêm gan B mạn tính hoạt động miễn dịch (còn được gọi là giai đoạn thanh thải) có thể kéo dài từ 10 đến 20 năm và có thể liên quan đến mất HBeAg. Đối với những bệnh nhân có HBeAg âm tính, viêm gan B mạn tính hoạt động miễn dịch có liên quan đến sự tái hoạt động miễn dịch và còn được gọi là giai đoạn sao chép viêm gan B mạn tính âm tính HBeAg hoặc HBeAg âm tính.
§ Bệnh nhân viêm gan B mạn tính không hoạt động có HBeAg âm tính. Ở những bệnh nhân này, sinh thiết gan xác nhận không có tình trạng viêm hoại tử đáng kể, nhưng sinh thiết hoặc xét nghiệm không xâm lấn cho thấy mức độ xơ hóa khác nhau. Giai đoạn này còn được gọi là giai đoạn không sao chép hoặc giai đoạn mang.
Bảng 1 A-B. Giải thích bảng huyết bệnh viêm gan B
| Kiểm tra | Kết quả | Diễn dịch |
| HBsAg | Âm tính | Dễ bị tổn thương |
| kháng thể HBc | Âm tính | |
| kháng thể kháng HBs | Âm tính | |
| HBsAg | Âm tính | Nhiễm trùng trước đó (không hoạt động) |
| kháng thể HBc | Dương tính | |
| kháng thể kháng HBs | Dương tính | |
| HBsAg | Âm tính | Miễn dịch do tiêm phòng viêm gan B* |
| kháng thể HBc | Âm tính | |
| kháng thể kháng HBs | Dương tính | |
| HBsAg | Dương tính | Bị nhiễm cấp tính |
| kháng thể HBc | Dương tính | |
| IgM kháng HBc | Dương tính | |
| kháng thể kháng HBs | Âm tính | |
| HBsAg | Dương tính | Nhiễm trùng mãn tính |
| kháng thể HBc | Dương tính | |
| IgM kháng HBc | Âm tính | |
| kháng thể kháng HBs | Âm tính | |
| HBsAg | Âm tính | Bốn cách giải thích có thể ¶ |
| kháng thể HBc | Dương tính | |
| kháng thể kháng HBs | Âm tính |
HBsAg: kháng nguyên bề mặt viêm gan B; anti-HBc: kháng thể lõi viêm gan B; anti-HBs: kháng thể bề mặt viêm gan B; IgM: globulin miễn dịch M; HBV: virus viêm gan B.
* Phản ứng kháng thể (anti-HBs) có thể được đo định lượng hoặc định tính. Phản ứng kháng thể bảo vệ được báo cáo về mặt định lượng là 10 đơn vị milli-quốc tế trở lên ( ≥10 mIU/mL) hoặc về mặt định tính là dương tính. Việc xét nghiệm sau tiêm chủng phải được hoàn thành từ một đến hai tháng sau liều vắc xin thứ ba để có kết quả có ý nghĩa.
¶ Bốn cách giải thích:
- Có thể đang hồi phục sau nhiễm HBV cấp tính.
- Có thể đã bị nhiễm trùng trước đó và xét nghiệm không đủ nhạy để phát hiện nồng độ anti-HBs trong huyết thanh rất thấp.
- Có thể nhạy cảm với anti-HBc dương tính giả.
- Có thể nồng độ HBsAg có trong huyết thanh không thể phát hiện được và người đó thực sự bị nhiễm bệnh mãn tính.
Bảng 2. Các nhóm có nguy cơ cao nhiễm virus viêm gan B
| Những người có nguy cơ nhiễm HBV do lây truyền dọc (tức là lây truyền từ mẹ sang con) |
|
| Các cá nhân có nguy cơ do lây truyền theo chiều ngang (tức là tiếp xúc qua da hoặc niêm mạc với máu hoặc chất dịch cơ thể bị nhiễm máu) Δ |
|
| Các cá nhân khác |
|
Tại Hoa Kỳ, sàng lọc HBV bao gồm [4] :
- Sàng lọc dựa trên rủi ro – Đối với tất cả các cá nhân (bao gồm cả trẻ em và thanh thiếu niên), sàng lọc những người có bất kỳ yếu tố rủi ro nào được liệt kê trong bảng nếu họ có thể dễ mắc bệnh trong thời kỳ rủi ro gia tăng ¥ . Đối với những người có các yếu tố nguy cơ đang diễn ra (tức là lây truyền theo chiều ngang) vẫn dễ mắc bệnh, hãy tiếp tục xét nghiệm định kỳ. ∆
- Sàng lọc toàn diện – Đối với cá nhân ≥18 tuổi, sàng lọc ít nhất một lần trong đời. Tuy nhiên, đối với những người không có yếu tố nguy cơ nhiễm HBV, việc sàng lọc thường không cần thiết nếu có tài liệu về việc tiêm đủ loạt vắc xin viêm gan B và bằng chứng về khả năng miễn dịch (anti-HBs ≥10 milli-international unit/mL) sau khi tiêm chủng. ‡
- Sàng lọc thai kỳ – Sàng lọc tất cả những người mang thai trong mỗi lần mang thai, bất kể tình trạng tiêm chủng và tiền sử xét nghiệm trước đó.
Tham khảo nội dung UpToDate về sàng lọc và chẩn đoán HBV, tiêm chủng HBV, HBV và mang thai để biết thêm thông tin chi tiết về sàng lọc và tiêm chủng.
HBV: virus viêm gan B; HBsAg: kháng nguyên bề mặt viêm gan B; Mỹ: Hoa Kỳ; HIV: virus gây suy giảm miễn dịch ở người; HCV: virus viêm gan C; anti-HBs: kháng thể bề mặt viêm gan B; anti-HBc: kháng thể lõi viêm gan B; HBIG: Globulin miễn dịch viêm gan B.
* Nếu tìm thấy người dương tính với HBsAg trong những người nhập cư thế hệ đầu tiên trong một gia đình, thì các thế hệ tiếp theo nên được xét nghiệm.
¶ Để giảm nguy cơ lây truyền chu sinh, trẻ sơ sinh có mẹ dương tính với HBsAg nên được tiêm vắc xin HBIG và viêm gan B càng sớm càng tốt và trong vòng 12 giờ sau khi sinh, sau đó hoàn thành loạt vắc xin viêm gan B. Nên lấy huyết thanh sau tiêm chủng lúc 9 đến 12 tháng. Tham khảo chủ đề UpToDate thảo luận về việc chủng ngừa HBV ở trẻ sơ sinh.
Δ Ở những người chưa được tiêm chủng có nguy cơ nhiễm HBV liên tục do phơi nhiễm qua da hoặc niêm mạc, nên bắt đầu tiêm vắc xin viêm gan B tại thời điểm sàng lọc; nhu cầu dùng liều tiếp theo sẽ phụ thuộc vào kết quả. Cần thực hiện xét nghiệm huyết thanh sau tiêm chủng để đảm bảo khả năng miễn dịch. Đối với những người có nguy cơ không hoàn thành loạt vắc xin, nên thực hiện xét nghiệm lặp lại định kỳ (ví dụ: 1 đến 2 năm một lần).
◊ Sự hiện diện của đồng nhiễm HBV cho biết việc lựa chọn phác đồ điều trị kháng vi-rút. Ngoài ra, những bệnh nhân nhiễm HIV chưa có miễn dịch nên được chủng ngừa bất kể tuổi tác hay các yếu tố nguy cơ, vì nhiễm HBV diễn biến nhanh hơn ở những bệnh nhân đồng nhiễm.
§ Bệnh nhân mắc HBV mạn tính có nguy cơ tái hoạt động HBV bằng liệu pháp kháng vi-rút tác dụng trực tiếp đối với bệnh viêm gan C. Tham khảo chủ đề UpToDate để cung cấp cái nhìn tổng quan về quản lý nhiễm viêm gan C.
¥ Những người dễ mắc bệnh bao gồm những người chưa bao giờ bị nhiễm HBV (tức là HBsAg âm tính, tổng anti-HBc âm tính và anti-HBs âm tính) và chưa hoàn thành loạt vắc-xin HepB theo khuyến nghị của Ủy ban Tư vấn về Thực hành Tiêm chủng hoặc những người được biết đến là những người không đáp ứng với vắc xin.
‡ Đối với hầu hết bệnh nhân không có yếu tố nguy cơ nhiễm HBV, việc sàng lọc lặp lại là không cần thiết. Tuy nhiên, việc sàng lọc trước khi hiến máu, huyết tương, nội tạng, mô hoặc tinh dịch được thực hiện thường xuyên, bất kể tiền sử trước đó của người đó. Ngoài ra, cần sàng lọc trước khi bắt đầu liệu pháp ức chế miễn dịch (ví dụ: corticosteroid, sinh học, hóa trị ung thư, liệu pháp chống đào thải) vì những người nhiễm HBV có nguy cơ tái hoạt động HBV. Tham khảo chủ đề UpToDate về kích hoạt lại HBV.
Bảng 3. Dịch tễ học và phương thức lây truyền virus viêm gan B
| Cao | Trung bình | Thấp | |
| cước vận chuyển | ≥8% | 2 đến 7% | <2% |
| Phân bố địa lý | Các vùng của châu Phi cận Sahara (ví dụ: Tây Phi, Nam Sudan) | Lưu vực Địa Trung Hải; Đông Âu; Trung Á; Đông Nam Á; Trung Quốc; Nhật Bản; các vùng của Latin và Nam Mỹ (ví dụ Peru, Colombia); Trung đông | Hoa Kỳ; Canada; Tây Âu; Mexico; Châu Úc; New Zealand |
| Độ tuổi nhiễm bệnh chiếm ưu thế | Thời kỳ chu sinh và thời thơ ấu | Thời thơ ấu | Người lớn |
| Phương thức lây nhiễm chủ yếu | Mẹ đối với con; qua da | Qua da; tình dục | Qua da; tình dục |
Bảng 4. Đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn tính
| Đánh giá ban đầu |
|
|
|
|
|
|
|
| Khuyến cáo theo dõi cho những bệnh nhân không được cân nhắc điều trị: HBeAg+, HBV DNA >20.000 đơn vị quốc tế/mL và ALT bình thường không xơ gan ¥ |
| ALT cứ sau 3 đến 6 tháng và HBeAg cứ sau 6 đến 12 tháng. |
Nếu mức ALT tăng từ 1 đến 2 × ULN: ‡
|
| Nếu ALT tăng lên >2 × ULN ‡ trong 3 đến 6 tháng và HBeAg+, HBV DNA >20.000 đơn vị quốc tế/mL, nên điều trị. |
| Sàng lọc HCC ở nhóm dân số liên quan. ∆ |
| Khuyến cáo theo dõi cho những bệnh nhân không được cân nhắc điều trị: HBeAg-, HBV DNA <2000 đơn vị quốc tế/mL và ALT bình thường không có xơ gan ¥ |
| ALT và HBV DNA mỗi 3 tháng trong 1 năm, nếu duy trì ở mức bình thường, ALT và HBV DNA mỗi 6 đến 12 tháng. † |
Nếu ALT tăng từ 1 đến 2 × ULN: ‡
|
| Nếu ALT tăng lên >2 × ULN, khuyến nghị điều trị nếu HBV DNA >2000 đơn vị quốc tế/mL. |
| Nếu HBV DNA tăng lên >2000 đơn vị quốc tế/mL, khuyến nghị điều trị nếu ALT > 2 × ULN. Nếu ALT <2 × ULN, đánh giá mức độ xơ hóa gan bằng sinh thiết hoặc xét nghiệm không xâm lấn. Đề nghị điều trị nếu có tình trạng viêm vừa/nặng hoặc xơ hóa đáng kể. § |
| Sàng lọc HCC ở nhóm dân số liên quan. |
HBV: virus viêm gan B; HCC: ung thư biểu mô tế bào gan; INR: tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế; HBeAg: kháng nguyên viêm gan B e; anti-HBe: kháng thể kháng HBeAg; HCV: virus viêm gan C; HDV: virus viêm gan delta; ALT: alanine aminotransferase; ULN: giới hạn trên của mức bình thường.
* Bệnh nhân cần được đánh giá các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh xơ gan, các yếu tố nguy cơ đồng nhiễm, sử dụng rượu và thông tin về tình trạng tiêm chủng.
¶ Ở những bệnh nhân chưa được sàng lọc một lần và những người có các yếu tố nguy cơ nhiễm HIV.
Δ Tham khảo chủ đề thảo luận về sàng lọc ung thư biểu mô tế bào gan.
◊ Tham khảo các chủ đề trong UpToDate thảo luận về đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn.
§ Sinh thiết gan cũng có thể đánh giá mức độ nghiêm trọng của tình trạng viêm và giúp loại trừ các nguyên nhân khác gây ra bệnh gan, những thông tin sẽ không được cung cấp bằng cách đánh giá xơ hóa gan không xâm lấn. Tham khảo chủ đề UpToDate về quản lý virus viêm gan B để biết thêm thông tin về vai trò của sinh thiết gan.
¥ Xơ gan dựa trên những phát hiện từ đánh giá ban đầu. Những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển được xác định bằng các phương pháp không xâm lấn nên được đánh giá bằng phương pháp thứ hai và nếu kết quả phù hợp, hãy cân nhắc điều trị theo cách tương tự như bệnh nhân bị xơ gan.
‡ AASLD khuyến nghị sử dụng ALT >35 U/L đối với nam và >25 U/L đối với nữ làm giới hạn trên của mức bình thường thay vì giá trị phòng thí nghiệm tại địa phương.
† Nếu lo ngại về chi phí, chỉ riêng ALT có thể được theo dõi.
| HBeAg | HBV DNA (PCR) |
ALT | Chiến lược điều trị |
| Bệnh nhân không bị xơ gan* | |||
| + | >20.000 đơn vị quốc tế/mL | 2 x ULN ¶ | Không nên điều trị vì phương pháp điều trị hiện tại có hiệu quả thấp trong việc tạo ra chuyển đổi huyết thanh HBeAg. Điều trị có thể được xem xét ở những bệnh nhân lớn tuổi (>40 tuổi) và ở những người có tiền sử gia đình mắc HCC. |
| Bệnh nhân nên được theo dõi Δ và cân nhắc điều trị nếu ALT tăng >2 x ULN, sinh thiết gan cho thấy tình trạng viêm hoặc xơ hóa vừa/nặng ◊ (ví dụ: điểm METAVIR ≥F2) và/hoặc xét nghiệm không xâm lấn gợi ý tình trạng xơ hóa vừa/nặng. | |||
| + | >20.000 đơn vị quốc tế/mL | >2 x ULN ¶ | Theo dõi từ 3 đến 6 tháng nếu còn bù và điều trị nếu không mất HBeAg tự phát. |
| Điều trị ngay lập tức nếu viêm gan bùng phát nặng (ví dụ như vàng da hoặc mất bù lâm sàng). | |||
| ETV, TAF, TDF hoặc PegIFN alfa được ưu tiên sử dụng cho liệu pháp điều trị ban đầu. § ¥ | |||
| Điểm cuối của điều trị – Chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg sang anti-HBe. ‡ | |||
| Thời gian điều trị: | |||
|
|||
|
|||
| – | >2000 đơn vị quốc tế/mL | >2 x ULN ¶
HOẶC 1 đến 2 x ULN ¶ nếu sinh thiết gan cho thấy tình trạng viêm hoại tử vừa/nặng hoặc xơ hóa đáng kể ◊ (ví dụ: điểm METAVIR ≥F2) hoặc xét nghiệm không xâm lấn cho thấy tình trạng xơ hóa đáng kể |
ETV, TAF, TDF hoặc PegIFN alfa được ưu tiên sử dụng cho liệu pháp điều trị ban đầu. § ¥ |
| Điểm cuối của điều trị – Mất HBsAg. | |||
| Thời gian điều trị: | |||
|
|||
|
|||
| – | 2000 đơn vị quốc tế/mL | ≤ULN ¶ | Theo dõi và điều trị nếu HBV DNA và ALT tăng như mô tả ở trên. |
| Bệnh nhân xơ gan* | |||
| +/– | Có thể phát hiện được | Bất kỳ ALT nào | Bồi thường: |
|
|||
|
|||
| Mất bù: | |||
|
|||
| +/– | Không thể phát hiện | Bất kỳ ALT nào | Bồi thường: Theo dõi, kiểm tra lại HBV DNA trong quá trình theo dõi, đánh giá các nguyên nhân gây xơ gan khác nếu HBV DNA không phát hiện được. |
| Mất bù: Chuyển tuyến ghép gan, kiểm tra lại HBV DNA trong quá trình theo dõi, đánh giá các nguyên nhân gây xơ gan khác. | |||
*Dựa trên kết quả xét nghiệm không xâm lấn hoặc sinh thiết gan được thực hiện trong lần đánh giá ban đầu. Những bệnh nhân bị xơ hóa tiến triển được xác định bằng các phương pháp không xâm lấn nên được đánh giá bằng phương pháp thứ hai và nếu kết quả phù hợp, hãy cân nhắc điều trị theo cách tương tự như bệnh nhân bị xơ gan.
¶ Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) khuyến nghị sử dụng ALT >35 U/L đối với nam và >25 U/L đối với nữ là giới hạn trên của mức bình thường (ULN) thay vì giá trị phòng thí nghiệm tại địa phương.
Δ Tham khảo chủ đề UpToDate về “Virus viêm gan B: Tổng quan về quản lý” để thảo luận về việc theo dõi.
◊ Tham khảo chủ đề UpToDate về “Virus viêm gan B: Tổng quan về quản lý” để thảo luận về chỉ định sinh thiết.
§ Adefovir, lamivudine và telbivudine không được khuyến cáo do tỷ lệ kháng thuốc cao sau năm đầu tiên và/hoặc hoạt tính kháng virus yếu.
¥ Tham khảo chủ đề UpToDate về “Virus viêm gan B: Tổng quan về quản lý” để thảo luận về tác nhân nào sẽ sử dụng.
‡ Có tới 50% bệnh nhân đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg có thể bị tái phát virus sau khi ngừng điều trị bằng thuốc uống. Vì vậy, một số nhà cung cấp thích điều trị cho đến khi mất HBsAg.
† Đối với hầu hết bệnh nhân, nên tiếp tục điều trị bằng thuốc kháng vi-rút vô thời hạn. Tuy nhiên, việc ngừng điều trị có thể được xem xét ở những người không bị xơ gan đã mất HBsAg và ở những bệnh nhân chọn lọc có HBV DNA huyết thanh không thể phát hiện được trong > 3 năm và đồng ý theo dõi chặt chẽ sau khi ngừng điều trị. Những người ngừng điều trị bằng thuốc kháng vi-rút nên được theo dõi hàng tháng trong sáu tháng đầu. Tham khảo chủ đề UpToDate về quản lý nhiễm vi-rút viêm gan B để thảo luận chi tiết về những rủi ro và lợi ích của việc ngừng điều trị bằng thuốc kháng vi-rút trong bối cảnh này.
** Điều này bao gồm những người trưởng thành có HBeAg dương tính bị xơ gan chuyển đổi huyết thanh thành anti-HBe khi điều trị.
TÀI LIỆU THAM KHẢO:
- Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, và cộng sự. Cập nhật về phòng ngừa, chẩn đoán và điều trị viêm gan B mãn tính: Hướng dẫn về viêm gan B AASLD 2018. Gan mật 2018; 67:1560.
Bảng 6. Điều chỉnh thuốc tương tự nucleos(t)ide dành cho người lớn để điều trị bệnh gan B mạn tính phù hợp với creatinin tốc độ thải
| Độ thanh thải creatinine (mL/phút)* | Liều uống khuyến cáo |
| Entecavir ¶ (nucleoside) | |
| NA điều trị ngây thơ | |
| ≥50 | 0,5 mg mỗi ngày |
| 30 đến 49 | 0,25 mg mỗi ngày hoặc 0,5 mg mỗi 48 giờ |
| 10 đến 29 | 0,15 mg mỗi ngày hoặc 0,5 mg mỗi 72 giờ |
| <10 hoặc chạy thận nhân tạo Δ hoặc chạy thận nhân tạo phúc mạc cấp cứu liên tục | 0,05 mg mỗi ngày hoặc 0,5 mg mỗi 7 ngày |
| Lamivudine chịu lửa/kháng | |
| ≥50 | 1 mg mỗi ngày |
| 30 đến 49 | 0,5 mg mỗi ngày hoặc 1 mg mỗi 48 giờ |
| 10 đến 29 | 0,3 mg mỗi ngày hoặc 1 mg mỗi 72 giờ |
| <10 hoặc chạy thận nhân tạo Δ hoặc chạy thận nhân tạo phúc mạc cấp cứu liên tục | 0,1 mg mỗi ngày hoặc 1 mg mỗi 7 ngày |
| Tenofovir disoproxil fumarate (TDF, nucleotide) | |
| ≥50 | 300 mg mỗi ngày |
| 30 đến 49 | 300 mg mỗi 48 giờ |
| 10 đến 29 | 300 mg mỗi 72 đến 96 giờ |
| <10 khi chạy thận nhân tạo Δ | 300 mg mỗi tuần một lần hoặc sau tổng cộng khoảng 12 giờ lọc máu |
| <10 không chạy thận nhân tạo | Dữ liệu không đầy đủ; không có khuyến nghị ◊ |
| Thẩm phân phúc mạc cấp cứu liên tục | Dữ liệu không đầy đủ; không có khuyến nghị ◊ |
| Tenofovir alafenamide (TAF, nucleotide) | |
| ≥15 | 25 mg mỗi ngày |
| <15 đang chạy thận nhân tạo | 25 mg vào những ngày chạy thận nhân tạo; liều sau lọc máu |
| <15 không chạy thận nhân tạo | Dữ liệu không đầy đủ; không có khuyến nghị ◊ |
| Lamivudine (3TC, nucleoside) | |
| ≥50 | 100 mg mỗi ngày |
| 30 đến 49 | Liều đầu tiên 100 mg, sau đó 50 mg mỗi ngày |
| 15 đến 29 | Liều đầu tiên 100 mg, sau đó 25 mg mỗi ngày |
| 5 đến 14 | Liều đầu tiên 35 mg, sau đó 15 mg mỗi ngày |
| <5 hoặc chạy thận nhân tạo Δ hoặc chạy thận phúc mạc cấp cứu liên tục | Liều đầu tiên 35 mg, sau đó 10 mg mỗi ngày |
| Adefovir Dipivoxil (nucleotide) | |
| ≥50 | 10 mg mỗi ngày |
| 30 đến 49 | 10 mg mỗi 48 giờ |
| 10 đến 29 | 10 mg mỗi 72 giờ |
| <10 (không được chạy thận nhân tạo) | Dữ liệu không đầy đủ; không có khuyến nghị ◊ |
| Chạy thận nhân tạo | 10 mg mỗi bảy ngày sau khi lọc máu |
| Thẩm phân phúc mạc cấp cứu liên tục | Dữ liệu không đầy đủ; không có khuyến nghị ◊ |
| Telbivudine (LdT, nucleoside) § | |
| ≥50 | 600 mg mỗi ngày |
| 30 đến 49 | 600 giờ mg mỗi 48 giờ |
| 10 đến 29 (không được chạy thận nhân tạo) | 600 mg mỗi 72 giờ |
| Chạy thận nhân tạo | 600 mg mỗi 96 giờ sau khi lọc máu Δ |
| Thẩm phân phúc mạc cấp cứu liên tục | Dữ liệu không đầy đủ; không có khuyến nghị ◊ |
* Có thể ước tính bằng phương trình Cockroft-Gault. Các công cụ tính riêng biệt về độ thanh thải creatinine sử dụng đơn vị SI và thông thường có sẵn trong UpToDate.
¶ Đối với liều <0,5 mg, nên dùng dung dịch uống entecavir.
Δ Dùng sau khi chạy thận nhân tạo ngắt quãng.
◊ Dữ liệu xác định tính an toàn, hiệu quả và liều lượng tối ưu ở bệnh thận giai đoạn cuối (có hoặc không có lọc máu) không có sẵn.
§ Ngừng sản xuất tại Hoa Kỳ; có thể có sẵn ở các nước khác.
Dữ liệu từ:
- Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, và cộng sự. Hướng dẫn của AASLD về điều trị viêm gan B mãn tính. Gan mật. tháng 1 năm 2016; 63:261.
- Lexicomp trực tuyến. Bản quyền 1978-2024 Lexicomp, Inc. Mọi quyền được bảo lưu.
BÌNH LUẬN