Bệnh tiểu đường loại 2
Thuốc ức chế SGLT2 là nhóm thuốc trị đái tháo đường hiện đại ra đời thứ ba sau thuốc ức chế DPP-4 và thuốc chủ vận thụ thể GLP-1. Thuốc ức chế DPP-4 có khả năng bị thay thế bởi thuốc ức chế SGLT2 vì những thuốc này mang lại lợi thế về hiệu quả cao hơn trong việc giảm HbA1c với lợi ích thứ cấp là giảm cân nặng và huyết áp tâm thu ngoài việc giảm các biến cố xơ vữa động mạch, biến cố suy tim và tiến triển của bệnh thận . So với các chất chủ vận thụ thể GLP-1, các chất ức chế SGLT2 có thể kém hiệu quả hơn một chút trong việc giảm HbA1c và cân nặng, nhưng chúng đều là phương pháp điều trị bằng đường uống và ngoài việc giảm các biến cố xơ vữa động mạch như các chất chủ vận thụ thể GLP-1, chúng còn làm giảm các biến cố suy tim và tiến triển của bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.
Vì cơ chế hoạt động của thuốc ức chế SGLT2 và chất chủ vận thụ thể GLP-1 là khác nhau, và các kiểu lợi ích cho tim và thận cũng khác nhau, nên có một lập luận mạnh mẽ về việc kết hợp các thuốc này để đạt được lợi ích tối đa cho tim và thận. Một nhóm lớn bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tiềm năng mà trước đây không thể kê đơn thuốc ức chế SGLT2 do hạn chế cấp phép là những người mắc bệnh CKD. Đã có bằng chứng cho thấy có nhiều bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ thuốc ức chế SGLT2 về mặt an toàn ở nhóm bệnh nhân này nhưng cũng có thể có lợi về mặt tiên lượng. Vẫn còn tranh luận về việc liệu thuốc ức chế SGLT2 có nên thay thế metformin như liệu pháp điều trị đầu tay ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 hay không. Trong các thử nghiệm về kết cục tim mạch đối với bệnh tiểu đường, các đối tượng mắc bệnh tiểu đường lâu năm và các lợi ích về tim mạch đã được ghi nhận bất kể bệnh nhân có sử dụng metformin hay không. Một số hướng dẫn về tim mạch của Châu Âu hiện nay khuyến nghị sử dụng thuốc ức chế SGLT2 cho những bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh tim mạch hiện có. Một thử nghiệm ngẫu nhiên PROBE, thiết kế nhãn mở, dựa trên sổ đăng ký từ Thụy Điển (SMARTEST) nhằm mục đích so sánh dapagliflozin 10 mg với metformin lên đến 3 g mỗi ngày ở 4300 đối tượng mắc bệnh đái tháo đường týp 2 đang điều trị lần đầu hoặc đang dùng một loại thuốc trị đái tháo đường. Điều quan trọng là loại trừ những bệnh nhân mắc bệnh tim mạch hiện tại và tiêu chí đánh giá chính là tổng hợp tử vong, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, suy tim, bệnh thận do tiểu đường, bệnh võng mạc hoặc loét bàn chân. Thử nghiệm ước tính sẽ hoàn thành vào năm 2025 và có khả năng nâng liệu pháp ức chế SGLT2 lên thành phương pháp điều trị đầu tay cho hầu hết những người mắc bệnh tiểu đường loại 2.
Bệnh thận mãn tính và suy tim
Các chất ức chế SGLT2 đã được chứng minh là làm giảm sự tiến triển của CKD ở những người mắc và không mắc bệnh tiểu đường, đồng thời giảm các biến cố suy tim ở những người bị suy tim mắc và không mắc bệnh tiểu đường. Giấy phép cho các chất ức chế SGLT2 riêng lẻ đang thay đổi ở Anh, EU và Hoa Kỳ để phản ánh kết quả của những thử nghiệm này. Dapagliflozin được chấp thuận để điều trị suy tim và bệnh thận mãn tính, empagliflozin được chấp thuận để điều trị suy tim và canagliflozin được chấp thuận để điều trị bệnh thận do tiểu đường. Nếu các thử nghiệm trong tương lai cho kết quả tích cực, ví dụ: thử nghiệm kết quả trên thận với empagliflozin, thì giấy phép của nó sẽ tiếp tục thay đổi và nếu các thử nghiệm đang diễn ra đối với thuốc ức chế SGLT2 cho kết quả khả quan thì việc cấp phép trong tương lai có thể bao gồm các nhóm bệnh nhân tim mạch khác, chẳng hạn như bệnh nhân suy tim cấp, bệnh nhân suy tim kháng trị hoặc bệnh nhân sau hội chứng mạch vành cấp.
Bắt đầu dùng thuốc ức chế SGLT2 vì lý do thận hoặc tim mạch ở bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường tương đối đơn giản vì cho đến nay không có đợt DKA nào được xác định ở những bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường. Các bệnh nhân tiềm năng vẫn nên được cảnh báo về khả năng nhiễm nấm sinh dục. Trong quần thể những người bị suy tim hoặc bệnh thận mãn tính, có tới một phần ba sẽ mắc bệnh tiểu đường, và ở nhiều người bệnh tiểu đường sẽ không được chẩn đoán. Một số dịch vụ bệnh tiểu đường điều hành các phòng khám chung với bác sĩ thận và một số rất nhỏ điều hành các phòng khám chung với khoa tim mạch. Bác sĩ chuyên khoa tiểu đường có thể hỗ trợ bác sĩ tim mạch và bác sĩ thận trong việc xác định bệnh nhân tiểu đường bằng cách sử dụng tiêu chí HbA1c, phân loại bệnh tiểu đường và làm nổi bật những người dùng sulfonylurea hoặc insulin có nguy cơ bị hạ đường huyết và những người có đặc điểm lâm sàng nhất định hoặc nồng độ HbA1c cao có nguy cơ mắc DKA khi thuốc ức chế SGLT2 được bắt đầu. Điều này có thể bao gồm các lộ trình chăm sóc đã được thống nhất, với sự đánh giá của bác sĩ chuyên khoa tiểu đường đối với từng bệnh nhân bị suy tim hoặc bệnh thận mãn tính theo yêu cầu.
Bệnh tiểu đường loại 1
Có sự quan tâm đáng kể đến liệu pháp bổ trợ ngoài insulin để điều trị bệnh tiểu đường loại 1, đặc biệt ở những người thừa cân và có khả năng kháng insulin. Các nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả trong việc giảm HbA1c và cân nặng ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 1 nhưng phải trả giá bằng việc tăng gấp bốn lần nhiễm toan ceton do tiểu đường. Nguy cơ đối với DKA nên được đánh giá cho từng cá nhân và nếu có bất kỳ đặc điểm rủi ro cao nào như DKA tái phát thì điều này sẽ thúc đẩy một chiến lược điều trị thay thế. Chỉ dapagliflozin (với liều 5 mg) và sotagliflozin được cấp phép theo quy định (bởi EMA chứ không phải FDA) để điều trị một số bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 1, và như đã mô tả trước đó, chỉ định này hiện đã bị loại bỏ. Mặc dù vậy, dapagliflozin vẫn có thể được kê đơn ngoài nhãn cho những người mắc bệnh tiểu đường loại 1. Do những lo ngại về tính an toàn đặc biệt liên quan đến DKA, dapagliflozin chỉ nên được sử dụng cho những người mắc bệnh tiểu đường loại 1 đáp ứng các tiêu chí được chỉ định trước đó trong phần tóm tắt các đặc tính của sản phẩm và những người đang điều trị tại các phòng khám chuyên khoa về bệnh tiểu đường với kinh nghiệm và chuyên môn để được hướng dẫn và quản lý một cách an toàn những bệnh nhân này.
Chương trình EASE (Empagliflozin bổ sung cho liệu pháp insulin) bao gồm hai thử nghiệm pha 3 mù đôi, có đối chứng với giả dược về empagliflozin ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 1. EASE-2 đã nghiên cứu empagliflozin 10 hoặc 25 mg hoặc giả dược ở 730 bệnh nhân trong 52 tuần điều trị và EASE-3 đã nghiên cứu empagliflozin 2,5, 10 hoặc 25 mg hoặc giả dược ở 975 bệnh nhân trong 26 tuần điều trị. Tương tự với các nghiên cứu với dapagliflozin và sotagliflozin, bệnh nhân trong nhóm dùng empagliflozin đã giảm HbA1c, trọng lượng cơ thể và tổng liều insulin hàng ngày, đồng thời tăng thời gian trong phạm vi.
Canagliflozin chưa được nghiên cứu rộng rãi ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 1; một nghiên cứu giai đoạn 2 trên 351 bệnh nhân so sánh canagliflozin 10 và 25 mg chỉ kéo dài trong 18 tuần và cho thấy có sự gia tăng DKA. Hiện tại không có kế hoạch nghiên cứu ertugliflozin ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 1
Tỷ lệ mắc DKA liên quan đến SGLT2 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 sử dụng liệu pháp bổ trợ là một mối quan tâm an toàn quan trọng. Một phân tích tổng hợp liên quan đến 7109 bệnh nhân cho thấy rằng sau sáu tháng, lợi ích đối với đường huyết bị suy yếu, nhưng nguy cơ mắc DKA là nếu bất cứ điều gì tăng lên. Tỷ lệ mắc DKA thấp hơn đã được quan sát thấy sau khi thực hiện kế hoạch giảm thiểu rủi ro nâng cao trong Tandem1, cho thấy rằng rủi ro mắc DKA có thể được quản lý bằng cách giáo dục bệnh nhân.
Việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 1 vẫn còn gây tranh cãi, vì mức giảm HbA1c rất khiêm tốn và giảm dần sau 52 tuần, trong khi nguy cơ mắc DKA, và tỷ lệ tử vong có thể xảy ra liên quan đến DKA, có thể cao hơn nhiều trong thế giới thực bên ngoài môi trường được hỗ trợ và kiểm soát chặt chẽ của thử nghiệm lâm sàng.
Dựa trên những dữ liệu này, dapagliflozin đã được EMA ở Châu Âu chấp thuận với liều 5 mg mỗi ngày để sử dụng cho những người mắc bệnh tiểu đường loại 1. Vào cuối năm 2021, AstraZeneca, theo thỏa thuận với EMA, đã quyết định loại bỏ chỉ định này đối với dapagliflozin và khuyến nghị ngừng sử dụng dapagliflozin ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 1 ngay khi có kết quả lâm sàng. Sotagliflozin đã được EMA phê duyệt để sử dụng cho những người mắc bệnh tiểu đường loại 1, nhưng như đã đề cập ở trên, loại thuốc này không có sẵn trên thị trường. Tại Nhật Bản, dapagliflozin và ipragliflozin được phép sử dụng cho bệnh đái tháo đường týp 1. Ngược lại, tại Hoa Kỳ, FDA đã từ chối các đơn xin phê duyệt dapagliflozin và sotagliflozin trong bệnh tiểu đường loại 1 vì những lo ngại về tính an toàn về tỷ lệ nhiễm toan ceton do tiểu đường.
Sử dụng thuốc ức chế SGLT2 trong các bệnh khác
DARE-19
Dựa trên các quan sát và kết quả của các thử nghiệm về kết quả tim mạch của bệnh tiểu đường, các nghiên cứu chi tiết hơn đã được thực hiện ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính và suy tim. Trong đại dịch COVID-19, người ta quan sát thấy rằng những người mắc bệnh tiểu đường, bệnh thận hoặc bệnh tim có nguy cơ mắc bệnh và tử vong cao do nhiễm vi-rút corona, và điều đó ngoài suy hô hấp còn gây ra COVID-19 suy đa cơ quan, tim mạch mất bù và tổn thương thận cấp. DARE-19 (Dapagliflozin trong suy hô hấp ở bệnh nhân mắc COVID-19) là một nghiên cứu bắt đầu thử nghiệm trên 1250 đối tượng từ 95 địa điểm ở bảy quốc gia nhập viện vì nghi ngờ nhiễm coronavirus và mắc bệnh tiểu đường loại 2, tăng huyết áp, xơ vữa động mạch. bệnh tim mạch, suy tim hoặc bệnh thận mãn tính. Một nửa số đối tượng mắc bệnh tiểu đường loại 2. Các đối tượng được chọn ngẫu nhiên dùng dapagliflozin 10 mg hoặc giả dược trong thời gian điều trị 30 ngày, sau đó là thời gian theo dõi quan sát thêm 60 ngày. DARE-19 có các điểm cuối chính kép nhằm ngăn ngừa các biến cố lâm sàng lớn (thời gian dẫn đến suy nội tạng hoặc tử vong) và phục hồi sau bệnh:
Các biến cố lâm sàng chính ít hơn về mặt số lượng ở nhóm giả dược (86 biến cố, 14%) so với nhóm dapagliflozin (70 biến cố, 11%), nhưng điều này không có ý nghĩa thống kê (HR 0,80; 95% CI 0,58–1,10; p = 0,168).
• Không ảnh hưởng đến khả năng hồi phục sau khi bị bệnh.
Vẫn chưa chắc chắn liệu dapagliflozin có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân mắc COVID-19 hay không và khi nhìn lại, một nghiên cứu lớn hơn sẽ tốt hơn. Hầu hết các khuyến nghị điều trị đều khuyến nghị ngừng thuốc ức chế SGLT2 vào thời điểm bệnh cấp tính, bao gồm cả COVID-19, vì lo ngại về DKA hoặc tổn thương thận cấp tính. Các nhà điều tra DARE-19 đã kết luận rằng kết quả không ủng hộ việc ngừng sử dụng thuốc ức chế SGLT2 trong bối cảnh COVID-19 nếu bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ.
Bs.Ths. Lê Đình Sáng
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Wiviott, S.D., Bonaca, M.P., Mosenzon, O. et al., for the DECLARE-TIMI 58 investigators. (2019). Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 380: 347–357.
2. Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K.W. et al., for the CANVAS Program Collaborative Group.
(2017). Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med
377: 644–657.
3. Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J.M. et al., for the EMPA-REG OUTCOME investigators.
(2015). Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J
Med 373: 2117–2128.
4. Cannon, C.P., Pratley, R., Dagogo-Jack, S. et al., for the VERTIS CV Investigators. (2020).
Cardiovascular outcomes with ertugliflozin in type 2 diabetes. N Engl J Med 383: 1425–1435.
5. Bhatt, D.L., Szarek, M., Pitt, B. et al., for the SCORED Investigators. (2021). Sotagliflozin in
patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 384: 129–139.
6. Bhatt, D.L., Szarek, M., Steg, P.G. et al., for the SOLOIST-WHF Trial Investigators (2021).
Sotagliflozin in patients with diabetes and recent worsening heart failure. N Engl J Med
384: 117–128.
7. SIGN 154 (2017 November). Pharmacological management of glycaemic control in people
with type 2 diabetes. https://www.sign.ac.uk/media/1090/sign154.pdf (accessed 27 September 2021).
8. Frias, J.P., Guja, C., Hardy, E. et al. (2016). Exenatide once weekly plus dapagliflozin once
daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately
controlled with metformin monotherapy (DURATION-8): a 28 week, multicentre, doubleblind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 4: 1004–1016.
9. Jabbour, S.A., Frias, J.P., Hardy, E. et al. (2018). Safety and efficacy of exenatide once weekly plus dapagliflozin once daily versus exenatide or dapagliflozin alone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: 52-week results of the DURATION-8 randomized controlled trial. Diabetes Care 41: 2136–2146.
10. Jabbour, S.A., Frias, J.P., Ahmed, A. et al. (2020). Efficacy and safety over 2 years of exenatide plus dapagliflozin in the DURATION-8 Study: a multicenter, double-blind, phase 3,
randomized controlled trial. Diabetes Care 43: 2528–2536.
BÌNH LUẬN