Tổng quát về đa u các tuyến nội tiết (MEN)

Tác giả: Patricia A. Daly , MD, University of Virginia;
Lewis Landsberg , MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Dịch tiếng Việt: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Khoa Nội tiết, Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An

• Hội chứng u tân sinh đa tuyến nội tiết (MEN) bao gồm 3 bệnh rối loạn di truyền có tính chất gia đình khác nhau bao gồm: tăng sản các tuyến và khối u ác tính ở một số tuyến nội tiết.
• MEN 1 chủ yếu liên quan đến sự tăng sản hoặc đôi khi là u tuyến của tuyến cận giáp nguyên phát (gây cường cận giáp) và các khối u tế bào đảo tụy và/hoặc tuyến yên.
• MEN 2A bao gồm ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy nguyên phát, u tủy thượng thận, tăng sản hoặc đôi khi là u tuyến tuyến cận giáp (với chứng cường cận giáp), và thỉnh thoảng là chứng amyloidosis lichen của da.
• MEN 2B bao gồm ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, u tủy thượng thận, u thần kinh niêm mạc và u thần kinh ruột, và kiểu hình hội chứng marfan.
• Đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào các tuyến bị ảnh hưởng.
• Mỗi hội chứng di truyền trội nhiễm sắc thể thường với mức độ xâm nhập cao, biểu hiện thay đổi và tạo ra các hiệu ứng dường như không liên quan bởi một gen đột biến duy nhất. Đột biến cụ thể không phải lúc nào cũng được xác định.
• Các triệu chứng và dấu hiệu có thể biểu hiện ở mọi lứa tuổi. Quản lý thích hợp bao gồm xác định sớm các cá nhân bị ảnh hưởng trong trực hệ và loại bỏ các khối u nếu có thể. Mặc dù các hội chứng này có tính di truyền và lâm sàng khác biệt, vẫn luôn tồn tại sự chồng lấp giữa các triệu chứng.

U TÂN SINH ĐA TUYẾN NỘI TIẾT, LOẠI 1 (MEN 1)

• U tân sinh đa tuyến nội tiết, typ 1 (MEN 1) là một hội chứng di truyền có đặc điểm là tăng sản hoặc đôi khi u tuyến cận giáp và các khối u tế bào tiểu đảo tụy và/hoặc tuyến yên. U tế bào tiết gastrin tá tràng, ung thư biểu mô ruột trước, u tuyến thượng thận lành tính, và cũng có thể xuất hiện các u mỡ. Đặc điểm lâm sàng thường gặp nhất là cường cận giáp và tăng canxi máu không triệu chứng. Sàng lọc gen được sử dụng để phát hiện người mang bệnh. Chẩn đoán bằng các xét nghiệm nội tiết và chẩn đoán hình ảnh. Các khối u được phẫu thuật cắt bỏ khi có thể.
• MEN 1 là do một đột biến bất hoạt của gen mã hóa protein menin nhân; > 500 đột biến của gen này đã được xác định. Chức năng chính xác của menin chưa rõ ràng, nhưng dường như có tác dụng ức chế khối u.
• Khoảng 40% MEN 1 trường hợp liên quan đến khối u của cả 3 tuyến bị ảnh hưởng:
• Tuyến cận giáp
• Tuyến tụy
• Tuyến yên

Hầu như bất kỳ kết hợp của các khối u và các phức hợp triệu chứng nêu dưới đây đều có thể xảy ra. Một bệnh nhân có đột biến gen MEN 1 và một trong những khối u MEN 1 đều có nguy cơ phát triển các khối u khác sau này. Tuổi khởi phát dao động từ 4 đến 81 tuổi, nhưng tỷ lệ hay gặp nhất ở độ tuổi từ 20 đến 40. tỉ lệ mắc như nhau ở phụ nữ và nam giới.

II. TRIỆU CHỨNG VÀ DẤU HIỆU

Các đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào các tuyến bị ảnh hưởng.

Tuyến cận giáp

• Chứng cường cận giáp biểu hiện ở ≥ 95% bệnh nhân. Tăng calci máu không triệu chứng là biểu hiện phổ biến nhất, nhưng khoảng 25% bệnh nhân có sỏi thận hay bệnh canxi hóa thận. Trái ngược với những trường hợp cường cận giáp đơn lẻ, bệnh điển hình làm tăng sản lan tỏa tuyến các cận giáp, không đối xứng.

Tuyến tụy

• U tế bào tiểu đảo tụy xuất hiện ở 30 đến 90% bệnh nhân. Các khối u thường có nhiều tâm và đôi khi tổng hợp vài loại hoóc môn. Đa u tuyến hoặc tăng sản tê bào tiểu đảo tụy lan tỏa thường gặp; những khối u như vậy có thể phát sinh từ ruột non thay vì tuyến tụy. Khoảng 30% các khối u là ác tính và có các di căn tại chỗ hoặc di căn xa. U tế bào tiểu đảo tụy ác tính do hội chứng MEN 1 thường có một giai đoạn lành tính hơn là những khối u tiểu đảo tụy ác tính tiên phát.
• U tụy- ruột chức năng thường gặp nhất trong MEN 1 là u tiết gastrin, có thể phát sinh từ tuyến tụy hoặc tá tràng. Có đến trên 80% bệnh nhân MEN 1 có loét dạ dày đa ổ do kích thích tiết gastrin làm tăng tiết dịch vị dạ dày hoặc tăng gastrin không triệu chứng
• U tiết insulin là khối u tụy chức năng phổ biến thứ hai và có thể gây hạ đường huyết lúc đói. Các khối u thường nhỏ và nhiều khối. Tuổi khởi phát thường <40.
• U tụy- ruột tụy không chức năng xảy ra ở khoảng 1/3 số bệnh nhân MEN 1. Hầu hết các khối u tế bào đảo tụy, bao gồm khối u không chức năng, tiết các peptid của tụy. Mặc dù ý nghĩa lâm sàng không rõ ràng, polypeptide tụy có thể hữu ích cho sàng lọc bệnh. Kích cỡ khối u không chức năng có liên quan với nguy cơ di căn và tử vong.
• Ít phổ biến hơn, các khối u tụy- ruột có chức năng khác có thể xảy ra ở MEN 1. Tiêu chảy trầm trọng có thể xảy ra và gây ra mất dịch và điện giải với các khối u không phải u tế bào beta. Sự phối hợp này, bao gồm tiêu chảy mất nước, hạ kali máu, và hội chứng thiếu axit dịch vị (WDHA, hoặc bệnh tả do tụy), được quy cho polypeptide đường ruột tác dụng hoạt mạch, mặc dù các hormone đường ruột hoặc các chất kích thích bài tiết (bao gồm cả prostaglandins) có thể góp phần gây ra tác dụng trên. Cường tiết glucagon, somatostatin, chromogranin, hoặc calcitonin, bài tiết hormon ACTH hoặc hormon giải phóng corticotropin (gây ra Hội chứng Cushing), và tăng tiết hormon tăng trưởng (gây ra bệnh to đầu chi) đôi khi xảy ra ở những khối u không phải là tế bào beta.

Tuyến yên

• U tuyến yên xảy ra ở 15 đến 42% bệnh nhân MEN 1. Khoảng 25 đến 90% là u tiết prolactin. Khoảng 25% khối u tuyến yên tiết ra hormone tăng trưởng hoặc cả hormon tăng trưởng và prolactin. Quá nhiều prolactin có thể gây ra đa tiết sữa ở các phụ nữ bị ảnh hưởng, và quá nhiều hormon tăng trưởng gây to đầu chi lâm sàng không thể phân biệt được với bệnh to đầu chi đơn thuần. Khoảng 3% khối u tiết ACTH, gây ra Bệnh Cushing. Phần lớn các u còn lại là không có chức năng.
• Khối u xâm lấn tại chỗ có thể gây rối loạn thị giác, nhức đầu, và suy tuyến yên.
• Các khối u tuyến yên ở bệnh nhân MEN 1 có thể tăng kích thước, xâm lấn và có thể xảy ra ở tuổi sớm hơn các khối u tuyến yên ngẫu nhiên; tuy nhiên, một nghiên cứu dài hạn gần đây cho thấy các khối u tuyến yên ở MEN 1 không gây đau, tương tự như các khối u tuyến yên ngẫu nhiên.

Các biểu hiện khác

• Các ung thư biểu mô, đặc biệt là những u có nguồn gốc từ lá phôi trước (tuyến ức, phổi, dạ dày) xảy ra ở 5 đến 15% bệnh nhân MEN 1. Các ung thư biểu mô tuyến ức thường gặp ở các bệnh nhân nam giới bị ảnh hưởng. U tuyến tuyến thượng thận xuất hiện ở 10 đến 20% bệnh nhân và có thể cả hai bên. Tăng sản tuyến giáp dạng u nhú đôi khi xảy ra ở bệnh nhân MEN 1. Kết quả là sự bài tiết hormon hiếm khi bị thay đổi và kết quả của sự bất thường này là không chắc chắn. Nhiều u mỡ dưới da và nội tạng, các u xơ mạch máu, u màng não, u não thất và các u tiết collagen cũng có thể xảy ra.

III. CHẨN ĐOÁN

• Xét nghiệm di truyền
• Đánh giá lâm sàng các khối u khác của thử nghiệm
• Nồng độ canxi huyết thanh, hormon tuyến cận giáp (PTH), gastrin và prolactin
• Xác định vị trí khối u trên MRI, CT, hoặc siêu âm

Hội chứng Men 1 nên cân nhắc ở những bệnh nhân có khối u cận giáp, tụy, tuyến yên, đặc biệt là những người có tiền sử gia đình mắc bệnh nội tiết. Việc sàng lọc cũng nên được xem xét ở những bệnh nhân được chẩn đoán cường cận giáp tiên phát trước tuổi 30 (1). Các cá nhân có yếu tố nguy cơ nên được làm xét nghiệm di truyền trình tự ADN trực tiếp của gen MEN 1 và sàng lọc lâm sàng cho các khối u khác của MEN 1, bao gồm những vấn đề sau:

• Hỏi về triệu chứng của bệnh viêm loét dạ dày, bệnh tiêu chảy, sỏi thận, hạ đường huyết, và sự suy tuyến yên
• Kiểm tra khuyết thị trường, cường tiết sữa ở phụ nữ và các đặc điểm của to đầu chi và u mỡ dưới da
• Đo nồng độ canxi huyết thanh, hormon cận giáp, gastrin, và prolactin

Phải làm thêm các xét nghiệm hoặc chẩn đoán hình ảnh nếu các xét nghiệm này cho thấy một bất thường nội tiết liên quan đến MEN 1.

U tế bào không beta của tụy hoặc tá tràng được chẩn đoán dựa vào tăng nồng độ gastric trong huyết tương, đáp ứng gastrin quá mức với canxi truyền, và sự gia tăng nghịch lý mức gastrin sau khi truyền secretin. Một khối u tế bào beta tiết insulin của tụy được chẩn đoán bằng cách phát hiện có hạ đường huyết lúc đói với nồng độ insulin tăng cao. Tăng nồng độ các polypeptide tụy hoặc gastrin hoặc phản ứng tăng quá mức của các hormon này đối với một bữa ăn tiêu chuẩn có thể là dấu hiệu sớm nhất của sự liên quan đến tụy.

Siêu âm hoặc CT có thể giúp xác định vị trí khối u. Bởi vì những khối u này thường nhỏ và khó xác định vị trí, nên cần phải có các xét nghiệm hình ảnh khác (ví dụ như CT xoắn ốc, chụp mạch, siêu âm nội soi, siêu âm trong phẫu thuật).

Acromegaly được chẩn đoán bởi sự tăng nồng độ hormon tăng trưởng không bị ức chế bởi sử dụng glucose và nồng độ cao huyết thanh yếu tố tăng trưởng 1 giống insulin (somatomedin C).

IV. SÀNG LỌC

Khi một trường hợp bệnh được xác định, họ hàng đời thứ nhất của bệnh nhân nên được lựa chọn để sàng lọc di truyền. Mặc dù việc sàng lọc sớm trước khi có triệu chứng ở những thành viên trong gia đình của bệnh nhân MEN 1 không làm giảm tỉ lệ mắc hoặc tử vong, một nghiên cứu thuần tập lớn gần đây cho thấy mối liên quan lâm sàng chậm trễ giữa thời gian chẩn đoán xác định ca bệnh và chẩn đoán bệnh ở các thành viên còn lại trong gia đình.

Một số nhà lâm sàng theo dõi người mang gen bằng cách chụp tuyến tụy và tuyến yên trong mỗi 3 đến 5 năm, mặc dù việc sàng lọc như vậy không cho thấy kết quả tốt hơn.

V. ĐIỀU TRỊ

• Phẫu thuật cắt bỏ khi có thể
• Điều trị thuốc khi quá thừa hormon

Điều trị cường cận giáp thì phẫu thuật chủ yếu, với cắt cận giáp gần hoàn toàn; tuy nhiên, tình trạng cường cận giáp thường tái phát. Octreotide và cinacalcet có thể giúp kiểm soát tăng canxi máu tái phát hoặc tăng canxi máu kéo dài sau phẫu thuật.

U tiết prolactin thường được điều trị bằng thuốc kháng dopamine; các khối u tuyến yên khác được điều trị bằng phẫu thuật.

Các khối u tế bào đảo tụy khó điều trị vì các tổn thương thường nhỏ và khó xác định vị trí, thường gặp đa tổn thương và phẫu thuật thường không điều trị được dứt điểm.

Việc điều trị u tế bào không beta tiết gastrin- thường phức tạp. Khi có thể, khối u được xác định vị trí và lấy ra, mặc dù không rõ liệu phẫu thuật có làm giảm khả năng xảy ra di căn muộn. Nếu không thể xác định được vị trí, thuốc ức chế bơm proton sử dụng thường xuyên giúp kiểm soát lâu dài bệnh loét dạ dày có triệu chứng.

Nếu không thể tìm thấy khối u duy nhất trên bệnh nhân bị nghi u tiết insulin, thì nên dùng phương pháp cắt tụy không toàn bộ với việc cắt bỏ bất kì khối u nào có thể sờ thấy được ở đầu tụy. Diazoxide hoặc một chất tương tự somatostatin (octreotide, lanreotide) có thể giúp điều trị chứng hạ đường huyết. Streptozocin và các thuốc gây độc tế bào khác có thể làm giảm các triệu chứng bằng cách giảm thể tích khối u.

Các chất tương tự somatostatin cũng có thể ngăn chặn sự bài tiết hormon từ các khối u tụy tiết các hormon không phải gastrin và dung nạp tốt. Các phương pháp điều trị giảm nhẹ cho các khối u tụy di căn bao gồm phẫu thuật cắt gan và dùng hóa chất làm tắc động mạch gan. Streptozocin, doxorubicin và các thuốc gây độc tế bào khác có thể làm giảm các triệu chứng bằng cách giảm thể tích khối u.

VI. NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

• Xem xét MEN 1 ở những bệnh nhân có khối u tuyến cận giáp, tuyến tụy, hoặc tuyến yên.
• Các biểu hiện lâm sàng chính là quá thừa hormon, đặc biệt là tăng canxi huyết do cường cận giáp.
• Các bệnh nhân cần phải làm xét nghiệm di truyền gen MEN 1 và đánh giá lâm sàng cho các khối u khác trong hội chứng này.
• Các khối u được cắt bỏ khi có thể, nhưng tổn thương thường đa ổ và/hoặc khó tìm thấy.
• Đôi khi hormon dư thừa có thể được điều trị bằng thuốc.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Andrew Arnold, MD (2020), Multiple endocrine neoplasia type 1: Clinical manifestations and diagnosis, Uptodate Inc, Topic 2039 Version 15.0
2. Sadowski SM et al (2015), PET/CT Scanning in Patients with Multiple Endocrine Neoplasia Type 1. J Am Coll Surg 2015; 221:509.
3. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2990.
4. Rizzoli R, Green J 3rd, Marx SJ. Primary hyperparathyroidism in familial multiple endocrine neoplasia type I. Long-term follow-up of serum calcium levels after parathyroidectomy. Am J Med 1985; 78:467.
5. Kouvaraki MA, Shapiro SE, Cote GJ, et al. Management of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 2006; 30:643.

U TÂN SINH ĐA TUYẾN NỘI TIẾT, LOẠI 2A (MEN 2A)

(MEN 2, đa u các tuyến nội tiết, typ 2, hội chứng Sipple)

I. KHÁI NIỆM

U tân sinh đa tuyến nội tiết, typ 2A (MEN 2A) là một hội chứng di truyền đặc trưng bởi ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, u tủy thượng thận, tăng sản hoặc u tuyến cận giáp (gây ra chứng cường cận giáp) và thỉnh thoảng mắc bệnh thoái hóa lichen dạng tinh bột dưới da. Các đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào các tuyến bị ảnh hưởng. Ung thư biểu mô giáp thể tủy gia đình là một biến thể riêng biệt của MEN 2A. Chẩn đoán bao gồm xét nghiệm di truyền. Các xét nghiệm hormon và hình ảnh giúp xác định vị trí các khối u, được loại bỏ bằng phẫu thuật khi có thể.

Các đột biến trong tiền gen ung thư RET trên nhiễm sắc thể số 10 đã được xác định ở MEN 2A, MEN 2B và ung thư tuyến giáp thể tủy có tính chất gia đình. Protein RET là một receptor enzym tyrosine kinase; các đột biến trong MEN2 và ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy tính chất gia đình gây kích hoạt một số con đường nội bào.

II. TRIỆU CHỨNG VÀ DẤU HIỆU

Các đặc điểm lâm sàng phụ thuộc vào loại u biểu hiện.

Tuyến giáp

• Hầu như tất cả các bệnh nhân đều có ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy (MTC). Khối u thường phát triển trong thời thơ ấu và bắt đầu với sự tăng sản tế bào C cạnh nang tuyến giáp. Các khối u thường có nhiều tâm.

Tuyến thượng thận

• U tủy thượng thận thường xuất phát từ các tuyến thượng thận. U tủy thượng thận xảy ra ở 40 đến 50% bệnh nhân MEN 2A, và trong một số thể u tủy thượng thận chiếm 30% số bệnh nhân tử vong. Trái ngược với u tủy thượng thận nguyên phát, giống gia đình trong MEN 2A bắt đầu với tăng sản tủy thượng thận và đa tâm và u cả 2 bên > 50% trường hợp. Bệnh u tủy thượng thận ngoài thượng thận thường hiếm gặp. U tủy thượng thận hầu hết là lành tính, nhưng một số có xu hướng tái phát tại chỗ.
• U tủy thượng thận xảy ra với MEN 2A (và MEN 2B) thường sản xuất epinephrine không tương xứng với norepinephrine, trái ngược với các trường hợp lẻ tẻ.
• Cơn tăng huyết áp thứ phát do u tủy thượng thận là một biểu hiện thường gặp. Tăng huyết áp ở bệnh nhân MEN 2A có u tủy thượng thận thường xảy ra từng cơn hơn là liên tục, trái ngược với các bệnh tăng huyết áp thường gặp. Bệnh nhân có u tủy thượng thận có thể có biểu hiện trống ngực từng cơn, lo lắng, nhức đầu, hoặc vã mồ hôi; nhiều bệnh nhân không biểu hiện triệu chứng.

Tuyến cận giáp

• Khoảng 10 đến 20% bệnh nhân có biểu hiện chứng cường cận giáp (có thể đã tồn tại lâu dài), với tăng calci huyết, sỏi thận, và suy thận. Cường cận giáp thường do tăng sản nhiều tuyến cận giáp lan tỏa hoặc u nhiều tuyến cận giáp, và bất thường nhẹ ở chức năng tuyến cận giáp cũng có thể xảy ra ở MEN 2A.

Các biểu hiện khác

• Thoái hóa lichen dạng bột, tổn thương có thể sờ thấy, dạng vảy, ngứa vùng bả vai 2 bên hoặc mặt duỗi của cơ có thể xảy ra ở một số loại men MEN 2A. Bệnh Hirschsprung ở 2 đến 5% bệnh nhân MEN 2A.

III. CHẨN ĐOÁN

• Lâm sàng nghi ngờ
• Xét nghiệm di truyền
• Canxi huyết thanh và PTH, metanephrines tự do huyết thanh, và nồng độ catecholamin niệu.
• Xác định vị trí u tủy thượng thận bằng MRI hoặc CT

Nhiều trường hợp được xác định bệnh trong quá trình sàng lọc các thành viên gia đình của các bệnh nhân mắc bệnh. MEN 2A cũng nên được nghi ngờ ở bệnh nhân có u tủy thượng thận 2 bên hoặc ít nhất 2 biểu hiện nội tiết đặc trưng. Chẩn đoán có thể được xác định bằng xét nghiệm di truyền. Mặc dù chỉ có 25% trường hợp MTC có tính chất gia đình, xét nghiệm di truyền của những người có MTC tản phát nên được xem xét nếu bệnh nhân <35 tuổi, u hai bên hoặc đa trung tâm, hoặc tiền sử gia đình nghi ngờ; một số chuyên gia khuyến cáo xét nghiệm đột biến gen RET ở tất cả các bệnh nhân mới chẩn đoán MTC (1).

Vì u tủy thượng thận có thể không có triệu chứng, việc loại trừ bệnh có thể rất khó khăn. Các xét nghiệm nhạy cảm nhất là đo metanephrines tự do trong huyết tương và catecholamine phân đoạn trong nước tiểu (đặc biệt epinephrine).

CT hay MRI rất hữu ích trong việc định vị trí u tủy thượng thận hoặc xem xét tổn thương thượng thận 2 bên.

Cường cận giáp được chẩn đoán bằng tăng canxi, giảm phosphat trong máu và tăng nồng độ hormon cận giáp.

IV. SÀNG LỌC

Xét nghiệm di truyền các thành viên trong gia đình của bệnh nhân MEN 2A là xét nghiệm chẩn đoán được lựa chọn; sự sẵn có của các thử nghiệm trên giúp sàng lọc sớm về mặt sinh hóa bệnh MTC Đột biến gen RET cụ thể cũng dự đoán các đặc điểm kiểu hình như tuổi khởi phát, tính xâm nhập của MCT, và sự xuất hiện các bệnh lý nội tiết khác, vì vậy điều quan trọng trong nhận định lâm sàng. Chẩn đoán di truyền trước cấy ghép và lấy mẫu biểu mô màng đệm hoặc chọc ối cũng được sử dụng trong chẩn đoán trước sinh.

Trong số các thành viên trong gia đình bị ảnh hưởng, việc sàng lọc hàng năm đối với cường cận giáp và u tủy thượng thận nên bắt đầu từ thời thơ ấu và tiếp tục vô thời hạn. Sàng lọc đối chứng cường cận giáp đòi hỏi phải đo nồng độ canxi huyết thanh. Việc sàng lọc u tủy thượng thận bao gồm các câu hỏi về triệu chứng, đo nhịp tim và huyết áp, và xét nghiệm.

V. ĐIỀU TRỊ

• Phẫu thuật cắt bỏ các khối u đã được xác định
• Phẫu thuật cắt tuyến giáp dự phòng

Ở những bệnh nhân có biểu hiện u tủy thượng thận và cả MTC hoặc cường cận giáp, u tủy thượng thận nên được loại bỏ trước, ngay cả khi không có triệu chứng bởi vì nó làm tăng nguy cơ trong các cuộc phẫu thuật khác. Phẫu thuật cắt tuyến thượng thận nọi soi được ưa thích hơn do tỉ lệ biến chứng ít hơn. Do u tủy thượng thận 2 bên rất hay gặp, phẫu thuật cắt tuyến thượng thận tối thiểu có thể thích hợp ở một số bệnh nhân.

Phẫu thuật MTC nên bao gồm phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp toàn phần và lấy bỏ các hạch ở trung tâm, xem xét cắt thêm các hạch bổ sung nếu có chỉ định dựa trên chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật. Đánh giá sau phẫu thuật cho bệnh còn sót lại hoặc tái phát bao gồm đo calcitonin huyết thanh và chẩn đoán hình ảnh với siêu âm vùng cổ, và CT hoặc MRI cổ và ngực, xạ hình xương hoặc PET-CT nếu có chỉ định.

Khi MTC đã di căn, các chất ức chế tyrosine kinase, bao gồm cả các thuốc mới cabozantinib và vandetanib có thể kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân. Các thử nghiệm lâm sàng của các chất ức chế tyrosine kinase khác cho MTC di căn đang được nghiên cứu. Hóa trị liệu gây độc tế bào và xạ trị hầu như không có hiệu quả trong việc kéo dài sự sống sót nhưng có thể làm chậm quá trình tiến triển của bệnh. Tia xạ ngoài hỗ trợ sau phẫu thuật nên được xem xét ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát tại chỗ cao và những người có nguy cơ bị tắc nghẽn đường thở. Một số nghiên cứu cho thấy thời gian sống kéo dài hơn với liệu pháp miễn dịch (ví dụ vắc-xin có nguồn gốc từ khối u hoặc các chất chuyển đổi tế bào u) và xạ trị miễn dịch (ví dụ, các kháng thể đơn dòng đồng vị phóng xạ).

Một khi xét nghiệm di truyền xác định một đứa trẻ có đột biến gen RET, cắt tuyến giáp dự phòng được khuyến cáo. Tùy thuộc vào đột biến đặc biệt, việc cắt bỏ tuyến giáp dự phòng sớm vào những tháng đầu tiên của cuộc đời có thể được chỉ định. MTC có thể được chữa khỏi hoặc cắt dự phòng bằng phương pháp cắt tuyến giáp sớm.

VI. NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

• Hầu hết bệnh nhân có ung thư tuyến giáp tủy, thường bắt đầu từ thời thơ ấu.
• Các biểu hiện khác của các hormon dư thừa, đặc biệt là cao huyết áp do bệnh u tuỷ thượng thận và tăng canxi máu do cường cận giáp.
• Bệnh nhân cần phải xét nghiệm di truyền đột biến gen tiền ung thư RET và đánh giá lâm sàng cho các khối u khác của hội chứng.
• Các khối u được cắt bỏ khi có thể, bắt đầu với u tuỷ thượng thận.
• Khuyến cáo nên cắt tuyến giáp dự phòng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015; 25:567.
2. Frank-Raue K, Rondot S, Raue F. Molecular genetics and phenomics of RET mutations: Impact on prognosis of MTC. Mol Cell Endocrinol 2010; 322:2.
3. Raue F, Frank-Raue K, Grauer A. Multiple endocrine neoplasia type 2. Clinical features and screening. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:137.
4. Imai T, Uchino S, Okamoto T, et al. High penetrance of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia 2 caused by germ line RET codon 634 mutation in Japanese patients. Eur J Endocrinol 2013; 168:683.
5. Thosani S, Ayala-Ramirez M, Palmer L, et al. The characterization of pheochromocytoma and its impact on overall survival in multiple endocrine neoplasia type 2. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:E1813.
6. Utiger RD. Medullary thyroid carcinoma, genes, and the prevention of cancer. N Engl J Med 1994; 331:870.
7. Vierhapper H, Rondot S, Schulze E, et al. Primary hyperparathyroidism as the leading symptom in a patient with a Y791F RET mutation. Thyroid 2005; 15:1303.
8. Verga U, Fugazzola L, Cambiaghi S, et al. Frequent association between MEN 2A and cutaneous lichen amyloidosis. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 59:156.

U TÂN SINH ĐA TUYẾN NỘI TIẾT, LOẠI 2B (MEN 2B)

(Hội chứng u thần kinh niêm mạc, đa u các tuyến nội tiết, loại 2B)

I. KHÁI NIỆM

• Đa u các tuyến nội tiết, type 2B (MEN 2B) là một hội chứng đột biến trội nhiễm sắc thể thường đặc trưng bởi ung thư tuyến giáp thể tuỷ, u tuỷ thượng thận, đa u thần kinh niêm mạc và các u hạch thần kinh đường ruột và thường có kiểu hình marfan và các bất thường xương khác. Triệu chứng phụ thuộc vào các tuyến bị biểu hiện Chẩn đoán và điều trị giống như ở MEN 2A.
• 95% các trường hợp MEN2B là kết quả của việc thay thế một amino acid trong protein RET. Như trong MEN 2A và ung thư tuyến giáp thể tuỷ có tính chất gia đình, đột biến này dẫn đến việc kích hoạt quá trình tế bào qua trung gian gen tiền ung thư RET . Hơn 50% là đột biến mới và do đó có thể lẻ tẻ hơn là tính chất gia đình.

II. TRIỆU CHỨNG VÀ DẤU HIỆU

• Các triệu chứng và dấu hiệu phản ánh các bất thường của các tuyến biểu hiện. Khoảng 50% bệnh nhân có hội chứng hoàn chỉnh với u thần kinh niêm mạc, u tuỷ thượng thận, và ung thư tuyến giáp tủy (MTC). Ít hơn 10% có u thần kinh và u tuỷ thượng thận đơn độc, trong khi những bệnh nhân còn lại có u thần kinh và ung thư tuyến giáp thể tuỷ mà không có u tuỷ thượng thận.
• Thông thường, u thần kinh niêm mạc là dấu hiệu sớm nhất, và chúng xuất hiện ở hầu hết hoặc tất cả các bệnh nhân. U thần kinh xuất hiện như những u sáng trên niêm mạc miệng, lưỡi, và niêm mạc miệng.
• Mí mắt, kết mạc, và giác mạc cũng thường phát triển các u thần kinh; trẻ sơ sinh thường không có nước mắt. Mí mắt dày và bị lộn ra ngoài, phì đại môi lan tỏa là đặc trưng.
• Các bất thường về đường tiêu hóa liên quan thay đổi nhu động (táo bón, tiêu chảy, và thỉnh thoảng chứng đại tràng phình to) là những triệu chứng phổ biến và được cho là kết quả của các u thần kinh đường tiêu hóa lan tỏa.
• Bệnh nhân hầu như luôn luôn có kiểu hình marfan. Những bất thường về hệ xương là thường gặp, bao gồm dị tật cột sống (tật ưỡn lưng, gù, vẹo cột sống), trật các sụn phát triển đầu trên xương đùi, xương sọ dài (sọ hình con tàu, còn gọi là sọ hình thuyền), bàn chân lõm, và bàn chân vẹo trong.
• MTC và u tủy thượng thận tương tự như các rối loạn tương ứng trong hội chứng MEN 2A; cả hai đều có xu hướng hai bên và nhiều vị trí. MTC có xu hướng đặc biệt tiến triển ở MEN 2B và có thể có biểu hiện ở trẻ nhỏ.
• Mặc dù các u thần kinh, các đặc điểm trên khuôn mặt và rối loạn tiêu hóa có mặt ở tuổi nhỏ, hội chứng này có thể không được nhận biết cho đến khi MTC hoặc u tủy thượng thận biểu hiện ở giai đoạn muộn.

III. CHẨN ĐOÁN

• Nghi ngờ lâm sàng
• Xét nghiệm di truyền
• Metanephrines tự do trong huyết tương và nồng độ catecholamine trong nước tiểu
• Xác định u tủy thượng thận bằng MRI hoặc CT

MEN 2B được nghi ngờ ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình có MEN 2B, u tủy thượng thận, đa u thần kinh niêm mạc hoặc MTC. Xét nghiệm di truyền với độ chính xác cao và được thực hiện để xác nhận loại rối loạn. Xét nghiệm di truyền cũng được thực hiện để sàng lọc các thân nhân bậc 1 và bất kỳ thành viên có triệu chứng trong gia đình bệnh nhân có MEN 2B như ở MEN 2A.

U tủy thượng thận có thể được nghi ngờ bằng lâm sàng và được xác nhận bằng cách đo metanephrines tự do huyết thanh và catecholamine nước tiểu.

Các xét nghiệm cho MTC có thể được thực hiện.

MRI hoặc CT được sử dụng để tìm u tủy thượng thận và MTC.

IV. ĐIỀU TRỊ

• Phẫu thuật cắt bỏ các khối u đã được xác định
• Cắt tuyến giáp phòng bệnh

Những bệnh nhân bị ảnh hưởng phải được cắt bỏ tuyến giáp toàn bộ ngay khi được chẩn đoán. U tủy thượng thận, nếu có, cần phải cắt bỏ trước khi cắt bỏ tuyến giáp.

Những người mang gen nên tiến hành phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp trước 1 tuổi.

V. NHỮNG ĐIỂM CHÍNH

• MEN 2B có đột biến gen giống như ở MEN 2A và biểu hiện tương tự ngoại trừ không có cường cận giáp, sự hiện diện của MTC, và sự hiện diện của đa u thần kinh niêm mạc và kiểu hình marfan.
• Bệnh nhân cần phải xét nghiệm di truyền đột biến gen tiền ung thư RET và xét nghiệm máu và nước tiểu cho bệnh pheochomocytoma.
• Cần cắt bỏ u tủy thượng thận và cắt tuyến giáp dự phòng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Cornelis J Lips, MD, PhDDouglas W Ball, MD, Approach to therapy in multiple endocrine neoplasia type 2, Uptodate inc, 2020, Topic 7866 Version 10.0
2. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid 2015; 25:567.
3. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3561.
4. Learoyd DL, Gosnell J, Elston MS, et al. Experience of prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A kindreds with RET codon 804 mutations. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:636.
5. Machens A, Niccoli-Sire P, Hoegel J, et al. Early malignant progression of hereditary medullary thyroid cancer. N Engl J Med 2003; 349:1517.