Tổng quan về tự miễn dịch

Các bệnh tự miễn được đặc trưng bởi một phản ứng bệnh lý đối với các kháng nguyên tự thân hoặc tự kháng nguyên; những phản ứng này có thể được phân loại là tự miễn dịch hoặc tự phản ứng và là nguyên nhân của một loạt các rối loạn lâm sàng. Những rối loạn này có thể được khái quát hóa, chẳng hạn như các bệnh thấp khớp hệ thống như bệnh lupus ban đỏ hệ thống, viêm mạch máu và các bệnh khác, hoặc mô hoặc cơ quan cụ thể, chẳng hạn như rối loạn nội tiết và thần kinh, bao gồm viêm tuyến giáp tự miễn và bệnh đa xơ cứng, và các tình trạng khác. Các bệnh tự miễn dịch có thể cấp tính hoặc mãn tính và về cơ bản có thể ảnh hưởng đến tất cả các cơ quan và hệ thống cơ thể.

TÁC GIẢ: Ts.Bs.David S Pisetsky; Dịch: Ths.Bs Lê Đình Sáng. Nguồn: Uptodate

Tổng quan về khả năng tự miễn dịch được cung cấp ở đây, bao gồm các cuộc thảo luận về các đặc điểm chung và các rối loạn tự miễn dịch cơ bản cũng như các bước để nhận biết bệnh tự miễn. Các biểu hiện lâm sàng, chẩn đoán và quản lý các tình trạng tự miễn dịch cụ thể được mô tả chi tiết riêng biệt. 

ĐỊNH NGHĨA

Các bệnh tự miễn được đặc trưng bởi một trạng thái bệnh lý trong đó phản ứng miễn dịch bất thường nhắm vào một bộ phận cơ thể bình thường dẫn đến viêm, tổn thương tế bào hoặc rối loạn chức năng với các biểu hiện lâm sàng [1,2]. Thành phần phân tử (tức là protein, carbohydrate, axit nucleic) được nhắm mục tiêu trong khả năng tự miễn dịch được gọi là tự kháng nguyên; ngược lại, một phân tử từ một sinh vật lây nhiễm có tác dụng kích thích phản ứng miễn dịch được gọi là kháng nguyên ngoại lai. Một bệnh tự miễn thường liên quan đến cả phản ứng của tế bào T và B và có thể ở dạng tổng quát hoặc đặc hiệu ở mô hoặc cơ quan, cấp tính hoặc mãn tính.

Trong khi các bệnh tự miễn là một trạng thái bệnh lý, thì khả năng tự miễn dịch vẫn xuất phát từ các cơ chế tương tự làm nền tảng cho phản ứng miễn dịch bình thường đối với các kháng nguyên lạ. Phản ứng miễn dịch có thể được chia thành hai loại lớn: bẩm sinh và thích nghi. Phản ứng miễn dịch bẩm sinh là phản ứng nhanh chóng và không đặc hiệu trước một thách thức, cho dù nó xuất phát từ nhiễm trùng, chấn thương hay căng thẳng. Ngược lại, phản ứng miễn dịch thích nghi diễn ra chậm (vài ngày đến vài tuần) và liên quan đến việc sản xuất tế bào B hoặc T đặc hiệu với kháng nguyên để vượt qua thách thức từ bên ngoài.

Mặc dù các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi (cùng với các tế bào chịu trách nhiệm và các chất trung gian) có thể được tách ra để phân tích, nhưng phản ứng miễn dịch thích ứng phụ thuộc vào sự hiện diện của phản ứng miễn dịch bẩm sinh để thúc đẩy tạo ra phản ứng miễn dịch cụ thể. Điều quan trọng là phản ứng miễn dịch thích ứng có thể dai dẳng và thể hiện trí nhớ. Trong khuôn khổ này, bệnh tự miễn dịch là kết quả của một phản ứng tự miễn dịch thích ứng cụ thể với một tự kháng nguyên; Phản ứng này vi phạm chức năng bình thường của hệ thống miễn dịch, trong đó các cơ chế dung nạp ngăn chặn các phản ứng tự miễn dịch “siêu phản ứng” đối với các kháng nguyên của bản thân.

Nói chung, điều trị bệnh tự miễn đòi hỏi các tác nhân làm giảm hoạt động của hệ thống miễn dịch (thuốc ức chế miễn dịch) hoặc ngăn chặn tình trạng viêm (thuốc chống viêm) dẫn đến tổn thương mô. Định nghĩa về bệnh tự miễn không chỉ rõ nguồn gốc của phản ứng cũng như sự cảm ứng của nó bởi kháng nguyên ngoại lai hoặc tự kháng nguyên. Tùy thuộc vào bằng chứng liên quan đến khả năng tự miễn dịch với nhiễm trùng trước đó, việc điều trị trong một số tình trạng sẽ hướng vào một bệnh nhiễm trùng cụ thể [3,4]. Trong một số trường hợp, liệu pháp liên quan đến rối loạn chức năng (ví dụ, liệu pháp thay thế insulin ở bệnh tiểu đường loại 1).

CÁC BƯỚC NHẬN BIẾT BỆNH TỰ MIỄN DỊCH

Đặc điểm của bệnh tự miễn  –  Một số đặc điểm đặc trưng cho các rối loạn tự miễn dịch và việc xác định bệnh đó là tự miễn dịch bao gồm nhiều dạng bằng chứng lâm sàng và xét nghiệm khác nhau [1,2]. Việc chứng minh tự kháng thể thường là bước đầu tiên trong chẩn đoán bệnh tự miễn, mặc dù điều đó chưa đủ. Các tự kháng thể có thể không phải là tác nhân trung gian thực sự của bệnh tật; tự kháng thể xuất hiện tự nhiên có thể xảy ra ở những người có hệ miễn dịch tốt và thậm chí có thể tăng lên một cách không đặc hiệu trong quá trình bệnh hoặc chấn thương. Vì vậy, một số biểu hiện lâm sàng sẽ được thấy rõ bên cạnh sự hiện diện của tự kháng thể. Bằng chứng về tính nhạy cảm di truyền thường xuất hiện ở gia đình bệnh nhân nghi ngờ mắc bệnh tự miễn.

Các đặc điểm chính bao gồm:

●Nhận biết các tự kháng thể và kháng nguyên đích – Bước đầu tiên thông thường là chứng minh khả năng tự phản ứng, thường là tự kháng thể đối với kháng nguyên mô. Ngay cả khi liên quan đến một tình trạng lâm sàng, các tự kháng thể có thể không đóng vai trò trung gian trong sinh bệnh học vì các tự kháng thể xuất hiện tự nhiên có thể xảy ra ở những người có khả năng miễn dịch tốt; mức độ của các kháng thể này có thể tăng không đặc hiệu trong quá trình nhiễm trùng, ung thư hoặc chấn thương. Những kháng thể này thường có kiểu mẫu globulin miễn dịch M (IgM) và có ái lực thấp đối với tự kháng nguyên. Một số tự kháng thể tự nhiên có thể có tác dụng có lợi hoặc bảo vệ, do chúng được sản xuất trong tình trạng viêm. Do đó, sự hiện diện đơn thuần của mức độ tự kháng thể tăng cao tự nó không tạo nên mối quan hệ nhân quả.

Mặc dù một số bệnh tự miễn ảnh hưởng đến một số lượng mô hoặc một số ít, nhưng tự kháng nguyên đích có thể được biểu hiện rộng rãi trong cơ thể và hiện diện ở tất cả các tế bào. Như vậy, tự kháng nguyên có thể không có mối quan hệ cụ thể hoặc thậm chí rõ ràng với mô bị ảnh hưởng hoặc các biểu hiện lâm sàng. Ngược lại, một số tự kháng nguyên có thể được biểu hiện có chọn lọc trong mô đích và có mối quan hệ rõ ràng với sinh lý bệnh (ví dụ, thụ thể đối với hormone hoặc chất dẫn truyền thần kinh). Kháng nguyên như vậy được gọi là kháng nguyên đặc hiệu mô (TSA) hoặc kháng nguyên giới hạn mô (TRA). Ngoài ra, một số tự kháng thể đối với TSA (ví dụ như tuyến giáp) có thể không gây bệnh. Sự khác biệt giữa các phân tử được biểu hiện ở khắp nơi và TSA có liên quan đến cơ chế dung nạp. Cuối cùng, một số quá trình viêm (ví dụ, hình thành bẫy ngoại bào bạch cầu trung tính [NETosis]) dường như có thể kích thích sản xuất một số tự kháng thể nhất định (ví dụ, kháng thể protein kháng citrullin hóa [ACPA], proteinase 3, myeloperoxidase) có liên quan chặt chẽ đến tình trạng bệnh lâm sàng chẳng hạn như viêm khớp dạng thấp hoặc viêm mạch [5].

Một thách thức trong việc quyết định liệu một tình trạng có phải là bệnh tự miễn hay không liên quan đến việc xác định kháng nguyên đích và thiết lập xét nghiệm miễn dịch để phát hiện các tự kháng thể tương ứng. Trong một số trường hợp, xét nghiệm có thể cho phép phát hiện nhiều loại tự kháng thể đối với kháng nguyên tế bào và có tác dụng như một phương pháp sàng lọc chung trong đánh giá bệnh nhân. Xét nghiệm kháng thể kháng nhân (ANA) là ví dụ điển hình của loại xét nghiệm sàng lọc này; Xét nghiệm ANA có thể phát hiện kháng thể đối với nhiều kháng nguyên nhân và kháng nguyên tế bào chất khác nhau [6]. Các xét nghiệm thuộc loại này có thể mang lại nhiều thông tin ở nhiều cơ sở lâm sàng khác nhau, mặc dù về bản chất, các xét nghiệm này không đặc hiệu.

Đặc biệt, một hạn chế khác của xét nghiệm ANA liên quan đến việc phát hiện các tự kháng thể trong quần thể khỏe mạnh [7]. Tần suất dương tính của ANA có thể đạt tới 10 đến 20 phần trăm; tần số này có thể tăng lên, cho thấy một số ảnh hưởng của môi trường dẫn đến sự gia tăng chung về khả năng tự phản ứng [8]. Tình huống này cung cấp thêm bằng chứng cho thấy việc sản xuất tự kháng thể có thể xảy ra ở những người khỏe mạnh và việc sản xuất tự kháng thể là không đủ đối với bệnh lâm sàng.

Do những tiến bộ trong sinh học phân tử, danh tính của nhiều tự kháng nguyên đã được xác định và các xét nghiệm hiện đã có sẵn để xét nghiệm thông thường. Những xét nghiệm này có thể giúp đánh giá vai trò của khả năng tự miễn dịch trong một tình trạng cụ thể và là kết quả của việc tìm kiếm chuyên sâu về sự hiện diện của các kháng thể trong các tình trạng bệnh nguyên chưa được biết trước đó. Ví dụ, những tìm kiếm như vậy đã chứng minh sự hiện diện của các tự kháng thể trong các hội chứng thần kinh cận ung thư [9]. Các xét nghiệm về tự kháng thể cũng có thể cho phép xác định các hội chứng mới, cũng như phân chia các tình trạng thành các phân nhóm có thể khác nhau về diễn biến lâm sàng và đáp ứng điều trị. Do đó, việc phát hiện ra các tự kháng thể mới trong huyết thanh của bệnh nhân bị viêm dây thần kinh thị giác cho phép xác định các hội chứng được phân biệt bằng khả năng phản ứng với aquaporin 4 (AQP4) hoặc myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) [10].

Đối với các tình trạng đặc trưng bởi rối loạn chức năng, có thể sử dụng xét nghiệm in vitro với tế bào từ mô hoặc dòng nuôi cấy mô để đánh giá tác dụng chủ vận hoặc đối kháng của huyết thanh hoặc kháng thể tinh khiết.

●Tự miễn dịch lâm sàng – Một bệnh tự miễn dịch được ghi nhận trên lâm sàng vào thời điểm bệnh nhân trải qua các biểu hiện bệnh về các dấu hiệu và triệu chứng. Giai đoạn này của bệnh có thể được gọi là tự miễn dịch lâm sàng. Đối với một số tình trạng, bằng chứng về khả năng tự miễn dịch có thể có trước các phát hiện lâm sàng về việc sản xuất tự kháng thể hoặc phản ứng miễn dịch bất thường như tăng sản xuất cytokine [11,12]. Thật vậy, các tự kháng thể có thể xuất hiện nhiều năm trước khi chẩn đoán một bệnh tại phòng khám như bệnh lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, hội chứng kháng phospholipid và đái tháo đường týp 1.

Tiền tự miễn dịch xác định giai đoạn mà các phát hiện về huyết thanh học và miễn dịch học khác xuất hiện nhưng các biểu hiện lâm sàng vẫn chưa rõ ràng. Kết hợp với thông tin di truyền hoặc tiền sử gia đình, sự hiện diện của mức độ tự kháng thể cao có thể mang tính dự đoán cao về sự khởi phát sau này của rối loạn tự miễn dịch và củng cố nỗ lực phòng ngừa ở những người có nguy cơ mắc bệnh cao [13,14].

●Tính nhạy cảm di truyền – Các nghiên cứu di truyền ở các gia đình và trên số lượng lớn bệnh nhân đã chứng minh vai trò của các yếu tố nhạy cảm di truyền trong nhiều bệnh tự miễn. Trong khi các gen của phức hợp tương hợp mô chính (MHC) là một trong những yếu tố nhạy cảm nổi bật nhất, thì di truyền của bệnh ở người rất phức tạp, liên quan đến nhiều gen mà dãy gen của chúng có thể khác nhau giữa các bệnh nhân.

Đối với một số bệnh tự miễn, hơn 100 gen đã được xác định [15]. Những phát hiện này cho thấy các yếu tố di truyền có thể ảnh hưởng đến trạng thái sẵn sàng hoặc sự cân bằng của hệ thống miễn dịch, khiến một cá nhân bị ảnh hưởng tạo ra phản ứng tự miễn dịch đối với thách thức kháng nguyên mà không gây hậu quả gì cho những cá nhân khác. Mặc dù các đa hình gen có thể ảnh hưởng đến ngưỡng truyền tín hiệu của từng tế bào miễn dịch, nhưng có thể cần một số hoặc nhiều đa hình như vậy để tăng đáng kể khả năng tự phản ứng.

Việc sử dụng các dấu hiệu di truyền để dự đoán bệnh phụ thuộc vào tần suất mắc bệnh trong quần thể, mặc dù sàng lọc mục tiêu các thành viên gia đình có nguy cơ cao (ví dụ: anh chị em, cặp song sinh giống hệt nhau) có thể hiệu quả hơn.

Việc chứng minh chính thức rằng một căn bệnh có nguồn gốc tự miễn dịch đòi hỏi một số loại bằng chứng tương tự với các định đề Koch để chứng minh rằng một căn bệnh phát sinh từ nhiễm trùng. Đối với bệnh tự miễn, thuật ngữ “định đề Witebsky” đôi khi được sử dụng để phân loại các loại bằng chứng khác nhau [16,17]. 

Bằng chứng trực tiếp  —  Bằng chứng trực tiếp về quan hệ nhân quả, mức độ bằng chứng nghiêm ngặt về khả năng tự miễn dịch, đòi hỏi phản ứng tự miễn dịch tạo ra các đặc điểm bệnh lý đặc trưng của bệnh. Điều này thường liên quan đến việc tái tạo bệnh hoàn toàn hoặc một phần bằng cách chuyển tự kháng thể từ bệnh nhân sang người nhận khỏe mạnh. Điều này thường được chứng minh bằng thực nghiệm bằng cách sử dụng các hệ thống truyền máu liên quan đến động vật, mặc dù việc truyền máu từ bệnh nhân sang đối tượng khỏe mạnh hiếm khi xảy ra và các hệ thống thử nghiệm mô hình hoặc in vitro cũng đã được sử dụng. Một khoảng trống quan trọng trong các nghiên cứu về bệnh tự miễn ở người là thiếu các phương pháp cho thấy trực tiếp tác động gây bệnh của tế bào T bằng cách chuyển giao con nuôi.

Ví dụ về bằng chứng trực tiếp bao gồm:

●Chuyển kháng thể từ bệnh nhân sang mô hình động vật – Một ví dụ nổi bật về chuyển kháng thể là sự sinh sản của pemphigus bằng cách tiêm huyết thanh bệnh nhân vào chuột sơ sinh [18]. Thủ tục này tái tạo các đặc điểm bệnh lý thiết yếu của bệnh.

●Truyền tự kháng thể từ người sang người qua nhau thai – Việc truyền tự kháng thể từ người sang người có thể là kết quả của việc truyền bệnh qua nhau thai. Các ví dụ về lây truyền từ mẹ sang thai nhi đã được ghi nhận rõ ràng trong các trường hợp mắc bệnh Graves [19], bệnh nhược cơ [20], block tim hoàn toàn và các bất thường về tim khác trong bệnh lupus sơ sinh liên quan đến bệnh lupus ở mẹ và bệnh Sjögren [21]. Hầu hết các biểu hiện lâm sàng ở con cái chỉ là tạm thời vì tự kháng thể trong những trường hợp này được cung cấp thông qua việc truyền huyết thanh thụ động từ mẹ. Một ngoại lệ là khối tim bẩm sinh và các bất thường về tim khác của bệnh lupus sơ sinh, dai dẳng và có khả năng đe dọa tính mạng. Trong tình huống này, block tim có thể là kết quả của tình trạng viêm cục bộ dữ dội làm tổn thương các tế bào của hệ thống dẫn truyền [22,23].

●Hiệu ứng tự kháng thể trong ống nghiệm – Có những tình huống trong đó tác dụng bệnh lý của kháng thể có thể được tái tạo trong hệ thống mô hình in vitro. Ví dụ được tìm thấy trong các bệnh về máu, chẳng hạn như thiếu máu tán huyết, giảm bạch cầu hoặc giảm tiểu cầu. Một ví dụ khác, kháng thể kháng phospholipid là các tự kháng thể có thể ảnh hưởng đến quá trình đông máu trong các xét nghiệm trong phòng thí nghiệm [24]. 

Một lỗ hổng quan trọng trong việc nghiên cứu khả năng tự miễn dịch liên quan đến các phương pháp cho thấy tác động gây bệnh của tế bào T. Những nỗ lực đã được thực hiện để biến những động vật suy giảm miễn dịch trở thành “ống nghiệm sống” để chứng minh bệnh lý do tự miễn dịch gây ra. Các thí nghiệm được thiết kế để cho thấy tác dụng của tế bào lympho gây độc tế bào đối với tế bào mô người trong ống nghiệm đòi hỏi các tế bào này phải được nuôi cấy in vitro trong khi vẫn giữ được các kháng nguyên tự nhiên của chúng.

Bằng chứng gián tiếp  –  Loại bằng chứng thứ hai cho thấy quan hệ nhân quả đến từ việc mô phỏng bệnh tật ở động vật thí nghiệm. Các mô hình động vật khác nhau được sử dụng cho mục đích này: tái tạo bệnh ở động vật thông qua miễn dịch với kháng nguyên thích hợp, bệnh xảy ra tự nhiên ở động vật giống với con người và bệnh do thao túng hệ thống miễn dịch. 

Tiêm chủng bằng tự kháng nguyên  –  Hai ví dụ minh họa việc sử dụng tiêm chủng bằng tự kháng nguyên để bắt chước các rối loạn tự miễn dịch ở người:

●Viêm tuyến giáp tự miễn – Một ví dụ điển hình về mô hình thí nghiệm là viêm tuyến giáp tự miễn ở chuột [25]. Ở đây, kháng nguyên thử nghiệm, thyroglobulin, là mục tiêu chính của việc sản xuất tự kháng thể ở bệnh nhân. Ở các chủng chuột nhạy cảm về mặt di truyền, việc chủng ngừa bằng thyroglobulin tạo ra hình ảnh bệnh lý của bệnh viêm tuyến giáp mãn tính gần giống với bệnh ở người. Một ví dụ hữu ích khác là bệnh viêm cơ tim, có thể tái tạo bằng cách tiêm chủng cho những con chuột nhạy cảm bằng myosin ở chuột [26]. 

●Viêm não tủy tự miễn thực nghiệm – Một trong những mô hình được nghiên cứu rộng rãi nhất về bệnh tự miễn do tiêm chủng là viêm não tủy tự miễn thực nghiệm (EAE) [27,28]. Những thay đổi hủy myelin trong bệnh thực nghiệm cho thấy những điểm tương đồng với bệnh đa xơ cứng ở người. Ba loại kháng nguyên có thể gây ra bệnh này ở loài gặm nhấm: protein cơ bản myelin (MBP), protein proteolipid (PLP) và glycoprotein myelin oligodendrocyte (MOG). Tiêm chủng MOG gây mất sợi trục cũng như mất myelin và có quá trình tái phát và thuyên giảm tương tự như bệnh đa xơ cứng ở người [29]. Việc điều khiển các thành phần của hệ thống miễn dịch, chẳng hạn như đưa thụ thể tế bào T cho kháng nguyên gây bệnh vào một chủng kháng bệnh khác, có thể xác định rõ hơn các bước trong quá trình tự miễn dịch [30].

Bệnh xảy ra tự nhiên ở động vật  –  Một loại mô hình bệnh khác có nguồn gốc từ bệnh xảy ra tự nhiên ở động vật giống với bệnh ở người. Như ví dụ:

●Mô hình chuột mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống – Các bệnh có đặc điểm của bệnh lupus ban đỏ hệ thống xảy ra ở các dòng chuột thuần chủng. Những chủng này bao gồm chủng lai NZB/NZW F1, MRL/lpr và BXSB [31]. Những con chuột này biểu hiện các kháng thể tự động đối với axit deoxyribonucleic (DNA; anti-DNA), một kháng thể đặc trưng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống, cùng với bệnh thận do các phức hợp miễn dịch gây ra. Các thí nghiệm chuyển tế bào xác định rõ ràng những bệnh này có nguồn gốc tự miễn dịch [32,33]. Sự phát triển khả năng tự miễn dịch ở những con chuột này là tự phát và không cần tiêm chủng, mặc dù các yếu tố môi trường có thể ảnh hưởng đến diễn biến của bệnh. Trong số các yếu tố này, hệ vi sinh vật có thể có vai trò quan trọng trong việc xác định sự phát triển của bệnh [34]. 

●Mô hình chuột mắc bệnh tiểu đường loại 1 (tự miễn dịch) trên chuột mắc bệnh tiểu đường không béo phì – Một mô hình tự phát quan trọng khác là chuột mắc bệnh tiểu đường không béo phì (NOD), phát triển một căn bệnh gần giống với bệnh tiểu đường loại 1 (tự miễn dịch) [35]. Những con chuột này đặc biệt hữu ích trong việc xác định các đặc điểm di truyền chính làm tăng khả năng mắc bệnh, một số trong đó dường như cũng có tác dụng ở bệnh tiểu đường loại 1 ở người và các bệnh tự miễn dịch khác [36].

Cho dù xảy ra do cảm ứng hay tự phát, mô hình động vật cũng rất quan trọng để thử nghiệm các biện pháp can thiệp bao gồm các tác nhân dược lý có thể tiết lộ cơ chế hoặc cung cấp dữ liệu chứng minh nguyên tắc cho sự phát triển thuốc tiền lâm sàng. Mặc dù các hệ thống mô hình động vật này giống với các đặc điểm của bệnh ở người, tuy nhiên vẫn có những khác biệt quan trọng trong các cơ chế cơ bản dẫn đến sự thận trọng trong việc ngoại suy thông tin về tình hình của con người.

Thao túng hệ thống miễn dịch  –  Các nghiên cứu trên chuột bị biến đổi gen chỉ ra rằng nhiều loại gen liên quan đến hệ thống miễn dịch có thể góp phần vào khả năng tự miễn dịch [37,38]. Những nghiên cứu này sử dụng các kỹ thuật sinh học phân tử cho phép tạo ra những con chuột trong đó một gen cụ thể có thể tăng biểu hiện (ví dụ, chuột biến đổi gen) hoặc giảm biểu hiện (ví dụ, xóa gen hoặc chuột “loại bỏ”). Ví dụ, với sự thay đổi biểu hiện của một gen đơn lẻ, bệnh có đặc điểm của bệnh lupus ban đỏ hệ thống có thể xảy ra, nhưng sự xuất hiện của bệnh có thể khác nhau giữa các chủng cận huyết, chỉ ra các hiệu ứng epistatic, qua đó tác động kiểu hình của sự thay đổi phụ thuộc vào các biến thể ở một hoặc nhiều gen khác.

Đặc điểm di truyền quan trọng nhất trong việc xác định tính nhạy cảm với bệnh tự miễn là kháng nguyên bạch cầu người MHC loại II ở người (HLA). Việc thay thế MHC của chuột bằng haplotype HLA nhạy cảm ở người có thể khiến chuột dễ mắc bệnh tự miễn dịch tự phát [39]. Ví dụ, chỉ cần đưa haplotype HLA nhạy cảm vào có thể gây ra bệnh viêm cơ tim tự phát ở những con chuột đã kháng thuốc trước đó [40].

Là một ví dụ nữa về thao tác miễn dịch di truyền dẫn đến bệnh tự miễn, các mô hình bệnh viêm ruột đã được mô tả ở động vật trong đó các cytokine cụ thể như interleukin (IL) 2 và IL-10 đã bị loại bỏ [41,42]. Một ví dụ khác là ở chuột thiếu thụ thể ức chế miễn dịch chết tế bào được lập trình (PD) 1, phát triển bệnh cơ tim giãn nở tự miễn với việc sản xuất các tự kháng thể có hiệu giá cao chống lại troponin-1 của tim [43].

Người ta có thể liên hệ những phát hiện này về việc thao túng hệ thống miễn dịch trong các thí nghiệm trên động vật với các đối tượng ở người được phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch như liệu pháp miễn dịch ung thư. Một số bệnh nhân phát triển bệnh tự miễn dịch giống với tình trạng tự phát [44,45]. 

Bằng chứng gián tiếp  —  Mức độ bằng chứng thấp nhất, bằng chứng gián tiếp, là bằng chứng phổ biến nhất để quy một căn bệnh bí ẩn ở người là do khả năng tự miễn dịch. Bằng chứng như vậy có thể bao gồm tình trạng viêm toàn thân, sự hiện diện của các tự kháng thể, tập hợp các bệnh trong một cá nhân hoặc gia đình, thiên vị đối với một số kiểu đơn bội HLA, thiên vị giới tính và phản ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch.

●Viêm hệ thống và tự kháng thể – Bằng chứng gián tiếp có thể gợi ý rằng một căn bệnh bí ẩn ở người là kết quả của khả năng tự miễn dịch. Bằng chứng gợi ý đầu tiên thường là bằng chứng về tình trạng viêm toàn thân (ví dụ, tăng tốc độ lắng, tăng mức protein phản ứng C), cùng với các phát hiện về hoạt hóa miễn dịch như tăng nồng độ globulin miễn dịch. Sự hiện diện của tự kháng thể cũng gợi ý một quá trình tự miễn dịch. Mặc dù hiện nay đã có các xét nghiệm tìm kiếm một số lượng rất lớn các tự kháng thể, nhưng việc sàng lọc ban đầu có thể bao gồm xét nghiệm tìm ANA. Hạn chế của việc sử dụng loại bằng chứng này để xác định bệnh là bệnh tự miễn là tần suất cao của kết quả dương tính giả. Các kháng thể tự nhiên rất phổ biến và có thể tăng lên một cách không đặc hiệu trong quá trình phát bệnh [46].

●Các yếu tố di truyền và tập hợp gia đình – Loại bằng chứng gián tiếp thứ hai đến từ việc phát hiện ra rằng các bệnh tự miễn có xu hướng tập trung lại, có thể vì chúng có chung một số đặc điểm nhạy cảm di truyền. Ví dụ, một cá nhân có thể mắc nhiều bệnh tự miễn và các thành viên trong gia đình có chung bệnh tự miễn hoặc các bệnh tự miễn liên quan khác. Sự kết hợp của một căn bệnh không rõ nguyên nhân với một căn bệnh khác có nguyên nhân tự miễn dịch thực sự củng cố khả năng rằng bệnh trước đây cũng là một rối loạn tự miễn dịch [47,48].

Như đã nêu ở trên, các bệnh tự miễn được nghiên cứu tốt nhất cho thấy sự thiên vị đặc biệt đối với một số haplotypes HLA nhất định, thường là loại II. Vì các gen MHC loại II rất quan trọng trong việc trình bày kháng nguyên và gây bệnh nên chúng có thể điều chỉnh phản ứng tự miễn dịch [49]. Tiếp theo, một số lượng lớn gen điều hòa góp phần cân bằng nội môi miễn dịch bình thường. Sự khác biệt về alen trong các gen này có thể góp phần làm tăng hoặc giảm mức độ nhạy cảm đối với các bệnh tự miễn dịch khác nhau. Những gen này bao gồm các gen điều hòa như CTLA4 và PTPN22 [50,51]. Tuy nhiên, nhìn chung, tất cả các đặc điểm di truyền này, bao gồm tính đa hình của MHC lớp II và các gen điều hòa, góp phần ít hơn một nửa khả năng mắc các bệnh tự miễn, ngay cả ở các cặp song sinh giống hệt nhau về mặt di truyền [52]. Ví dụ, một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu từ Thụy Điển đã phát hiện ra rằng sự phù hợp của cặp song sinh giống hệt nhau đối với ACPA có hoặc không có bệnh viêm khớp dạng thấp là dưới 5% [53].

Ngoài ra, các hiệu ứng biểu sinh sau gen làm tăng thêm sự phù hợp không hoàn chỉnh của các cặp song sinh đơn nhân. Những thay đổi biểu sinh trong biểu hiện gen xảy ra bởi các cơ chế khác ngoài sự thay đổi trong trình tự DNA. Những thay đổi này bao gồm quá trình methyl hóa các nucleotide DNA và sửa đổi sau dịch mã histone ảnh hưởng đến cấu trúc chất nhiễm sắc. Những thay đổi này và nhiều thay đổi biểu sinh khác giải thích cho thực tế là ngay cả các cặp song sinh đơn nhân cũng không có phản ứng miễn dịch giống hệt nhau [54].

Vì vậy, phần lớn bệnh nhân mắc bệnh tự miễn đều không có tiền sử gia đình rõ ràng. Một phần, nghịch lý này nhấn mạnh vai trò chính của các yếu tố môi trường là tác nhân gây ra bệnh tự miễn ở những người dễ mắc bệnh về mặt di truyền hơn. 

●Xu hướng giới tính – Hầu hết, nhưng không phải tất cả, các bệnh tự miễn phổ biến ở phụ nữ hơn nam giới. Do đó, thành kiến ​​về giới tính cung cấp nhiều bằng chứng tình huống hơn về nguyên nhân tự miễn dịch. Sự khác biệt dựa trên giới tính trong các bệnh tự miễn đã cung cấp thông tin mới về vai trò quan trọng của hormone giới tính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn [48,55,56]. Các gen trên nhiễm sắc thể X liên quan đến điều hòa miễn dịch cũng có thể góp phần vào tính nhạy cảm với khả năng tự miễn dịch, đặc biệt nếu những gen này biểu hiện quá mức do rối loạn bất hoạt nhiễm sắc thể X, cơ chế mà một nhiễm sắc thể X bị bất hoạt trong mỗi tế bào [57,58] .

●Đáp ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch – Cuối cùng, phản ứng thuận lợi của bệnh đối với điều trị ức chế miễn dịch thường là gợi ý lâm sàng ban đầu về nguyên nhân tự miễn dịch có thể xảy ra. Trong số các phương pháp điều trị này, glucocorticoid có cả tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch, có thể làm giảm các triệu chứng của nhiều bệnh, bao gồm cả nhiễm trùng, cho thấy cần thận trọng khi suy ra khả năng tự miễn dịch từ tác dụng dược lý.

CƠ CHẾ CẢM ỨNG

Sự hiện diện của khả năng tự phản ứng của tế bào B và/hoặc T là đặc điểm xác định của bệnh tự miễn. Mặc dù khả năng tự phản ứng của tế bào B và/hoặc tế bào T có thể là nguyên nhân gần nhất gây bệnh, nhưng phản ứng tự miễn dịch là kết quả của sự tương tác phức tạp của nhiều quần thể tế bào bao gồm tế bào trình diện kháng nguyên, tế bào T trợ giúp (Th), tế bào B và tế bào điều hòa, cùng nhiều tế bào khác. , với các cytokine ảnh hưởng đến cường độ của những phản ứng này ở nhiều cấp độ.

Phản ứng tự miễn dịch có thể được bắt đầu bởi một kháng nguyên tự thân (tự thân) hoặc ngoại lai (không phải bản thân); cảm ứng bởi một kháng nguyên lạ cho thấy sự tương đồng về cấu trúc với một tự kháng nguyên, với phản ứng chéo này được biểu thị là mô phỏng phân tử. Việc xác định mô phỏng phân tử có thể liên quan đến việc tìm kiếm các trình tự axit amin chung giữa kháng nguyên ngoại lai và tự kháng nguyên. Do đó, sự liên kết của kháng thể với cả kháng nguyên ngoại lai và kháng nguyên tự thân cung cấp thêm bằng chứng cho sự bắt chước phân tử. Các nghiên cứu thuộc loại này đã cung cấp bằng chứng về khả năng bắt chước phân tử trong các bệnh như viêm khớp dạng thấp [59].

Giống như tất cả các phản ứng miễn dịch, khả năng tự miễn dịch xuất hiện dưới sự kiểm soát di truyền của việc nhận biết kháng nguyên, tương tác tế bào và kết quả cuối cùng. Ngoài ra, các tác nhân môi trường có thể thúc đẩy phản ứng tự miễn dịch [60]. Ví dụ, nhiễm trùng có thể cung cấp kháng nguyên cần thiết bằng cách bắt chước hoặc thay đổi các kháng nguyên của bản thân hoặc nâng cao mức độ phản ứng miễn dịch tổng thể hoặc bằng cách gây ra “sự cố tràn” kháng nguyên [61,62].

Ngay cả khi không bị nhiễm trùng, vi sinh vật cũng có thể ảnh hưởng đến cả sự khởi đầu và tiến triển của phản ứng tự miễn dịch. Ở cá nhân, quần thể vi sinh vật hội sinh (“microbiota”) có thể ảnh hưởng sâu sắc đến việc gây ra các bệnh như bệnh viêm ruột [63]. Ruột hoặc đường tiêu hóa là nguồn vi sinh vật lớn nhất trong cơ thể bao gồm vi khuẩn, vi rút và nấm, nhưng vi sinh vật cũng cư trú trên da và màng nhầy. Những thay đổi trong thành phần của hệ vi sinh vật có thể xảy ra trong bệnh tự miễn gây ra tình trạng gọi là rối loạn sinh học [64,65]. Ví dụ, mức độ gia tăng của một sinh vật đường ruột cụ thể (Ruminococcus gnavus) có liên quan đến bệnh viêm thận lupus ở người [66].

Các sinh vật trong hệ vi sinh vật cũng có thể xâm nhập vào máu do tính thấm của ruột bị suy giảm và tiếp xúc trực tiếp với các tế bào của hệ thống miễn dịch. Vì vậy, các nghiên cứu chỉ ra rằng Enterococcus gallinarum có thể được tìm thấy trong gan của bệnh nhân mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống, với phản ứng chéo góp phần tạo ra phản ứng tự miễn dịch với kháng nguyên Ro [67]. Ngoài ra, nhiễm trùng có thể tạo ra bối cảnh viêm thúc đẩy các phản ứng miễn dịch, thông qua việc kích hoạt các phản ứng miễn dịch bẩm sinh [68]. Do đó, sự chú ý tập trung vào virus Epstein-Barr như một tác nhân gây ra các bệnh tự miễn khác nhau, bệnh đa xơ cứng và bệnh lupus ban đỏ hệ thống [69,70].

CƠ CHẾ GÂY BỆNH

Sự phát triển của bệnh tự miễn phụ thuộc vào sự mất cân bằng giữa các yếu tố gây bệnh do tế bào T và B tự phản ứng tạo ra và các yếu tố điều hòa thường kiểm soát phản ứng miễn dịch. Mặc dù có nhiều nguyên nhân khác nhau, các bệnh tự miễn đều có những cơ chế sinh bệnh chung nhất định. Với một vài trường hợp ngoại lệ, sự phát triển của các bệnh này đòi hỏi phải có sự hiện diện của tế bào lympho T dương tính với CD4 tự phản ứng để thúc đẩy các phản ứng đặc hiệu với kháng nguyên. Các bệnh trong đó có phản ứng viêm mãn tính nhưng không có bằng chứng về khả năng miễn dịch thích nghi ở dạng tế bào T tự phản ứng có thể phản ánh sự kích hoạt tăng cường của khả năng miễn dịch bẩm sinh và có thể biểu hiện các bệnh tự viêm [71]. 

Các yếu tố điều hòa và gây bệnh sau đây góp phần vào cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn:

●Sự suy giảm hoặc khiếm khuyết về khả năng dung nạp miễn dịch – Bệnh tự miễn dịch thể hiện sự phá vỡ các cơ chế bình thường ngăn cản khả năng tự phản ứng của cả tế bào T và B. Các cơ chế này ảnh hưởng đến sự phát triển và điều hòa của nhiều quần thể tế bào và hoạt động cả ở trung tâm cũng như ngoại vi. Đối với tế bào T, tuyến ức là nơi thiết lập khả năng dung nạp trung tâm, trong khi tủy xương là nơi dành cho tế bào B. Tuy nhiên, khả năng chịu đựng ở trung tâm có thể không hoàn toàn và các tế bào tự phản ứng có thể xuất hiện ở ngoại vi sau đột biến soma, đặc biệt là ở các tế bào B. Vì vậy, ngoài việc xóa và loại bỏ các tế bào trong tuyến ức hoặc tủy xương, các tương tác điều hòa khác là cần thiết để hạn chế khả năng tự phản ứng [72-74].

Lựa chọn tuyến ức rất quan trọng cho sự phát triển bình thường của tế bào T và phụ thuộc vào sự tương tác với các tế bào trình diện kháng nguyên trong tuyến ức trong các bước gọi là chọn lọc dương tính và âm tính. Sự tương tác và các tế bào chịu trách nhiệm trình diện kháng nguyên khác nhau đối với các kháng nguyên được biểu hiện ở khắp mọi nơi và các kháng nguyên được chọn lọc hoặc hạn chế ở mô. Gen điều hòa tự miễn dịch (AIRE) là một gen lặn nhiễm sắc thể thường chịu trách nhiệm trình bày trong tuyến ức các kháng nguyên kháng nguyên tự thân bị hạn chế mô (TRA) mà biểu hiện của chúng sẽ không đủ để cho phép thiết lập khả năng dung nạp. Đột biến trong gen AIRE gây ra một số sự kết hợp của các bệnh nội tiết tự miễn, chẳng hạn như bệnh đa nội tiết tự miễn-bệnh nấm candida-loạn dưỡng da ngoại bì (APECED), vì các tự kháng nguyên thích hợp không được trình bày đúng cách trong tuyến ức [75]. 

Mặc dù có bằng chứng thực nghiệm cho thấy việc loại bỏ các tế bào lympho tự phản ứng xảy ra ở tuyến ức, cơ chế này dường như chủ yếu ảnh hưởng đến các kháng nguyên được biểu hiện một cách hệ thống nổi bật, chẳng hạn như các kháng nguyên của các nhóm máu chính và phức hợp tương thích mô [76]. Bằng cách so sánh, trong trường hợp của hầu hết các tự kháng nguyên khác, việc loại bỏ các tế bào T tự phản ứng trong tuyến ức là thiếu hoặc không đầy đủ. May mắn thay, các cơ chế ở ngoại vi có thể làm chậm quá trình kích hoạt các tế bào T tự phản ứng thoát khỏi sự xóa bỏ ở tuyến ức.

Một cơ chế khác của khả năng tự dung nạp ngoại vi liên quan đến sự thiếu hiểu biết về miễn dịch, nghĩa là thiếu sự tiếp xúc hiệu quả giữa tế bào T và phức hợp peptide/phức hợp tương hợp mô chính (MHC) tương ứng của nó trên tế bào trình diện kháng nguyên. Sự thiếu hiểu biết có thể được khắc phục bằng những thay đổi về tính sẵn có của kháng nguyên, chẳng hạn như sự trình bày của vi sinh vật lây nhiễm [77]. Những sự kiện này có thể gây ra bệnh tự miễn dịch và có thể làm phát sinh bệnh tự miễn dịch.

●Khiếm khuyết trong việc điều chỉnh hoạt động và kiểm soát khả năng tự phản ứng – Cuối cùng, phản ứng tự miễn dịch có thể được kiểm soát bằng quy định hoạt động [78]. Tế bào T điều hòa (Treg) rất đa dạng về tính chất và nguồn gốc; một số phát sinh ở tuyến ức như một số phận thay thế của các tế bào đặc hiệu với kháng nguyên thay vì bị xóa. Số phận này có thể phụ thuộc vào sức mạnh tương tác của tế bào T đang phát triển với tế bào trình diện kháng nguyên trong tuyến ức [79,80].

Trong số các tế bào điều hòa chính có một tập hợp con các tế bào T mang các dấu hiệu CD4, CD25 và protein hộp đầu nguồn P3 (FOXP3) [81]. Có thể phân biệt được hai quần thể Treg CD4+ khác nhau. Tress tái diễn tự nhiên phát huy tác dụng ức chế của chúng bằng cách tiếp xúc giữa tế bào với tế bào của các phân tử gắn màng, chẳng hạn như CTLA-4. Ngược lại, Tregs cảm ứng không phụ thuộc vào sự tiếp xúc với tế bào và hoạt động chủ yếu thông qua các cytokine ức chế hòa tan, chẳng hạn như interleukin (IL) 10 và yếu tố tăng trưởng biến đổi (TGF)-beta [82]. Chức năng và kiểu hình Treg có thể biểu hiện tính dẻo và các tế bào có khả năng ức chế giảm sút có thể được thấy trong một số rối loạn tự miễn dịch [83,84]. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy Tress đặc hiệu của kháng nguyên có hiệu quả hơn trong việc ngăn chặn bệnh tự miễn khi so sánh với Tregs đa dòng [85]. Các thử nghiệm lâm sàng về Tress đặc hiệu với kháng nguyên đang được tiến hành trong các bệnh tự miễn dịch đặc hiệu của cơ quan [86]. Các quần thể tế bào T chuyên biệt khác như một số biểu hiện thụ thể tiêu diệt tự nhiên (NK) (được gọi là tế bào NK-T) cũng có thể điều chỉnh bệnh tự miễn [78,87].

Một khiếm khuyết có thể di truyền trong tác dụng ức chế của CD4+ CD25+ FOXP3 Tregs dường như là cơ chế gây ra bệnh tự miễn gây tử vong hiếm gặp ở người “rối loạn điều hòa miễn dịch, bệnh đa nội tiết, bệnh đường ruột, liên kết với X” (hội chứng IPEX, MIM 304790). Đột biến trong FOXP3 nằm trên nhiễm sắc thể X đã được ghi nhận ở hầu hết các bệnh nhân bị ảnh hưởng [88]. Ở mô hình chuột, sự thiếu hụt FOXP3 dẫn đến thiếu tế bào T CD4+ CD25+. Ở người mắc IPEX, số lượng Tregs dường như bình thường, nhưng khả năng ức chế tế bào T tác động tự thân của chúng bị suy giảm rõ rệt [89]. 

●Khiếm khuyết trong việc điều hòa các phản ứng của tế bào B tự miễn dịch – Giống như sự điều hòa của tế bào T, sự điều hòa các phản ứng của tế bào B xảy ra ở nhiều cấp độ, cả trung tâm và ngoại vi. Khi các tế bào B phát triển, các tế bào tự phản ứng sẽ bị loại bỏ ở nhiều bước khác nhau, được gọi là điểm kiểm tra, bằng các cơ chế bao gồm xóa, dị ứng và chỉnh sửa thụ thể. Chỉnh sửa thụ thể bao gồm việc sắp xếp lại gen thứ cấp để thay thế thụ thể globulin miễn dịch tự phản ứng bằng một trong những đặc tính khác. Do phản ứng của tế bào B liên quan đến việc tạo ra các đột biến soma để tăng ái lực kháng thể, nên các tương tác điều hòa là chìa khóa trong suốt phản ứng miễn dịch vì một đột biến soma được tạo ra với kháng nguyên lạ có thể vô tình liên kết với tự kháng nguyên. Các nghiên cứu trên bệnh nhân mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống cho thấy sự rối loạn ở các điểm kiểm soát miễn dịch, với sự hiện diện ngày càng tăng của các tế bào B tự phản ứng trong kho tiền miễn dịch [90-92].

●Nhắm mục tiêu bề mặt tế bào, các kháng nguyên hòa tan và hình thành phức hợp miễn dịch – Việc các biểu hiện lâm sàng của bệnh tự miễn sẽ xuất hiện sau sự hiện diện của khả năng tự phản ứng của tế bào B hay T phụ thuộc vào cả chất lượng của phản ứng miễn dịch và sự sẵn có của kháng nguyên tương ứng. Các kháng nguyên trên bề mặt tế bào tuần hoàn như tế bào máu luôn sẵn có để tiếp nhận kháng thể tuần hoàn và do đó, các tế bào này có thể bị tổn thương hoặc bị loại bỏ bởi tự kháng thể hoạt động cùng với bổ thể, tế bào T gây độc tế bào hoặc thực bào [93]. Các thụ thể trên bề mặt tế bào như thụ thể hormone kích thích tuyến giáp (TSH) trên tế bào tuyến giáp hoặc thụ thể acetylcholine tại các điểm nối thần kinh cơ cũng có thể bị liên kết trực tiếp bởi tự kháng thể [94]. Sự tương tác này có thể dẫn đến kích thích thụ thể trong bệnh Graves hoặc ngăn chặn sự dẫn truyền thần kinh cơ như đã thấy trong bệnh nhược cơ.

Trong các bệnh khác, tự kháng thể được tạo ra đối với các enzym cụ thể. Ví dụ, kháng thể đối với enzyme P450 nổi bật trong bệnh viêm gan tự miễn và viêm đường mật nguyên phát (trước đây gọi là xơ gan mật nguyên phát) [95,96]. Những enzyme này được phân bố rộng rãi trong cơ thể, đặt ra câu hỏi tại sao các bệnh lại đặc trưng cho từng cơ quan. Bằng chứng cho thấy rằng các enzyme có thể tiếp cận được với kháng thể hoặc tế bào T chủ yếu ở những vị trí được kích hoạt lại.

●Phức hợp miễn dịch – Một cơ chế quan trọng đối với bệnh tự miễn là sự hình thành phức hợp miễn dịch giữa các tự kháng thể và tự kháng nguyên tương ứng có trong tuần hoàn và/hoặc trên bề mặt tế bào. Đối với bệnh lupus ban đỏ hệ thống, phức hợp miễn dịch của kháng thể kháng DNA với DNA có thể tích tụ trong thận và kích hoạt bổ thể để tạo ra viêm thận [97]. Những phức hợp miễn dịch này cũng có thể xâm nhập vào các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh để kích thích sản xuất các cytokine, nổi bật nhất là interferon loại 1, bằng cách tương tác với các cảm biến axit nucleic bên trong. Các tự kháng thể đối với các protein liên kết với axit ribonucleic (RNA) (RBP) cũng có thể kích thích sản xuất các cytokine vì RNA liên kết với RBP có thể tương tác với các cảm biến này. Sự hình thành các phức hợp miễn dịch phụ thuộc vào lượng kháng thể, tính chất của nó (ví dụ, ái lực) và sự sẵn có của tự kháng nguyên [98].

Khả năng các phức hợp miễn dịch kích thích sản xuất cytokine chứng tỏ một đặc điểm quan trọng của axit nucleic là mục tiêu của các tự kháng thể. Không giống như nhiều tự kháng nguyên, DNA và RNA có hoạt động kích thích miễn dịch nội tại, có khả năng liên quan đến vai trò của các cảm biến axit nucleic bên trong trong việc bảo vệ vật chủ; những cảm biến này có thể phát hiện DNA và RNA trong tế bào chất của tế bào và do đó, có thể phản ứng với sự lây nhiễm nội bào từ vi khuẩn hoặc vi rút [99]. Sự thiếu hụt các nuclease làm suy giảm DNA và RNA nội bào hoặc ngoại bào cũng có thể dẫn đến khả năng tự miễn dịch ở cả bệnh nhân và mô hình động vật. Việc sản xuất kháng thể kháng DNA là hậu quả đáng chú ý của sự thiếu hụt enzyme deoxyribonuclease (DNase), với sự suy giảm suy giảm làm tăng lượng kháng nguyên DNA tự có sẵn để kích thích sản xuất tự kháng thể [100].

●Tổn thương qua trung gian tế bào T – Trong khi nhiều bệnh tự miễn khác là do tác động trực tiếp của tự kháng thể, một số bệnh có liên quan đến phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T. Đôi khi, các tế bào T tác động gây độc tế bào có thể được tạo ra và có thể làm hỏng tế bào đích tương ứng của chúng [101]. Trong các trường hợp khác, các cytokine được tạo ra có hại cho các tế bào mô xung quanh [102]. Cuối cùng, tế bào T có thể kích hoạt các đại thực bào, có thể gây tổn thương mô thông qua các sản phẩm hòa tan của chúng, bao gồm các cytokine và các chất trung gian oxy phản ứng. Một tính đa hình có ý nghĩa về mặt chức năng của một phosphatase đặc hiệu tế bào lympho được gọi là gen 22 protein tyrosine phosphatase không thụ thể (PTPN22) có liên quan đến tình trạng tăng phản ứng của tế bào T. Việc vận chuyển biến thể 1858T của PTPN22 có liên quan đến một số tình trạng tự miễn dịch, bao gồm viêm khớp dạng thấp, bệnh lupus ban đỏ hệ thống, bệnh Graves và đái tháo đường týp 1 [103].

●Cơ chế miễn dịch bẩm sinh – Các nghiên cứu về gen và gen thông lượng cao cũng tập trung chú ý vào các cơ chế bẩm sinh trong khả năng tự miễn dịch [104]. Hệ thống miễn dịch bẩm sinh sử dụng các bộ phân tử được gọi là thụ thể nhận dạng mẫu đã được chọn lọc trong quá trình tiến hóa để nhận biết các mẫu phân tử được tìm thấy trong vi sinh vật. Các họ thụ thể nhận dạng mẫu bao gồm các thụ thể giống như thu phí, các thụ thể giống như miền oligome hóa nucleotide và các protein lặp lại giàu leucine NACHT (NALP) [105,106]. 

Cả NALP1 và NALP3 đều bao gồm một phần của phức hợp tế bào chất được gọi là hồng cầu điều chỉnh sự kích hoạt caspase 1, giúp chuyển IL thành dạng hoạt động của chúng [107]. Các biến thể của NALP1 có liên quan đến các rối loạn tự miễn dịch kết hợp với bệnh bạch biến (ví dụ, bệnh tuyến giáp tự miễn, đái tháo đường tự miễn tiềm ẩn ở người lớn, viêm khớp dạng thấp, bệnh vẩy nến, thiếu máu ác tính và bệnh Addison) [108].

●Vai trò của các tập hợp tế bào T – Trong bệnh ở người, thường không thể phân biệt rõ ràng tổn thương do kháng thể gây ra so với các phản ứng qua trung gian tế bào. Tuy nhiên, nói chung, các phản ứng qua trung gian tế bào T được liên kết với tập hợp con T trợ giúp (Th) 1 của tế bào T CD4+ [109]. Nói chung, các cơ chế qua trung gian kháng thể có liên quan đến phản ứng Th2. Do đó, một số rối loạn tự miễn dịch có thể được hưởng lợi bằng cách chuyển từ phản ứng Th1 sang Th2, có thể được điều trị qua trung gian.

Quan điểm đơn giản ban đầu này về sự phân đôi Th1/Th2 không dễ dàng áp dụng cho bệnh ở người trong đó cả hai phản ứng Th1 và Th2 nói chung đều rõ ràng. Trên thực tế, một số bệnh tự miễn dịch thực sự được điều chỉnh giảm bằng cách sử dụng interferon-gamma, cytokine Th1 nguyên mẫu [110]. Hiện tại rõ ràng là tập hợp con tế bào T thứ ba sản xuất IL-17 (được gọi là Th17) đóng một vai trò quan trọng trong một số tình trạng tự miễn dịch. Điều thú vị là có mối quan hệ qua lại giữa Th17 và Tregs có thể quyết định kết quả cuối cùng của phản ứng tự miễn dịch. Các cytokine gây viêm TGF-gamma và interferon-gamma đóng vai trò trung tâm trong việc thiết lập sự cân bằng [111].

BỆNH TỰ VIÊM

Thuật ngữ “bệnh tự viêm” dùng để chỉ một nhóm các rối loạn chủ yếu là do di truyền, giống ở một số khía cạnh với các bệnh tự miễn dịch truyền thống về sự hiện diện của tình trạng viêm cũng như các biểu hiện đa hệ thống [112]. Những rối loạn này được phân biệt bằng việc không có đáp ứng miễn dịch thích nghi xác định. Các rối loạn nguyên mẫu nằm trong nhóm “hội chứng sốt định kỳ di truyền” thường có sự liên quan của một số cytokine cụ thể như interleukin (IL) 1-beta và yếu tố hoại tử khối u (TNF). Nghiên cứu về những rối loạn này đã tiết lộ vai trò nổi bật của hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Danh mục bệnh tự viêm đã dần được mở rộng để bao gồm một nhóm rối loạn có chung phản ứng viêm tăng bất thường qua trung gian chủ yếu là các tế bào và phân tử của hệ thống miễn dịch bẩm sinh có khuynh hướng đáng kể của vật chủ. 

Protein lặp lại giàu leucine NACHT 3 (NALP3), còn được gọi là cryopyrin, có liên quan đến ba chứng rối loạn viêm liên quan đến di truyền gen trội trên nhiễm sắc thể thường: hội chứng mày đay do lạnh gia đình, hội chứng Muckle-Wells và bệnh viêm đa hệ khởi phát ở trẻ sơ sinh. Một nhóm bệnh liên quan được đặc trưng bởi mức độ interferon tăng lên. Những bệnh này được gọi là bệnh interferon và là kết quả của đột biến ở nhiều loại gen [113].

VẮC-XIN

Giá trị bảo vệ của vắc-xin ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn đã được thiết lập rõ ràng dựa trên dữ liệu dịch tễ học hợp lý, trong khi khả năng vắc-xin có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bệnh tự miễn vẫn còn là suy đoán [114,115].

Mặc dù tiêm chủng là một cách tiếp cận hiệu quả để giảm sự xuất hiện của các bệnh truyền nhiễm nhưng những lo ngại về sự an toàn đã được đặt ra, đặc biệt là trên báo chí chuyên ngành. Một thành phần quan trọng của một số loại vắc xin là một chất được biết đến như một chất bổ trợ mà phèn thường được sử dụng. Chất bổ trợ có thể kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh để thúc đẩy phản ứng miễn dịch với kháng nguyên tiêm chủng, làm tăng khả năng tạo ra phản ứng với tự kháng nguyên. Nhìn chung, những bệnh nhân mắc bệnh tự miễn có khả năng phản ứng miễn dịch tăng lên, nhưng không có nghiên cứu dịch tễ học được thiết kế tốt nào cho thấy sự gia tăng đáng kể về bất kỳ bệnh tự miễn nào sau khi tiêm vắc xin cho những bệnh nhân này, bao gồm cả vắc xin RNA bệnh coronavirus 2019 (Covid-19) [116].

Các nghiên cứu khác không cho thấy tác dụng phụ nghiêm trọng toàn thân, bao gồm rối loạn tự miễn dịch, khi tiêm chủng bằng vắc xin bổ trợ so với vắc xin không bổ trợ. Thật vậy, nhiều bệnh nhân mắc bệnh tự miễn có khả năng đáp ứng miễn dịch tương đối kém với các kháng nguyên vắc-xin và có thể cần tiêm thêm thuốc tăng cường. 

TÓM TẮT

●Định nghĩa – Bệnh tự miễn là một tình trạng bệnh lý gây ra bởi phản ứng tự miễn dịch thích ứng chống lại một kháng nguyên trong cơ thể vật chủ, được gọi là tự kháng nguyên. Phản ứng có thể được gây ra bởi kháng nguyên ngoại lai hoặc tự kháng nguyên. Nó thường liên quan đến cả phản ứng của tế bào T và B.

●Đặc điểm của bệnh tự miễn – Việc chứng minh các tự kháng thể thường là bước đầu tiên trong chẩn đoán bệnh tự miễn, mặc dù điều đó là chưa đủ. Các kháng thể có thể không phải là chất trung gian thực sự của bệnh. Các tự kháng thể xuất hiện tự nhiên có thể xảy ra ở những người có khả năng miễn dịch tốt và thậm chí có thể tăng lên một cách không đặc hiệu trong quá trình bệnh hoặc chấn thương. 

●Bằng chứng về quan hệ nhân quả – Có nhiều mức độ bằng chứng khác nhau trong các nghiên cứu về nguyên nhân của bệnh tự miễn. Bằng chứng trực tiếp yêu cầu chứng minh rằng phản ứng tự miễn dịch có thể gây ra bệnh. Bằng chứng gián tiếp thường liên quan đến việc thao túng hệ thống miễn dịch hoặc nghiên cứu bệnh xảy ra tự nhiên trên mô hình động vật. Cuối cùng, bằng chứng gián tiếp là phổ biến nhất và bao gồm các nghiên cứu về sự hiện diện của tự kháng thể, tập hợp các bệnh trong một cá nhân hoặc gia đình, thiên vị đối với một số kiểu đơn bội kháng nguyên bạch cầu ở người (HLA), khác biệt giới tính và phản ứng với liệu pháp ức chế miễn dịch.

●Cơ chế cảm ứng – Phản ứng tự miễn dịch có thể được bắt đầu bởi các kháng nguyên tự thân hoặc ngoại lai. Giống như tất cả các phản ứng miễn dịch, khả năng tự miễn dịch xuất hiện dưới sự kiểm soát di truyền chặt chẽ về nhận biết kháng nguyên, tương tác tế bào và kết quả cuối cùng. 

●Cơ chế gây bệnh – Sự phát triển của bệnh tự miễn phụ thuộc vào sự mất cân bằng giữa các yếu tố gây bệnh do tế bào T và B tự phản ứng tạo ra và các yếu tố điều hòa thường kiểm soát phản ứng miễn dịch. Ví dụ, sự cân bằng hoạt động giữa các tế bào T tác động khác nhau và tế bào T điều hòa (Treg) giúp xác định xem một cá nhân có duy trì khả năng tự chịu đựng bình thường hay tiến triển thành bệnh tự miễn dịch. 

●Bệnh tự viêm – Những bệnh có tình trạng viêm mãn tính nhưng không có bằng chứng về tế bào T hoặc B tự phản ứng, được gọi là bệnh tự viêm, có liên quan đến phản ứng miễn dịch bẩm sinh.

●Vắc-xin – Giá trị bảo vệ của vắc-xin ở bệnh nhân mắc bệnh tự miễn đã được xác định rõ ràng dựa trên dữ liệu dịch tễ học hợp lý, trong khi khả năng vắc-xin có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bệnh tự miễn vẫn còn là suy đoán. Nhìn chung, những bệnh nhân mắc bệnh tự miễn có khả năng phản ứng miễn dịch tăng lên, nhưng không có nghiên cứu dịch tễ học được thiết kế tốt nào cho thấy sự gia tăng đáng kể bất kỳ bệnh tự miễn nào sau khi tiêm chủng cho những bệnh nhân này. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Rose NR. Autoimmune diseases: tracing the shared threads. Hosp Pract (1995) 1997; 32:147.
2. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med 2001; 345:340.
3. Strle K, Sulka KB, Pianta A, et al. T-Helper 17 Cell Cytokine Responses in Lyme Disease Correlate With Borrelia burgdorferi Antibodies During Early Infection and With Autoantibodies Late in the Illness in Patients With Antibiotic-Refractory Lyme Arthritis. Clin Infect Dis 2017; 64:930.
4. Rose NR. Viral myocarditis. Curr Opin Rheumatol 2016; 28:383.
5. Papayannopoulos V. Neutrophil extracellular traps in immunity and disease. Nat Rev Immunol 2018; 18:134.
6. Pisetsky DS, Lipsky PE. New insights into the role of antinuclear antibodies in systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol 2020; 16:565.
7. Schur PH. Laboratory testing for the diagnosis, evaluation, and management of systemic lupus erythematosus: Still more questions for the next generations: A Tribute and Thanks and in Memory of my mentor: Henry G. Kunkel. Clin Immunol 2016; 172:117.
8. Dinse GE, Parks CG, Weinberg CR, et al. Increasing Prevalence of Antinuclear Antibodies in the United States. Arthritis Rheumatol 2020; 72:1026.
9. Rosenfeld MR, Dalmau J. Paraneoplastic Neurologic Syndromes. Neurol Clin 2018; 36:675.
10. Chen JJ, Pittock SJ, Flanagan EP, et al. Optic neuritis in the era of biomarkers. Surv Ophthalmol 2020; 65:12.
11. Lu R, Munroe ME, Guthridge JM, et al. Dysregulation of innate and adaptive serum mediators precedes systemic lupus erythematosus classification and improves prognostic accuracy of autoantibodies. J Autoimmun 2016; 74:182.
12. Slight-Webb S, Lu R, Ritterhouse LL, et al. Autoantibody-Positive Healthy Individuals Display Unique Immune Profiles That May Regulate Autoimmunity. Arthritis Rheumatol 2016; 68:2492.
13. Arbuckle MR, McClain MT, Rubertone MV, et al. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 2003; 349:1526.
14. Rose NR. Predictors of autoimmune disease: autoantibodies and beyond. Autoimmunity 2008; 41:419.
15. Gutierrez-Arcelus M, Rich SS, Raychaudhuri S. Autoimmune diseases – connecting risk alleles with molecular traits of the immune system. Nat Rev Genet 2016; 17:160.
16. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky’s postulates revisited). Immunol Today 1993; 14:426.
17. Pisetsky DS. Fulfilling Koch’s postulates of autoimmunity: anti-NR2 antibodies in mice and men. Arthritis Rheum 2006; 54:2349.
18. Anhalt GJ, Labib RS, Voorhees JJ, et al. Induction of pemphigus in neonatal mice by passive transfer of IgG from patients with the disease. N Engl J Med 1982; 306:1189.
19. Burman KD, Baker JR Jr. Immune mechanisms in Graves’ disease. Endocr Rev 1985; 6:183.
20. Drachman DB. How to recognize an antibody-mediated autoimmune disease: Criteria. In: Immunologic Mechanisms in Neurologic and Psychiatric Disease, Waksman BH (Ed), Raven, New York 1990. p.183.
21. Reichlin M, Brucato A, Frank MB, et al. Concentration of autoantibodies to native 60-kd Ro/SS-A and denatured 52-kd Ro/SS-A in eluates from the heart of a child who died with congenital complete heart block. Arthritis Rheum 1994; 37:1698.
22. Hornberger LK, Al Rajaa N. Spectrum of cardiac involvement in neonatal lupus. Scand J Immunol 2010; 72:189.
23. Clancy RM, Kapur RP, Molad Y, et al. Immunohistologic evidence supports apoptosis, IgG deposition, and novel macrophage/fibroblast crosstalk in the pathologic cascade leading to congenital heart block. Arthritis Rheum 2004; 50:173.
24. HARTMANN RC, CONLEY CL. Studies on the initiation of blood coagulation, III. The clotting properties of canine platelet-free plasma. J Clin Invest 1952; 31:685.
25. Vali M, Rose NR, Caturegli P. Thyroglobulin as autoantigen: structure-function relationships. Rev Endocr Metab Disord 2000; 1:69.
26. Rose NR, Hill SL. The pathogenesis of postinfectious myocarditis. Clin Immunol Immunopathol 1996; 80:S92.
27. Swanborg RH. Experimental autoimmune encephalomyelitis in rodents as a model for human demyelinating disease. Clin Immunol Immunopathol 1995; 77:4.
28. Baxter AG. The origin and application of experimental autoimmune encephalomyelitis. Nat Rev Immunol 2007; 7:904.
29. Weissert R, Kuhle J, de Graaf KL, et al. High immunogenicity of intracellular myelin oligodendrocyte glycoprotein epitopes. J Immunol 2002; 169:548.
30. Waldner H, Collins M, Kuchroo VK. Activation of antigen-presenting cells by microbial products breaks self tolerance and induces autoimmune disease. J Clin Invest 2004; 113:990.
31. Theofilopoulos AN. Immunologic genes in mouse lupus models. In: The Molecular Pathology of Autoimmune Diseases, Bona CA, Siminovich KA, Zanetti M, Theofilopoulos AN (Eds), Harwood, Chur, Switzerland 1993. p.281.
32. Sobel ES, Katagiri T, Katagiri K, et al. An intrinsic B cell defect is required for the production of autoantibodies in the lpr model of murine systemic autoimmunity. J Exp Med 1991; 173:1441.
33. Zhu J, Liu X, Xie C, et al. T cell hyperactivity in lupus as a consequence of hyperstimulatory antigen-presenting cells. J Clin Invest 2005; 115:1869.
34. Zhang Y, Liu Q, Yu Y, et al. Early and Short-Term Interventions in the Gut Microbiota Affects Lupus Severity, Progression, and Treatment in MRL/lpr Mice. Front Microbiol 2020; 11:628.
35. Leiter EH, Prochazka M, Coleman DL. The non-obese diabetic (NOD) mouse. Am J Pathol 1987; 128:380.
36. Huber A, Menconi F, Corathers S, et al. Joint genetic susceptibility to type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: from epidemiology to mechanisms. Endocr Rev 2008; 29:697.
37. Mohan C. The Long (and Sometimes Endless) Road to Murine Lupus Genes. J Immunol 2015; 195:4043.
38. Richard ML, Gilkeson G. Mouse models of lupus: what they tell us and what they don’t. Lupus Sci Med 2018; 5:e000199.
39. Mangalam AK, Rajagopalan G, Taneja V, David CS. HLA class II transgenic mice mimic human inflammatory diseases. Adv Immunol 2008; 97:65.
40. Elliott JF, Liu J, Yuan ZN, et al. Autoimmune cardiomyopathy and heart block develop spontaneously in HLA-DQ8 transgenic IAbeta knockout NOD mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:13447.
41. Horak I, Löhler J, Ma A, Smith KA. Interleukin-2 deficient mice: a new model to study autoimmunity and self-tolerance. Immunol Rev 1995; 148:35.
42. Kühn R, Löhler J, Rennick D, et al. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell 1993; 75:263.
43. Okazaki T, Tanaka Y, Nishio R, et al. Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for dilated cardiomyopathy in PD-1-deficient mice. Nat Med 2003; 9:1477.
44. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med 2018; 378:158.
45. Weinmann SC, Pisetsky DS. Mechanisms of immune-related adverse events during the treatment of cancer with immune checkpoint inhibitors. Rheumatology (Oxford) 2019; 58:vii59.
46. Avrameas S, Alexopoulos H, Moutsopoulos HM. Natural Autoantibodies: An Undersugn Hero of the Immune System and Autoimmune Disorders-A Point of View. Front Immunol 2018; 9:1320.
47. Frustaci A, Cuoco L, Chimenti C, et al. Celiac disease associated with autoimmune myocarditis. Circulation 2002; 105:2611.
48. Eaton WW, Rose NR, Kalaydjian A, et al. Epidemiology of autoimmune diseases in Denmark. J Autoimmun 2007; 29:1.
49. Rose NR. The genetics of autoimmune thyroiditis: the first decade. J Autoimmun 2011; 37:88.
50. Effraimidis G, Wiersinga WM. Mechanisms in endocrinology: autoimmune thyroid disease: old and new players. Eur J Endocrinol 2014; 170:R241.
51. Stanford SM, Bottini N. PTPN22: the archetypal non-HLA autoimmunity gene. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:602.
52. Bogdanos DP, Smyk DS, Rigopoulou EI, et al. Twin studies in autoimmune disease: genetics, gender and environment. J Autoimmun 2012; 38:J156.
53. Hensvold AH, Magnusson PK, Joshua V, et al. Environmental and genetic factors in the development of anticitrullinated protein antibodies (ACPAs) and ACPA-positive rheumatoid arthritis: an epidemiological investigation in twins. Ann Rheum Dis 2015; 74:375.
54. Gupta B, Hawkins RD. Epigenomics of autoimmune diseases. Immunol Cell Biol 2015; 93:271.
55. Fairweather D, Frisancho-Kiss S, Rose NR. Sex differences in autoimmune disease from a pathological perspective. Am J Pathol 2008; 173:600.
56. Rubtsova K, Marrack P, Rubtsov AV. Sexual dimorphism in autoimmunity. J Clin Invest 2015; 125:2187.
57. Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol 2016; 16:626.
58. Harris VM, Koelsch KA, Kurien BT, et al. Characterization of cxorf21 Provides Molecular Insight Into Female-Bias Immune Response in SLE Pathogenesis. Front Immunol 2019; 10:2160.
59. Pianta A, Arvikar SL, Strle K, et al. Two rheumatoid arthritis-specific autoantigens correlate microbial immunity with autoimmune responses in joints. J Clin Invest 2017; 127:2946.
60. Miller FW, Pollard KM, Parks CG, et al. Criteria for environmentally associated autoimmune diseases. J Autoimmun 2012; 39:253.
61. Mackay IR, Leskovsek NV, Rose NR. Cell damage and autoimmunity: a critical appraisal. J Autoimmun 2008; 30:5.
62. Rose NR. Negative selection, epitope mimicry and autoimmunity. Curr Opin Immunol 2017; 49:51.
63. Elson CO, Alexander KL. Host-microbiota interactions in the intestine. Dig Dis 2015; 33:131.
64. Scher JU, Sczesnak A, Longman RS, et al. Expansion of intestinal Prevotella copri correlates with enhanced susceptibility to arthritis. Elife 2013; 2:e01202.
65. Azzouz D, Omarbekova A, Heguy A, et al. Lupus nephritis is linked to disease-activity associated expansions and immunity to a gut commensal. Ann Rheum Dis 2019; 78:947.
66. Azzouz DF, Chen Z, Izmirly PM, et al. Longitudinal gut microbiome analyses and blooms of pathogenic strains during lupus disease flares. Ann Rheum Dis 2023; 82:1315.
67. Manfredo Vieira S, Hiltensperger M, Kumar V, et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 2018; 359:1156.
68. Fairweather D, Frisancho-Kiss S, Rose NR. Viruses as adjuvants for autoimmunity: evidence from Coxsackievirus-induced myocarditis. Rev Med Virol 2005; 15:17.
69. James JA, Harley JB, Scofield RH. Epstein-Barr virus and systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:462.
70. Ascherio A, Munger KL. EBV and Autoimmunity. Curr Top Microbiol Immunol 2015; 390:365.
71. Grateau G, Duruöz MT. Autoinflammatory conditions: when to suspect? How to treat? Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24:401.
72. Nemazee D. Mechanisms of central tolerance for B cells. Nat Rev Immunol 2017; 17:281.
73. Klein L, Robey EA, Hsieh CS. Central CD4+ T cell tolerance: deletion versus regulatory T cell differentiation. Nat Rev Immunol 2019; 19:7.
74. Yi J, Kawabe T, Sprent J. New insights on T-cell self-tolerance. Curr Opin Immunol 2020; 63:14.
75. De Martino L, Capalbo D, Improda N, et al. APECED: A Paradigm of Complex Interactions between Genetic Background and Susceptibility Factors. Front Immunol 2013; 4:331.
76. Dighiero G, Rose NR. Critical self-epitopes are key to the understanding of self-tolerance and autoimmunity. Immunol Today 1999; 20:423.
77. Kamradt T, Mitchison NA. Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med 2001; 344:655.
78. King C, Ilic A, Koelsch K, Sarvetnick N. Homeostatic expansion of T cells during immune insufficiency generates autoimmunity. Cell 2004; 117:265.
79. Sakaguchi S, Miyara M, Costantino CM, Hafler DA. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system. Nat Rev Immunol 2010; 10:490.
80. Plitas G, Rudensky AY. Regulatory T Cells: Differentiation and Function. Cancer Immunol Res 2016; 4:721.
81. Buckner JH, Ziegler SF. Functional analysis of FOXP3. Ann N Y Acad Sci 2008; 1143:151.
82. Jonuleit H, Schmitt E. The regulatory T cell family: distinct subsets and their interrelations. J Immunol 2003; 171:6323.
83. Zhou X, Bailey-Bucktrout SL, Jeker LT, et al. Instability of the transcription factor Foxp3 leads to the generation of pathogenic memory T cells in vivo. Nat Immunol 2009; 10:1000.
84. Dominguez-Villar M, Baecher-Allan CM, Hafler DA. Identification of T helper type 1-like, Foxp3+ regulatory T cells in human autoimmune disease. Nat Med 2011; 17:673.
85. Spence A, Klementowicz JE, Bluestone JA, Tang Q. Targeting Treg signaling for the treatment of autoimmune diseases. Curr Opin Immunol 2015; 37:11.
86. Sharabi A, Tsokos MG, Ding Y, et al. Regulatory T cells in the treatment of disease. Nat Rev Drug Discov 2018; 17:823.
87. McHugh RS, Shevach EM. Cutting edge: depletion of CD4+CD25+ regulatory T cells is necessary, but not sufficient, for induction of organ-specific autoimmune disease. J Immunol 2002; 168:5979.
88. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet 2002; 39:537.
89. Bacchetta R, Passerini L, Gambineri E, et al. Defective regulatory and effector T cell functions in patients with FOXP3 mutations. J Clin Invest 2006; 116:1713.
90. Yurasov S, Wardemann H, Hammersen J, et al. Defective B cell tolerance checkpoints in systemic lupus erythematosus. J Exp Med 2005; 201:703.
91. Meffre E, O’Connor KC. Impaired B-cell tolerance checkpoints promote the development of autoimmune diseases and pathogenic autoantibodies. Immunol Rev 2019; 292:90.
92. Suurmond J, Atisha-Fregoso Y, Marasco E, et al. Loss of an IgG plasma cell checkpoint in patients with lupus. J Allergy Clin Immunol 2019; 143:1586.
93. Berentsen S, Sundic T. Red blood cell destruction in autoimmune hemolytic anemia: role of complement and potential new targets for therapy. Biomed Res Int 2015; 2015:363278.
94. Lazaridis K, Tzartos SJ. Autoantibody Specificities in Myasthenia Gravis; Implications for Improved Diagnostics and Therapeutics. Front Immunol 2020; 11:212.
95. Bogdanos DP, Dalekos GN. Enzymes as target antigens of liver-specific autoimmunity: the case of cytochromes P450s. Curr Med Chem 2008; 15:2285.
96. Lleo A, Invernizzi P, Mackay IR, et al. Etiopathogenesis of primary biliary cirrhosis. World J Gastroenterol 2008; 14:3328.
97. Wang X, Xia Y. Anti-double Stranded DNA Antibodies: Origin, Pathogenicity, and Targeted Therapies. Front Immunol 2019; 10:1667.
98. Pisetsky DS. The central role of nucleic acids in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. F1000Res 2019; 8.
99. Unterholzner L, Almine JF. Camouflage and interception: how pathogens evade detection by intracellular nucleic acid sensors. Immunology 2019; 156:217.
100. Soni C, Reizis B. Self-DNA at the Epicenter of SLE: Immunogenic Forms, Regulation, and Effects. Front Immunol 2019; 10:1601.
101. Blanco P, Viallard JF, Pellegrin JL, Moreau JF. Cytotoxic T lymphocytes and autoimmunity. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:731.
102. Ueda H, Howson JM, Esposito L, et al. Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature 2003; 423:506.
103. Lee YH, Rho YH, Choi SJ, et al. The PTPN22 C1858T functional polymorphism and autoimmune diseases–a meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2007; 46:49.
104. Gregersen PK. Modern genetics, ancient defenses, and potential therapies. N Engl J Med 2007; 356:1263.
105. Meylan E, Tschopp J, Karin M. Intracellular pattern recognition receptors in the host response. Nature 2006; 442:39.
106. Kawai T, Akira S. Toll-like receptor and RIG-I-like receptor signaling. Ann N Y Acad Sci 2008; 1143:1.
107. Martinon F, Tschopp J. Inflammatory caspases and inflammasomes: master switches of inflammation. Cell Death Differ 2007; 14:10.
108. Jin Y, Mailloux CM, Gowan K, et al. NALP1 in vitiligo-associated multiple autoimmune disease. N Engl J Med 2007; 356:1216.
109. Emmi L, Romagnani S. Role of Th1 and Th2 cells in autoimmunity. In: The Autoimmune Diseases, Rose NR, Mackay IR (Eds), Academic Press, San Diego 2006. p.83.
110. Afanasyeva M, Georgakopoulos D, Rose NR. Autoimmune myocarditis: cellular mediators of cardiac dysfunction. Autoimmun Rev 2004; 3:476.
111. Martinez GJ, Nurieva RI, Yang XO, Dong C. Regulation and function of proinflammatory TH17 cells. Ann N Y Acad Sci 2008; 1143:188.
112. Park H, Bourla AB, Kastner DL, et al. Lighting the fires within: the cell biology of autoinflammatory diseases. Nat Rev Immunol 2012; 12:570.
113. Sanchez GAM, Reinhardt A, Ramsey S, et al. JAK1/2 inhibition with baricitinib in the treatment of autoinflammatory interferonopathies. J Clin Invest 2018; 128:3041.
114. Oppermann M, Fritzsche J, Weber-Schoendorfer C, et al. A(H1N1)v2009: a controlled observational prospective cohort study on vaccine safety in pregnancy. Vaccine 2012; 30:4445.
115. Murdaca G, Orsi A, Spano F, et al. Influenza and pneumococcal vaccination of patients with systemic lupus erythematosus: current views upon safety and immunogenicity. Autoimmun Rev 2013; :in press.
116. Świerkot J, Madej M, Szmyrka M, et al. The Risk of Autoimmunity Development following mRNA COVID-19 Vaccination. Viruses 2022; 14.