Tổng quan về nghiên cứu điện sinh lý tim thâm nhập

TS. Phạm Hữu Văn

Bệnh viện Nhân Dân 115

Mở đầu

Ở nước ta, kỹ thuật nghiên cứu điện sinh lý tim thâm nhập (electrophysiology study: EPs)  đã thực hiện trên 30 năm. Cố giáo sư, TSKH Nguyễn Mạnh Phan là người đầu tiên ở Việt Nam thực hiện kỹ thuật này vào những năm 80 của thế kỷ trước. Với các bằng chứng khoa học thực tiễn, giáo sư đã kết luận: trên người Việt Nam, để đánh giá chức năng nút xoang và dẫn truyền nhĩ thất, 2 phương pháp thực hiện qua đường tĩnh mạch và đường thực quản đều cho giá trị chẩn đoán như nhau. Ngày nay, kỹ thuật nghiên cứu điện sinh lý tim thâm nhập đã được thực hiện ở nhiều bệnh viện từ Bắc đến Nam. Điện sinh lý tim thâm nhập đã phát triển nhanh chóng từ công cụ nghiên cứu đến phương pháp tiến hành, phục vụ đắc lực cho việc khám phá và điều trị các rối loạn nhịp tim. Để giúp các đồng nghiệp có thông tin chung về vai trò ứng dụng của kỹ thuật, chúng tôi sẽ trình bầy một cách tóm tắt nghiên cứu điện sinh lý tim hiện đại hiện nay.

Tổng quan về điện sinh lý tim xâm nhập (EPS) được dựa trên khuyến cáo cho các khả năng kỹ thuật được nhóm đặc nhiệm của Trường môn Tim mạch học Hoa kỳ xuất bản năm 2000 cần thiết được phổ biến cho các đồng nghiệp. Các vấn đề liên quan đến sử dụng EPs trong lượng giá các loạn nhịp đặc biệt sẽ được trình bày trong các phần tiếp theo.

Kỹ thuật cho phép phân tích chi tiết cơ chế cơ bản đối với rối loạn nhịp tim, quyết định định khu vị trí nguồn gốc. Do đó, nghiên cứu điện sinh lý tim có thể đạt được các mục tiêu sau đây (bảng 1):

– Xác định chẩn đoán chính xác rối loạn nhịp (nhịp nhanh trên thất hoặc thất hoặc rối loạn nhịp chậm)

– Chứng minh căn nguyên ngất (loạn nhịp chậm hay nhanh) một cách chuyên biệt ở các bệnh nhân có bệnh tim thực thể

– Lượng giá tiên lượng

– Phân tầng cho nguy cơ đột tử tim

– Đạt được các tư liệu về chỉ định cho điều trị (nghĩa là đặt máy tạo nhịp vĩnh viễn hoặc cấy máy khử rung)

– Hướng dẫn điều trị  thuốc chống loạn nhịp

– Lượng giá tính khả thi hoặc hậu quả của trị liệu không dùng thuốc (nghĩa là loại bỏ các ổ loạn nhịp hoặc các đường loạn nhịp * bằng tần số radio qua catheter, ngoại khoa chống loạn nhịp, hoặc chuyển nhịp bằng cấy máy / trị liệu khử rung tim)

CÁC PHƯƠNG PHÁP

Nghiên cứu điện sinh lý tim thâm nhập được thực hiện một cách cơ bản trong các labo điện sinh lý tim chuyên biệt. Cần thiết sử dụng giảm đau không làm mất ý thức qua đường tĩnh mạch để đảm bảo chắc chắn bệnh nhân thoải mái. Các chuyển đạo điện tâm đồ chuẩn được sử dụng cho bệnh nhân, cũng như các bản cực khử rung có thể dán vào trước tim để đảm bảo sốc tim khi cần thiết mà không ảnh hưởng đến quá trình thăm dò điện sinh lý tim. Khử rung ngoài nên sử dụng 2 pha để có hiệu quả hơn. Cần có các nhà điện sinh lý, một số nhân viên cần thiết. Ít nhất có 1 điều dưỡng làm công tác tính toán. Điều đưỡng thứ 2 làm công tác gây mê, hoặc các nhà gây mê làm công tác giảm đau. Hoặc là bác sỹ điện sinh lý, các bác sỹ lâm sàng, hoặc các kỹ thuật viên điều khiển kích thích tim. Huyết áp động mạch có thể được theo dõi bằng phương pháp thâm nhập hoặc không thâm nhập, phụ thuộc vào tính phức tạp của thủ thuật. Độ bão hòa ô xy, cũng như trong một số trường hợp giới hạn cao nhất của CO₂ (end-tidal CO2), cũng được theo dõi.

Thông các mạch máu(Vascular access) — Áp dụng kỹ thuật Seldinger để đưa vào các mạch máu phức tạp. Thường hay được áp dụng nhất là qua mạch đùi, nhưng tĩnh mạch dưới đòn, cổ trong, hoặc mạch quay có thể được sử dụng, thường nhất cho các catheter vào xoang vành.

Đặt catheter điện cực(Electrode catheter placement) — Catheter đa cực được đưa vào trong tim. Các vị trí cơ bản bao gồm nhĩ phải (nhĩ phải cao) và thất phải (mỏm thất phải); catheter cũng được đặt qua vòng van 3 lá để ghi điện thế từ bó His. Catheter có thể đặt vào xoang vành để ghi hoạt động nhĩ trái, đặc biệt nghiên cứu các bệnh nhân có nhịp nhanh trên thất (SVT).

Khi thực hiện vẽ bản đồ và loại bỏ các ổ hoặc các đường gây loạn nhịp, các điện cực có thể đặt vào các buồng tim trái. Vào tim trái có thể bằng cách hoặc là qua vách hoặc ngược lên qua động mạch chủ. Thực hiện ghi điện tâm đồ trong buồng tim và thực hiện kích thích điện có chương trình (programmed electrical stimulation: PES) qua các catheter điện cực.

Các dự liệu cơ bản — Các tư liệu cơ bản thu được trong quá trình nghiên cứu điện sinh lý cơ bản bao gồm điện tâm đồ vào thời gian các sự kiện từ bề mặt cơ thể và một số điện đồ trong buồng tim, tất cả đều được ghi đồng thời. Các bản điện đồ trong buồng tim được biểu hiện theo thứ tự với hoạt động tim bình thường (hình 1).

– Đường biểu diễn điện đồ trong buồng tim thứ nhất được ghi từ nhĩ phải cao (HRA) sát với nút xoang. Tạo nhịp ở vị trí này cho phép lượng giá chức năng nút xoang nhĩ và dẫn truyền nhĩ thất; ngoài ra kích thích sớm có thể gây ra loạn nhịp nhĩ. Các đường ghi từ vị trí này cũng giúp xác định hướng của hoạt động nhĩ (nghĩa là cao thấp đối lại thấp cao, và phải trái đối lại với trái phải).

– Đường biểu diễn điện đồ trong buồng tim tiếp theo là đường ghi điện thế bó His, thu được từ catheter đặt ở bó His (ở khu vực vòng van 3 lá. Đường này chỉ ra khử cực vách phải nhĩ, bó His và vách thất phải.

– Một đến 3 đường ghi có thể thu được từ xoang vành ở các bệnh nhân có nhịp nhanh trên thất hoặc kích thích sớm. Từ đó xoang vành chạy trong vòng van hai lá, các đường ghi này phản ánh hoạt động nhĩ trái.

– Tiếp theo đường ghi này là đường ghi tử catheter điện cực mỏm tim phải. Sự ổn định và sự tái tạo lại vị trí mỏm thất phải (trong quá trình nghiên cứu rõ ràng cũng như từ một nghiên cứu đến nghiên cứu tiếp theo) đó là một vị trí hữu ích cho các kích thích sớm bổ xung trong quá trình kích thích có chương trình.

– Sự phụ thuộc nghiên cứu riêng biệt, các đường ghi cần thiết khác có thể bao gồm ghi nhánh bó phải, ghi thất trái, ghi nhĩ trái xuyên qua vách và các đường biểu diễn catheter bản đồ thất và nhĩ cho vẽ bản đồ điện sinh lý tim và qua đó để thực hiện các can thiệp loại bỏ.

Khoảng PA—  Phân tích điện sinh lý bắt đầu từ việc đo các khoảng cơ bản phản ánh toàn bộ hệ thống dẫn truyền dưới điều kiện tĩnh. Khoảng PA được đo từ khởi đầu của sóng P trên bề mặt được ghi nhận sớm nhất, hoặc hoạt động nhĩ trong buồng tim, đến khởi phát của độ lệch hướng nhĩ (atrial deflection) trên đường nghi catheter nhánh bó His. Càng chậm biểu hiện hoạt động nhĩ trễ từ vách trong nhĩ sau dưới (càng thấp phần của nhĩ phải). Phạm vi bình thường được tính toàn trong phạm vi 20 đến 60 msec.

Khoảng thời gian này được kết lại để biểu hiện dẫn truyền nhĩ toàn bộ, mặc dù nó phản ánh một cách chính xác hơn dẫn truyền trong nút (xoang nhĩ đến nút nhĩ thất). Tuy nhiên, thời gian PA kéo dài gợi ý dẫn truyền nhĩ bất thường và có thể là manh mối cho sự hiện diện của bệnh hai nhĩ hoặc bệnh bị hạn chế với nhĩ phải. Hiếm khi, dẫn truyền nhĩ bị bệnh có thể làm nền tảng cho blốc nhĩ thất độ I. Khi có thời gian PA ngắn, nên loại trừ ổ nhĩ ngoại vị bằng vẽ bản đồ hoạt động nhĩ chi tiết hơn.

Khoảng AH — Khoảng AH được đo trên điện đồ bó His và biểu hiện khoảng thời gian từ độ lệch hướng nhanh sớm nhất của đường ghi nhĩ (hoạt động của phần thấp nhất của nhĩ phải) đến khởi đầu sớm nhất của sự lệch hướng bó His. Khoảng này thể hiện dẫn truyền nút nhĩ thất. Tuy nhiên, một cách chính xác hơn, nó là tổng của dẫn truyền qua nhĩ phải thấp đi vào nút nhĩ thất, toàn bộ nút nhĩ thất và bó His đầu gần.

Khoảng AH có phạm vi bình thường rộng từ 50 đến 120 msec và bị ảnh hưởng một cách đáng kể của hệ thống thần kinh tự động.

Khoảng AH ngắn có thể nhận thấy trong các tình huống sau:

– Trương lực giao cảm tăng lên.

– Dẫn truyền nút nhĩ thất gia tăng, có thể do sử dụng steroid ở một số bệnh nhân hoặc thai nghén.

– Hoạt động vào từ nhĩ trái ưu tiên đi vào nút nhĩ thất.

– Các hình thái duy nhất của kích thích sớm. Trước đây, SVT ở các bệnh nhân có hội chứng Lown-Ganong-Levine (LGL) được cho là do loại ít gặp của đường phụ. Tuy nhiên, nghiên cứu kỹ đã gợi ý phần lớn các bệnh nhân này đã gia tăng dẫn truyền nút nhĩ thất và là cơ chế chuẩn của SVT.

Các khoảng AH dài phần lớn do:

– Các thuốc gây dẫn truyền (dromotropic) âm tính như digoxin, beta blockers, calcium channel blockers và các thuốc chống loạn nhịp, đặc biệt amiodarone

– Gia tăng trương lực dây X

– Bệnh nội tại của nút nhĩ thất.

Các khoảng AH giả kéo dài có thể do catheter đặt vị trí không thích hợp và nhận biết không chính xác điện thế nhánh bó phải như điện thế bó His. Tình huống này cần được phân biệt với AH kéo dài thật sự.

Khoảng thời gian điện đồ bó His — Khoảng thời gian điện đồ bó His phản ánh dẫn truyền qua chiều dài ngắn của bó His có tổ chức chắc, mà nó xuyên thẳng qua vách sơ. Khoảng này ngắn bình thường 15 đến 25 ms. Sự phân đoạn và kéo dài, hoặc thậm chí tách đôi của điện thế bó His, đã được nhận thấy trong rối loạn dẫn truyền bó His (waveform 1).

Khoảng HV — Khoảng HV được đo từ khởi đầu sự lệch hướng của điện thế  bó His sớm nhất đến hoạt động thất bề mặt được thấy hoặc hoạt động thất nội buồng tim sớm nhất ở bất kỳ đâu. Chỉ số đo này phản ánh thời gian dẫn truyền qua tổ chức đầu xa của His-Purkinje. Không giống nút nhĩ thất, hệ thống His-Purkinje ít bị ảnh hưởng của hệ thống thần kinh tự động hơn và phạm vi của nó ở người bình thường hẹp hơn, từ 35 đến 55 msec. Khoảng HV kéo dài phù hợp với bệnh của dẫn truyền đầu xa ở tất cả các bó.

Khoảng HV ngắn được xác nhận gợi ý kích thích thất sớm do bó nối tắt nhĩ thất. Chỉ có cách giải thích khác cho khoảng HV ngắn là nguồn gốc thất cho các nhát bóp, như các nhát bóp thất sớm hoặc nhịp thất bị động gia tăng, nó là đồng nhịp với nhịp xoang. Giải thích không chính xác đối với khoảng HV ngắn là đường ghi điện thế nhánh bó phải không cẩn thận so với điện thế bó His.

Ở các trường hợp kích thích thất sớm. Tạo nhịp bó His ở vòng dài ngắn hơn chiều dài vòng xoang cần được loại trừ kích thích sớm. Ngược lại, kích thích nhĩ sớm làm chậm lại dẫn truyền nút nhĩ thất, có thể cường điệu kích thích sớm.

Kích thích điện có chương trình(programmed electrical stimulation)

Sau khi đo các chỉ số cơ bản, cần thực hiện tạo nhịp qua các catheter trong buồng tim. Tạo nhịp bùng nổ (burst) ở các chiều dài vòng cố định khác nhau cũng như thực hiện kích thích điện có chương trình. Bằng kích thích điện có chương trình (PES), số kích thích ở chiều dài vòng cố định được phóng ra (nghĩa là 8 nhắt bóp ở tần số 100 c/p), tiếp theo bằng một nhắt bóp sớm. Nhắt bóp sớm được chuyển dịch sớm hơn một cách tăng dần cho tời khi tổ chức đạt đến thời kỳ trơ. Có thể mở đầu các kích thích phức tạp.

Kỹ thuật PES được sử dụng để đánh giá hệ thống dẫn truyền nhĩ thất và để tạo ra loạn nhịp trên thất và thất. Các nhắt bóp sớm có thể được mở đầu trong quá trình nhịp nhanh để thăm dò cơ chế nhịp nhanh.

Vẽ bản đồ và loại bỏ(mapping and ablation)

Trong nhiều trường hợp, loại bỏ (ablation) các ổ hoặc các đường gây loạn nhịp bằng catheter ngay lập tức sau nghiên cứu điện sinh lý tim. Lập bản đồ liên quan đến chuyển động thận trọng của một catheter lập bản đồ hoặc catheter dùng để loại bỏ (còn gọi là catheter triệt phá hay catheter đốt) ở khu vực quan tâm. Thăm dò cho vị trí ở đó để loại bỏ bằng tần số radio sẽ thành công trong việc điều trị loạn nhịp. Các kỹ thuật phức tạp cho việc lập bản đồ đã được phát triển.

CÁC BIẾN CHỨNG CỦA NGHIÊN CỨU ĐIỆN SINH LÝ TIM THÂM NHẬP

Các biến chứng của nghiên cứu điện sinh lý tim thâm nhập hiến gặp, được dự phòng ở các bệnh nhân có nguy cơ cao như hẹp động mạch chủ nặng, bệnh cơ tim phì đại thắt hẹp nặng hoặc bệnh động mạch vành thân trái chính hoặc bệnh ba nhánh động mạch vành đã được loại trừ khỏi test, coi như là chống chỉ định. Ngoài ra các bệnh nhân có thiếu máu cục bộ không ổn định trên lâm sàng hoặc suy tim ứ huyết mất bù cần được loại trừ hoặc điều trị một cách chính xác trước khi thực hiện nghiên cứu.

Các biến chứng nặng của thủ thuật thường liên quan đến tự bản thân tiến trình đặt catheter, bao gồm tổn thương mạch máu, tổn thương van ba lá, tắc động mạch phổi, chảy máu cần thiết phải điều trị truyền máu, thủng buồng tim gây ép màng ngoài tim, nhiễm trùng huyết từ các ổ áp xe do vị trí thông tim, nhồi máu cơ tim và tử vong (bảng 2). Tần số biến chứng khoảng 2%, không có tử vong được tổng kết ở một số nghiên cứu.

Gây ra các nhịp nhanh thất nặng xuất hiện thường do test điện sinh lý chẩn đoán. Những loạn nhịp như vậy thường có thể được cắt ngay lập tực, hoặc bằng tạo nhịp vượt tần số hoặc sốc ngoài. Tuy nhiên, nếu loạn nhịp khó khăn để chuyển nhịp và kéo dài, có thể biến chứng liên quan đến hạ huyết áp kéo dài và hiếm khi đột tử.

Loại bỏ bằng tần số radio (radio frequency ablation)

Sự gia tăng đáng kể trong việc sử dụng các bản đồ nội buồng tim và loại bỏ bằng tần số radio quan catheter đã dẫn đến kéo dài thời gian nghiên cứu tiếp xúc với bức xạ hơn, sử dụng liều cao hơn các thuốc an thần và giảm đau,  thông tim trái thường nhiều hơn và thay đổi catheter thường nhiều hơn.

Khoảng thời gian của một số thủ thuật loại bỏ bằng tần số radio qua catheter  có thể bệnh suất tăng lên tử các biến chứng mạch máu, biến chứng huyết khối thuyên tắc, thủng buồng tim, hoặc tổn thương bức xạ gồm tổn thương da và có khả năng tăng nguy cơ cho các bệnh ác tính. (bảng 2). Các vần để này sẽ có một chuyên đề riêng.

Chụp mạch vành trước thủ thuật(prestudy angiography)

Nghiên cứu điện sinh lý có thể được thực hiện với rủi ro rất thấp ở những bệnh nhân trẻ với nhịp tim nhanh trên thất hoặc thất được chứng minh bằng tư liệu và không có bằng chứng về bệnh tim cấu trúc bằng các nghiên cứu không xâm lấn bao gồm cả siêu âm tim. Các trạng thái trong đó chụp mạch vành trước khi tiến hành nghiên cứu điện sinh lý bao gồm:

– Nếu có biểu hiện lâm sàng ngừng tim trước nhập viện hoặc nhịp nhanh thất có rối loạn huyết động học, chụp mạch vành và cản quang buồng tim trái và phải nên thường được thực hiện trước khi nghiên cứu điện sinh lý thâm nhập có kích thích tim theo chương trình.

Hai ngoại lệ đối với yêu cầu này là hội chứng Wolff- Parkinson-White bị rung tâm nhĩ được chứng minh bằng tư liệu trước rung thất và hội chứng QT kéo dài bẩm sinh; trong những trường hợp này, rung tâm thất có sự giải thích phù hợp về mặt điện sinh lý đơn giản và chụp động mạch trước là không cần thiết.

– Một đánh giá cho thiếu máu cục bộ cần được xem xét ở những bệnh nhân có biết bệnh động mạch vành hoặc rối loạn chức năng thất trái trước khi cấy máy khử rung tim dự phòng. Chụp động mạch vành là không cần thiết ở bệnh nhân lâm sàng ổn định

Đánh giá thiếu máu nên được xem xét ở các bệnh nhân có bệnh mạch vành đã biết hoặc rối loạn chức năng thất trái trước khi cấy máy khử rung dự phòng. Chụp mạch vành không cần thiết ở các bệnh nhân ổn đinh về mặt lâm sàng không có triệu chứng thiếu máu cục bộ hoặc suy tim.

– Chụp mạch vành không đòi hỏi thường xuyên trước khi cấy máy điều trị tái đồng bộ tim (nghĩa là tạo nhịp hai buồng thất cho việc điều chỉnh suy tim, ngoại trừ nhân thấy thiếu máu cục bộ hoạt động.

Kết luận

Nghiên cứu điện sinh lý tim thâm nhập cho phép phân tích chi tiết cơ chế nền tảng của loạn nhịp tim và xác định chính xác định khu vị trí nguồn gốc.

– Nghiên cứu điện sinh lý thâm nhập được thực hiện cơ bản ở các labo điện sinh lý chuyên biệt. Giảm đau không làm mê được sử dụng để đảm bảo chắc chắn bệnh nhân dễ chịu. Các chuyển đạo điện tâm đồ chuẩn được sử dụng cho bệnh nhân, và còn thêm các bản cực khử rung.

– Catheter đa điện cực được đặt vào trong tim. Các vị trí cơ bản gồm nhĩ phải cao và thất phải (mỏm thất phải); catheter cũng được đặt qua vòng van ba lá để ghi điện thế bó His. Catheter có thể đặt vào xoang vành để ghi hoạt động của nhĩ trái, đặc biệt trong nghiên cứu các bệnh nhân có nhịp nhanh trên thất (SVT). Các điện cực này cho phép đo một số khoảng thời gian cho chẩn đoán.

– Sau khi các phép đo được nghi, thực hiện tạo nhịp qua các điện cực trong buồng tim. Tạo nhịp bột phát được thực hiện ở các chiều dài chu kỳ thay đổi và tiến hành kích thích có chương trình. Kỹ thuật kích thích có chương trình được sử dụng để đánh giá hệ thống dẫn truyền nhĩ thất và để tạo ra loạn nhịp thất và trên thất.

– Các biến chứng của nghiên cứu điện sinh lý thâm nhập là hiếm gặp.

Bảng 1: Các chỉ định cho nghiên cứu điện sinh lý tim

Hình 1.Điện đồ trong buồng tim bình thường thu được trong quá trình nghiên cứu điện sinh lý tim thâm nhập

Điện đồ trong buồng tim bình thường, trong quá trình nhịp xoang, thu được trong quá trình nghiên cứu điện sinh lý. Ba chuyển đạo ECG bề mặt được theo dõi liên tục (I, aVF, và V1); Các điện đồ trong buồng tim thu được từ nhĩ phải cao (HRA); điện cực gần (p),giữa (m) và xa (d) của bó His (HBE); gần (p), giữa (m), và xa (d) của xoang vành (CS); và mỏm thất phải (RVA). Cho thủ thuật loại bỏ, catheter thăm dò (exploratory catheter: exp) cũng được sử dụng cho lập bản đồ mở rộng hơn. Điện đồ thu được bao gồm tử nhĩ (A0, bó His (H), thất (V).

Hình 2.Nghiên cứu điện sinh lý trong các bệnh dẫn truyền tiến triển

Đường biểu diễn, thu được trong quá trình nghiên cứu điện sinh lý, ghi ba chuyển đạo ECG phẳng (1,2, và V1) và điện đồ bó His (HBE). Hai nhắt bóp xoang đầu tiên (SB) được dẫn từ nhĩ xuống thất bình thường, nhưng điện đồ bó His biểu hiện chẽ ra của điện đồ His (H và H’). Thành phân (H) là biểu hiện tiếp theo của sóng P không được dẫn (P*), nhưng bó His đầu xa (H’) không được hoạt hóa. Mức độ của blốc nhĩ thất được xác định một cách dễ dàng như là sự tồn tại của nhánh nội His, cho ta thấy bệnh hệ thống dẫn truyền tiến triển.

A: Điện đồ nhĩ (atrial electrogam); V: Điện đồ thất (ventricular electrogram).

Bảng 2.Các biến chứng của nghiên cứu điện sinh lý thâm nhập.

Tài liệu tham khảo

1.    Rahimtoola SH, Zipes DP, Akhtar M, et al. Consensus statement of the Conference on the State of the Art of Electrophysiologic Testing in the Diagnosis and Treatment of Patients with Cardiac Arrhythmias. Circulation 1987; 75:III3.
2.    Guidelines for Clinical Intracardiac Electrophysiologic Studies. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Assessment of Diagnostic and Therapeutic Cardiovascular Procedures (Subcommittee to Assess Clinical Intracardiac Electrophysiologic Studies). Circulation 1989; 80:1925.
3.    Tracy CM, Akhtar M, DiMarco JP, et al. American College of Cardiology/American Heart Association Clinical Competence Statement on invasive electrophysiology studies, catheter ablation, and cardioversion: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association/American College of Physicians-American Society of Internal Medicine Task Force on Clinical Competence. Circulation 2000; 102:2309.
4.    Schneider T, Martens PR, Paschen H, et al. Multicenter, randomized, controlled trial of 150-J biphasic shocks compared with 200- to 360-J monophasic shocks in the resuscitation of out-of-hospital cardiac arrest victims. Optimized Response to Cardiac Arrest (ORCA) Investigators. Circulation 2000; 102:1780.
5.    Horowitz LN. Safety of electrophysiologic studies. Circulation 1986; 73:II28.