Toan lactic do Metformin

Nhiễm axit lactic là một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng khi sử dụng metformin. Tỷ lệ mắc ước tính là 6 trường hợp trên 100.000 bệnh nhân-năm. Sự hiện diện của chứng tăng lactate máu liên quan đến metformin ở những bệnh nhân được chăm sóc tích cực có liên quan đến tỷ lệ tử vong >30%.

Metformin làm giảm lượng đường trong máu theo nhiều cách, bao gồm ức chế quá trình tạo glucose ở gan, tăng hấp thu glucose qua trung gian insulin ở ngoại biên, giảm quá trình oxy hóa axit béo và tăng tiêu thụ glucose ở ruột. Metformin đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 2 giờ sau khi uống và thời gian bán hủy của nó dao động từ 2,5 đến 4,9 giờ. Khoảng 90% chất này được thải trừ qua nước tiểu sau 12 giờ. Tác dụng phụ thường gặp nhất của việc sử dụng metformin là về đường tiêu hóa, bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, chướng bụng và chán ăn. Những tác dụng phụ này có thể xảy ra ở 20% đến 30% bệnh nhân dùng thuốc này, thường là khi bắt đầu điều trị, nhưng hiếm khi kéo dài. Các chống chỉ định hiện nay đối với việc sử dụng metformin bao gồm bệnh thận mãn tính (nồng độ creatinine >1,5 mg/dL ở nam và >1,4 mg/dL ở nữ), bệnh gan, suy tim, tuổi >65, bệnh phổi, sử dụng thuốc cản quang tiêm tĩnh mạch trong vòng 48 giờ, hoặc bất kỳ tình trạng nào có tình trạng thiếu oxy mô tương đối.

Các loại nhiễm axit lactic:
LOẠI A. Nguyên nhân: Sốc (nhiễm trùng, do tim, giảm thể tích), Thiếu oxy máu, Thiếu máu nặng, cacbon monoxit
Loại B. Khiếm khuyết ty thể, Độc tính xyanua, Beriberi (thiếu thiamine), Thuốc (metformin, salicylat, thuốc ức chế men sao chép ngược nucleoside), Suy gan, Ngộ độc ethanol

Nhiễm axit lactic là một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng khi sử dụng metformin. Tỷ lệ mắc ước tính là 6 trường hợp trên 100.000 bệnh nhân-năm. Sự hiện diện của chứng tăng lactate máu liên quan đến metformin ở những bệnh nhân được chăm sóc tích cực có liên quan đến tỷ lệ tử vong >30%.

Metformin ức chế hô hấp ty thể tế bào, làm tăng chuyển hóa kỵ khí và nồng độ lactate. Tác dụng này sâu sắc nhất ở ruột do nó có ái lực với protein nội bào trong đường tiêu hóa. Sinh lý bệnh của nhiễm toan lactic do metformin có thể là do ức chế quá trình tạo glucose bằng cách ngăn chặn pyruvate carboxylase, bước đầu tiên của quá trình tạo glucose, chuyển pyruvate thành oxaloacetate. Việc ngăn chặn enzyme này dẫn đến sự tích tụ axit lactic. Biguanide cũng làm giảm chuyển hóa lactate ở gan và có tác dụng hướng ion âm lên tim, cả hai đều làm tăng nồng độ lactate. Liều metformin, cùng với thời gian phơi nhiễm do tích lũy ở bệnh nhân có độ thanh thải thận giảm, có thể gây nhiễm toan lactic. Sự nhiễm độc từ từ, thường do nhiều yếu tố và liên quan đến việc giảm bài tiết thuốc qua thận. Bản chất ưa mỡ của thuốc cho phép nó tích tụ, gây nhiễm toan lactic nghiêm trọng nhưng nồng độ thuốc trong huyết thanh chỉ tăng ở mức tối thiểu. Như đã đề cập trước đây, mặc dù có phạm vi điều trị được chấp nhận của metformin nhưng lượng thuốc cần thiết để gây độc vẫn chưa rõ ràng. Một nghiên cứu của Lalau và cộng sự đã chứng minh rằng nhiễm toan lactic không nhất thiết chỉ do tích lũy metformin. Điều này dẫn đến kết luận rằng hầu hết các trường hợp đều gặp một loại nhiễm toan lactic hỗn hợp (A và B), và chính mức độ nghiêm trọng của quá trình bệnh tiềm ẩn sẽ quyết định tiên lượng chung. Mặc dù metformin có gây nhiễm toan lactic nhưng bản thân điều này không phải là yếu tố dự báo độc lập về tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân này.

Ở bệnh nhân nhập viện, một trong những nguyên nhân phổ biến nhất gây nhiễm toan chuyển hóa là nhiễm axit lactic, tạo ra anion không đo được dẫn đến tăng khoảng trống anion (AG). Lactate được hình thành trong quá trình tân tạo glucose như một sản phẩm của quá trình chuyển hóa pyruvate. Sự hình thành này đòi hỏi sự có mặt của enzyme xúc tác lactate dehydrogenase để chuyển nicotinamide adenine dinucleotide hydrat thành nicotinamide adenine dinucleotide. Axit lactic trong huyết thanh được đệm bởi bicarbonate thành lactate, sau đó lactate được chuyển trở lại thành pyruvate ở gan và thận. Do đó, sự gia tăng axit lactic có thể được coi là do sản xuất quá mức lactate trong huyết thanh hoặc do gan không sử dụng hết lactate. Nguyên nhân phổ biến nhất là do sự ức chế chuyển hóa oxy hóa làm giảm lượng ATP sẵn có và ngăn chặn phản ứng hình thành thêm lactate. Các loại nhiễm toan lactic có thể được chia thành loại A và B. Nói chung, loại A có thể được quy cho tình trạng thiếu oxy mô hoặc giảm tưới máu toàn bộ, như được thấy trong tình trạng suy tuần hoàn hoặc trong bối cảnh tăng hoạt động yếm khí. Nhiễm toan lactic loại B xảy ra khi không có tình trạng giảm tưới máu mô và bao gồm một nhóm nguyên nhân không đồng nhất, bao gồm nhiễm độc, suy gan, bệnh ác tính, thiếu hụt enzyme di truyền hiếm gặp và một số loại thuốc.