Các hợp chất thionamide được tìm thấy vào năm 1943 có tác dụng ức chế tổng hợp hormone tuyến giáp. Chúng được vận chuyển tích cực vào tuyến giáp, nơi chúng ức chế cả quá trình biến iốt thành tyrosine trong thyroglobulin và sự kết hợp của iodotyrosine (hình 1) [1]. Tác dụng phụ của thionamide bao gồm các tác dụng phụ phổ biến, nhẹ (ví dụ như phát ban) và các tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng, chẳng hạn như mất bạch cầu hạt và nhiễm độc gan. Tác dụng phụ của propylthiouracil (PTU) và methimazole và cách xử lý chúng sẽ được xem xét ở đây.
DƯỢC ĐỘNG HỌC
Propylthiouracil (PTU) và methimazole là những loại thuốc thionamide có sẵn ở Hoa Kỳ. Carbimazole là lựa chọn thứ ba có sẵn ở nhiều quốc gia, nhưng không có ở Bắc Mỹ. Methimazole và carbimazole có thể thay thế cho nhau vì carbimazole được chuyển hóa hoàn toàn thành methimazole. Liều carbimazole cần thiết để tạo ra liều methimazole tương đương cao hơn khoảng 40%.
PTU, nhưng không phải methimazole , ức chế 5′-monodeiodinase chuyển thyroxine (T4) thành triiodothyronine (T3) trong mô ngoại tuyến. Tuy nhiên, methimazole có một số ưu điểm dược động học quan trọng so với PTU:
●Thời gian bán hủy trong huyết thanh của methimazole là 4 đến 6 giờ, trong khi đó của PTU là 75 phút.
●Nồng độ methimazole trong tuyến giáp, có thể đạt tỷ lệ tuyến giáp và huyết thanh là 100:1, duy trì ở mức cao tới 20 giờ, lâu hơn đáng kể so với PTU.
●Các xét nghiệm phóng điện perchlorate, là thước đo ức chế tổ chức iốt, chứng minh tính ưu việt của methimazole so với PTU. Trong một nghiên cứu, perchlorate thải ra 37% chất đánh dấu iod phóng xạ 24 giờ sau khi dùng một liều methimazole 15 mg duy nhất so với chỉ 8,6% sau khi dùng liều PTU 300 mg [2].
TÁC DỤNG PHỤ THƯỜNG GẶP, NHẸ
Cả methimazole và propylthiouracil (PTU) đều có thể gây ngứa, phát ban, nổi mề đay, đau khớp, viêm khớp, sốt, cảm giác vị giác bất thường, buồn nôn hoặc nôn ở tối đa 13% bệnh nhân [3]. Trong một thử nghiệm, tỷ lệ bệnh nhân ngừng thuốc kháng giáp do phản ứng bất lợi lần lượt là 17, 29 và 34% đối với 15 hoặc 30 mg methimazole hoặc PTU [4].
Phản ứng da nhẹ có thể được điều trị bằng liệu pháp kháng histamine mà không cần ngừng methimazole hoặc PTU [5], với lưu ý rằng một số phản ứng da do PTU có thể là dấu hiệu của viêm mạch. Nếu một loại thuốc không được dung nạp, có thể thay thế loại thuốc kia, nhưng có tới 50% bệnh nhân bị mẫn cảm chéo. Đối với những bệnh nhân có phản ứng dị ứng nghiêm trọng, không nên kê đơn thuốc thay thế và bệnh nhân nên được điều trị bằng iod phóng xạ hoặc phẫu thuật.
Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa phụ thuộc vào liều dùng. Vì vậy, chúng tôi ưu tiên sử dụng chia liều ở những bệnh nhân dùng methimazole liều cao hơn (20 mg) và sau đó chuyển sang dùng liều duy nhất hàng ngày nếu dung nạp và giảm liều.
TÁC DỤNG PHỤ HIẾM NHƯNG NGHIÊM TRỌNG
Khả năng gây quái thai – Thionamide có liên quan đến tác dụng gây quái thai có thể xảy ra, nhưng tác dụng gây quái thai nghiêm trọng hơn với methimazole và carbimazole so với propylthiouracil (PTU).
Mất bạch cầu hạt – Mất bạch cầu hạt là một biến chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng của liệu pháp thionamide với tỷ lệ phổ biến là 0,1 đến 0,5%. Nguy cơ mất bạch cầu hạt của thionamide cao hơn so với 20 nhóm thuốc khác liên quan đến biến chứng hiếm gặp này [6]. Nếu bệnh nhân bị mất bạch cầu hạt khi dùng PTU hoặc methimazole , việc sử dụng thuốc khác sẽ bị chống chỉ định do nguy cơ phản ứng chéo.
Mất bạch cầu hạt thường xảy ra trong vòng hai đến ba tháng đầu điều trị [7-10]. Trong một nghiên cứu từ Nhật Bản, thời gian trung bình để bắt đầu mất bạch cầu hạt là 69 ngày (từ 11 đến 233 ngày) [8].
Nguy cơ mất bạch cầu hạt do methimazole (nhưng không phải PTU) dường như liên quan đến liều lượng. So với methimazole liều thấp, PTU (bất kỳ liều nào) dường như có nhiều khả năng gây mất bạch cầu hạt hơn [10]. Trong một nghiên cứu, mất bạch cầu hạt thường gặp hơn ở những bệnh nhân lớn tuổi dùng methimazole với liều cao hơn 40 mg/ngày [11], trong khi ở hai nghiên cứu khác, mất bạch cầu hạt phổ biến hơn với liều > 20 mg mỗi ngày so với 5 đến 15 mg mỗi ngày [6, 12], và trong nghiên cứu thứ ba, không có trường hợp nào được ghi nhận với liều methimazole dưới 30 mg và tỷ lệ mất bạch cầu hạt với PTU không phụ thuộc vào liều lượng [11]. Tuy nhiên, một nghiên cứu của Nhật Bản cho thấy sự phát triển tình trạng mất bạch cầu hạt do methimazole không phụ thuộc vào liều lượng, độ tuổi, thời gian điều trị hoặc lần tiếp xúc thứ hai với thionamide [13].
Tại Vương quốc Anh, các báo cáo về tình trạng mất bạch cầu hạt phổ biến hơn với PTU so với carbimazole [14]. Hầu hết các trường hợp xảy ra trong vòng ba tháng sau khi bắt đầu điều trị.
●Đánh giá bạch cầu (WBC) – Điều quan trọng là phải lấy số lượng tế bào máu toàn bộ (CBC) trước khi bắt đầu dùng thionamide vì 10% bệnh nhân cường giáp Graves bị giảm bạch cầu trung tính (số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối trung bình [ANC] 1,4±0,3 x 10 9 /L, được giải quyết bằng cách xử lý bằng thionamide [15].
Chúng tôi khuyên bệnh nhân dùng thionamide nên kiểm tra số lượng bạch cầu ngay lập tức với sự khác biệt ở dấu hiệu sớm nhất của sốt, đau họng hoặc nhiễm trùng khác và ngừng dùng thuốc cho đến khi có kết quả.
Có tranh cãi về giá trị của việc theo dõi số lượng WBC. Hầu hết các bác sĩ lâm sàng ở Hoa Kỳ không thực hiện theo dõi định kỳ và hướng dẫn của Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA) không khuyến nghị theo dõi [5]. Tuy nhiên, một nghiên cứu từ Nhật Bản có thể xác định 78% trường hợp giảm bạch cầu hạt trước khi tiến triển mất bạch cầu hạt hoặc xuất hiện các triệu chứng bằng cách kiểm tra công thức máu hai tuần một lần trong hai tháng đầu điều trị [16].
●Tiên lượng – Quá trình phục hồi sau mất bạch cầu hạt thường mất vài ngày nhưng có thể kéo dài, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do nhiễm trùng nghiêm trọng có thể xảy ra. Trong cơ quan đăng ký của Nhật Bản, 30 trong số 754 trường hợp (4%) đã tử vong [9]. Yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt (G-CSF) đã được sử dụng như liệu pháp bổ trợ trong những trường hợp nặng [17], nhưng hiệu quả của nó đã bị nghi ngờ trong một thử nghiệm cũ, ngẫu nhiên, có triển vọng, có kiểm soát trên 24 bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính do thionamide gây ra dưới 500/microL, cho thấy không có sự khác biệt về thời gian phục hồi bạch cầu trung tính giữa những người nhận G-CSF so với những người không dùng [18]. Tuy nhiên, nghiên cứu này đã bị chỉ trích vì cỡ mẫu nhỏ (n = 24) và việc sử dụng G-CSF có thể không đủ liều (100 đến 250 mcg/ngày). Các nghiên cứu không ngẫu nhiên sau đó đã ghi nhận tính hiệu quả của các yếu tố tăng trưởng tạo máu trong việc giảm thời gian bình thường hóa WBC và thời gian nằm viện [19]. Tuy nhiên, không có bằng chứng chắc chắn rằng liệu pháp này tác động đến tỷ lệ tử vong do mất bạch cầu hạt do thuốc kháng giáp gây ra [20]. Liệu pháp glucocorticoid không có hiệu quả.
Nhiễm độc gan – Nhiễm độc gan là một biến chứng hiếm gặp của liệu pháp thionamide. Tuy nhiên, PTU có thể gây hoại tử gan tối cấp [21,22]. Trong 20 năm qua, 22 trường hợp nhiễm độc gan nghiêm trọng ở người lớn ở Hoa Kỳ đã khiến 9 trường hợp tử vong và 5 ca phải ghép gan. Trong cùng thời gian đó, 12 trẻ em bị suy gan, khiến 3 trẻ tử vong và 6 trẻ phải ghép gan. Người ta ước tính rằng biến chứng này xảy ra ở 1 trên 10.000 người lớn dùng PTU, nguy cơ thậm chí còn cao hơn ở trẻ em (1 vào năm 2000) [21,23,24]. Nhiễm độc gan liên quan đến PTU thường xảy ra trong vòng 90 ngày kể từ ngày bắt đầu dùng thuốc (mặc dù các trường hợp xảy ra tới một năm đã được báo cáo) và không liên quan đến liều lượng. Bằng chứng tích lũy về nhiễm độc gan liên quan đến PTU, đặc biệt ở trẻ em [23], đã dẫn đến những thay đổi trong khuyến nghị về việc sử dụng thionamide. Tại cuộc họp chung năm 2009 của ATA và Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), người ta đã khuyến cáo rằng PTU không được kê đơn làm thuốc hàng đầu ở trẻ em hoặc người lớn [21,24]. PTU bị “đóng khung cảnh báo” vì nguy cơ suy gan.
Điều quan trọng là phải đo các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu dùng thionamide vì bệnh cường giáp có thể làm tăng transaminase và phosphatase kiềm. Trong một phân tích tổng hợp, mức tăng alanine aminotransferase (ALT), aspartate transaminase (AST) và phosphatase kiềm lần lượt được thấy ở 33, 23 và 44% bệnh nhân cường giáp và trở nên bình thường sau khi điều trị bằng thionamide ở 83, 87, và 57% bệnh nhân [25]. Điều quan trọng là sự tăng phosphatase kiềm có thể bắt nguồn từ xương.
Bệnh nhân dùng PTU hoặc methimazole bị vàng da, nước tiểu sẫm màu, phân nhạt màu, đau bụng, chán ăn, buồn nôn hoặc các bằng chứng khác về rối loạn chức năng gan nên ngừng thuốc ngay lập tức và liên hệ với bác sĩ lâm sàng để đánh giá chức năng gan (transaminase, bilirubin).) [5]. Không nên sử dụng PTU nếu transaminase đạt gấp ba lần giới hạn trên của mức bình thường và không cải thiện khi xét nghiệm lặp lại một tuần sau đó. Sau khi ngừng thuốc, cần theo dõi xét nghiệm chức năng gan hàng tuần cho đến khi bình thường hóa. Nếu chúng không bình thường hóa, có thể cần phải chuyển ngay đến bác sĩ chuyên khoa gan hoặc bác sĩ tiêu hóa.
Nồng độ transaminase huyết thanh tăng tạm thời ở 1/3 số bệnh nhân dùng PTU; sự bất thường này có thể liên quan đến hoại tử gan khu trú trên sinh thiết gan [26]. Một cuộc khảo sát tài liệu xuất bản năm 1997 đã báo cáo 49 trường hợp nhiễm độc gan, 28 trường hợp liên quan đến PTU (trong đó có 7 trường hợp tử vong) và 21 trường hợp liên quan đến methimazole (trong đó có 3 trường hợp tử vong) [27]. Không có mối liên quan giữa kết quả tử vong với liều lượng hoặc thời gian điều trị bằng thionamide.
Mặc dù methimazole có liên quan đến bệnh gan, nhưng các báo cáo từ Hoa Kỳ cho rằng nguyên nhân điển hình là do rối loạn chức năng ứ mật chứ không phải do viêm tế bào gan [28]. Ngược lại, các nghiên cứu từ Đài Loan và Trung Quốc cho thấy tỷ lệ viêm gan do methimazole tương tự [29] hoặc cao hơn PTU khi liều vượt quá 13 mg/ngày [30], mặc dù nguy cơ suy gan ít hơn [30]; hầu hết các trường hợp xảy ra trong vòng 180 ngày điều trị đầu tiên [30]. Tại Nhật Bản, trong số 18.558 bệnh nhân mắc bệnh Graves mới được chẩn đoán, tổn thương gan nặng do thuốc (ALT cao hơn 20 lần hoặc tổng lượng bilirubin cao hơn 10 lần giới hạn trên của mức bình thường) là 0,68% đối với PTU và 0,08% đối với methimazole, không có trường hợp tử vong [31].
Viêm mạch ANCA dương tính – Viêm mạch do kháng thể tế bào chất kháng bạch cầu trung tính (ANCA) đã được báo cáo liên quan đến việc sử dụng PTU [32]. Cũng có thể có mối liên quan giữa methimazole và viêm mạch máu do ANCA dương tính, nhưng số trường hợp quá nhỏ để thiết lập mối quan hệ nhân quả. Đây là một trong nhiều lý do tại sao chúng tôi đặc biệt thích sử dụng methimazole hoặc carbimazole hơn là PTU.
Khi xem xét các nghiên cứu trên bệnh nhân bị viêm mạch ANCA dương tính do thionamide gây ra, ANCA xuất hiện ở 4 đến 64% bệnh nhân dùng PTU và 0 đến 16% bệnh nhân dùng methimazole ; tuy nhiên, chỉ có khoảng 15% (1 trong 6) bệnh nhân dương tính với ANCA có bằng chứng lâm sàng về viêm mạch [32]. Trong một nghiên cứu tiền cứu tiếp theo ở Brazil, 21% bệnh nhân dùng methimazole bị ANCA, nhưng không có bệnh nhân nào bị viêm mạch [33]. Khoảng một phần ba số nghiên cứu cho thấy mối liên quan giữa thời gian điều trị bằng thionamide và sự khởi đầu dương tính với ANCA. Trong một báo cáo hồi cứu 16 trường hợp ở Trung Quốc, thời gian trung bình khởi phát viêm mạch do ANCA do PTU gây ra là 36 tháng (khoảng từ 1 đến 193 tháng) [34].
Các triệu chứng lâm sàng của viêm mạch máu do ANCA dương tính có thể bao gồm sốt; đau khớp; giảm cân; đau cơ; dấu hiệu ở mắt (ví dụ viêm màng bồ đào, viêm củng mạc); tổn thương da đau, hoại tử, xuất huyết, thường ảnh hưởng đến tai và mũi; tiểu máu, phản ánh tổn thương cầu thận; ho ra máu; và sự tham gia của hệ thần kinh trung ương. Vì phần lớn bệnh nhân dương tính với ANCA không có triệu chứng lâm sàng của viêm mạch nên chúng tôi chỉ đánh giá mức độ ANCA ở những bệnh nhân có triệu chứng phù hợp với khả năng bị viêm mạch.
Điều trị bao gồm việc ngừng sử dụng thuốc thủ phạm và điều trị ức chế miễn dịch bằng glucocorticoid và các thuốc khác như cyclophosphamide .
Viêm tụy – Năm 2019, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (nhưng không phải FDA) đã bổ sung viêm tụy vào danh sách các phản ứng bất lợi tiềm ẩn liên quan đến điều trị bằng methimazole dựa trên sáu báo cáo trường hợp [35,36]. Một nghiên cứu dựa trên cơ sở đăng ký từ Đan Mạch đã xác định 119.697 bệnh nhân tiếp xúc với thuốc kháng giáp từ năm 1995 đến năm 2018. Loại trừ viêm tụy liên quan đến rượu và sỏi mật, 459 bệnh nhân nhập viện với trường hợp viêm tụy đầu tiên (tỷ lệ chênh lệch [OR] 1,56 [KTC 95%] 1,04-2,33]) đối với methimazole (n = 400) và 0,88 (KTC 95% 0,26-2,96) đối với PTU (n = 59) [37]. Trong một nghiên cứu khác (n = 23.807), nguy cơ tương đối của viêm tụy là 3,4 (KTC 95% 2,12-5,48), 2,4 (KTC 95% 1,36-4,23) và 2,8 (KTC 95% 1,66-4,73), trong nghiên cứu đầu tiên, khoảng thời gian chín tháng thứ hai và thứ ba sau khi bắt đầu điều trị và giảm xuống mức không đáng kể sau đó [38]. Rủi ro tuyệt đối là 0,4%. Bệnh nhân cần được thông báo về tác dụng phụ nghiêm trọng hiếm gặp này của methimazole.
Khác – Các tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng khác của thionamide bao gồm thiếu máu bất sản [39] và hội chứng tự miễn insulin với hạ đường huyết (methimazole) [40].
TÓM TẮT VÀ KIẾN NGHỊ
●Thionamides – Propylthiouracil (PTU) và methimazole là những loại thuốc thionamide có sẵn ở Hoa Kỳ. Carbimazole là lựa chọn thứ ba có sẵn ở nhiều quốc gia, nhưng không có ở Bắc Mỹ. Methimazole và carbimazole có thể thay thế cho nhau vì carbimazole được chuyển hóa hoàn toàn thành methimazole. Liều carbimazole cần thiết để tạo ra liều methimazole tương đương cao hơn khoảng 40%.
Methimazole có ưu điểm lâm sàng và ít độc tính nghiêm trọng hơn khi so sánh với PTU và thường được ưa chuộng hơn PTU (ngoại trừ trong ba tháng đầu của thai kỳ hoặc trong thời gian điều trị ban đầu cơn bão tuyến giáp).
●Tác dụng phụ nhẹ thường gặp – Cả methimazole và PTU đều có thể gây ngứa, phát ban, nổi mề đay, đau khớp, viêm khớp, sốt, cảm giác vị giác bất thường, buồn nôn hoặc nôn ở tối đa 13% bệnh nhân [3].
●Tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng
•Mất bạch cầu hạt – Mất bạch cầu hạt là một biến chứng hiếm gặp nhưng nghiêm trọng của liệu pháp thionamide, với tỷ lệ phổ biến là 0,1 đến 0,5%.
-Điều quan trọng là phải lấy công thức máu toàn phần (CBC) trước khi bắt đầu dùng thionamide vì 10% bệnh nhân cường giáp Graves bị giảm bạch cầu, tình trạng này sẽ thuyên giảm khi điều trị bằng thionamide.
-Chúng tôi khuyên bệnh nhân dùng thionamide nên có số lượng bạch cầu (WBC) khác biệt ở dấu hiệu sớm nhất của sốt, đau họng hoặc nhiễm trùng khác và ngừng thuốc cho đến khi có kết quả.
•Nhiễm độc gan – Nhiễm độc gan là một biến chứng hiếm gặp của liệu pháp thionamide. PTU có thể gây hoại tử gan kịch phát. Mặc dù viêm tế bào gan cũng đã được báo cáo với methimazole , nhưng tổn thương gan nghiêm trọng do thuốc ít xảy ra hơn so với PTU.
-Điều quan trọng là phải đo các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu dùng thionamide vì bản thân bệnh cường giáp có thể làm tăng transaminase và phosphatase kiềm, điều này bình thường ở phần lớn bệnh nhân điều trị bằng thionamide.
-Bệnh nhân dùng PTU hoặc methimazole bị vàng da, nước tiểu sẫm màu, phân nhạt hoặc có bằng chứng khác về rối loạn chức năng gan nên ngừng thuốc ngay lập tức và liên hệ với bác sĩ lâm sàng để đánh giá chức năng gan.
Nguồn: Uptodate, Bs Lê Đình Sáng dịch
BÌNH LUẬN