Tăng huyết áp trong bệnh tuyến giáp và cường cận giáp nguyên phát

Đặc điểm lâm sàng

Các triệu chứng của suy giáp liên quan đến mức độ nghiêm trọng và thời gian suy giáp và bao gồm táo bón, mệt mỏi, tăng cân, không dung nạp lạnh, yếu cơ và chuột rút, khó thở khi gắng sức, thay đổi chu kỳ kinh nguyệt, rối loạn nhận thức và suy giảm trí nhớ [28]. Các đặc điểm lâm sàng có thể bao gồm bướu cổ, da và tóc khô, phù quanh hốc mắt, rụng tóc, lưỡi to và chậm phản xạ gân. Block nhĩ thất, nhịp tim chậm xoang, kéo dài khoảng QTc với khả năng hiếm gặp là xoắn đỉnh, và tràn dịch màng phổi và màng ngoài tim đều là những đặc điểm liên quan đến suy giáp [12,15]. Tăng huyết áp tâm trương cũng là một đặc điểm thường gặp. Hơn nữa, suy giáp liên quan đến tăng nồng độ cholesterol, đặc biệt là tăng đáng kể lipoprotein mật độ thấp (LDL) và apolipoprotein B, chủ yếu do giảm quá trình thanh thải LDL ở gan. Điều này góp phần vào xơ vữa động mạch tăng tốc, và khi kết hợp với các thay đổi protein đông máu bổ sung, làm tăng đáng kể nguy cơ bệnh động mạch vành [3,8,12,28]. Giữ nước tự do quá mức có thể dẫn đến hạ natri máu do pha loãng liên quan đến nồng độ ADH tăng cao [24]. Suy giáp nặng có thể dẫn đến hôn mê phù niêm, được xác định bởi tình trạng ý thức giảm kèm theo hạ thân nhiệt đáng kể, nhịp tim chậm, giảm thông khí và hạ natri máu. Các phát hiện lâm sàng ở suy giáp dưới lâm sàng ít rõ ràng hơn so với suy giáp rõ ràng, với đa số các cá nhân không có triệu chứng [12,28].

Điều tra và quản lý

Chẩn đoán suy giáp trong phòng thí nghiệm đòi hỏi phải đo nồng độ TSH và T4 trong huyết thanh. Vì bệnh tự miễn là nguyên nhân phổ biến, kháng thể trong huyết thanh chống lại peroxidase tuyến giáp (TPO) và thyroglobulin thường tăng cao [33]. Quản lý suy giáp thường liên quan đến thay thế hormone tuyến giáp bằng levothyroxine. Trong suy giáp nguyên phát, liều lượng levothyroxine được điều chỉnh để đạt được mức TSH trong phạm vi tham chiếu bình thường của phòng thí nghiệm, dẫn đến giải quyết các dấu hiệu và triệu chứng của suy giáp. Trong suy giáp thứ phát, liều levothyroxine nên được điều chỉnh để đạt được mức T4 tự do ở mức trung bình đến cao trong giới hạn bình thường. Việc sử dụng liothyronine (T3) thường không cần thiết ở phần lớn bệnh nhân suy giáp [34,35].

Tác động của điều trị suy giáp đối với tăng huyết áp và bệnh tim mạch

Điều trị suy giáp bằng cách sử dụng levothyroxine ngoại sinh làm giảm sức cản mạch máu hệ thống [16] cũng như các thay đổi tim mạch khác thấy trong suy giáp [19,36]. Nhìn chung, điều này dẫn đến cải thiện huyết áp, và tăng huyết áp có thể giảm mà không cần sử dụng thêm các thuốc hạ huyết áp [8,24,37]. Lợi ích điều trị của suy giáp dưới lâm sàng không được thiết lập rõ ràng, nhưng có bằng chứng cho thấy thay thế levothyroxine có thể cải thiện kiểm soát huyết áp, và do đó giảm nguy cơ tim mạch tổng thể [38].

Cường giáp dưới lâm sàng hoặc rõ ràng và tăng huyết áp liên quan

Dịch tễ học

Cường giáp rõ ràng được định nghĩa là mức TSH thấp, thường bị ức chế, và mức T4 và/hoặc T3 tăng cao. Cường giáp dưới lâm sàng được định nghĩa là mức TSH thấp với mức T4 bình thường, không bị ảnh hưởng bởi bệnh vùng dưới đồi, tuyến yên hoặc bệnh phi tuyến giáp [31,39]. Tỷ lệ mắc cường giáp rõ ràng dao động từ 0,1% đến 0,5% dân số, và điều này ưu tiên ảnh hưởng đến phụ nữ và quần thể người không da trắng [28,30,39]. Tỷ lệ mắc cường giáp dưới lâm sàng dao động từ 0,5% đến 2,1% [28,30]. Tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân cường giáp là 20%-30%, nhưng có thể trên 50% ở những người trên 60 tuổi [40]. Tỷ lệ tăng áp động mạch phổi ở bệnh nhân cường giáp có thể dao động từ 36% đến 65%, mặc dù phần lớn các trường hợp là nhẹ [3]. Các nguyên nhân phổ biến của cường giáp là bệnh Graves, bướu giáp đa nhân độc (MNG), nhân tuyến giáp tự động chức năng độc lập và viêm tuyến giáp bán cấp. Tiêu thụ hoặc tiếp xúc với iod quá mức có thể gây ra cường giáp nếu có bệnh tuyến giáp tiềm ẩn (ví dụ: MNG bình giáp). Amiodarone, như một nguồn iod dư thừa, có thể gây cường giáp như trong cường giáp do amiodarone loại 1 nhưng cũng là nguồn iod hữu cơ có thể gây viêm tuyến giáp như trong cường giáp do amiodarone loại 2. Thay thế hormone tuyến giáp quá mức có thể gây cường giáp giả tạo hoặc do điều trị [3,31,39].

Đặc điểm lâm sàng

Các triệu chứng của cường giáp bao gồm giảm cân mặc dù ăn uống bình thường hoặc tăng, mệt mỏi, đánh trống ngực, khó thở khi gắng sức, run, không dung nạp nhiệt, yếu cơ, nhìn đôi, lo lắng, kích động, khó tập trung, rối loạn giấc ngủ, tăng tần suất đi tiêu và thay đổi chu kỳ kinh nguyệt, thường là thiểu kinh [39,41,42]. Các đặc điểm lâm sàng bao gồm tăng hoạt động, run nhỏ, da ấm với tăng tiết mồ hôi, tóc mỏng, bệnh cơ gần, tăng phản xạ và các dấu hiệu ở mắt như co mi và trễ mi. Trong bệnh Graves, bệnh mắt tuyến giáp tự miễn có thể gây lồi mắt, sung huyết kết mạc và liệt vận nhãn, và bệnh lý da tự miễn thường biểu hiện dưới dạng phù niêm trước xương chày [39,41,42].

Nhịp tim nhanh là một phát hiện phổ biến với tăng nguy cơ rối loạn nhịp nhĩ (rung nhĩ và ngoại tâm thu nhĩ), cũng như phì đại thất trái và suy tim [12,14,15,28,39,42]. Mặc dù cường giáp không ảnh hưởng xấu đến chuyển hóa lipid, nhưng nó vẫn có thể dẫn đến tăng nguy cơ bệnh động mạch vành do rối loạn chức năng nội mô [43]. Cường giáp có thể gây tăng canxi máu do tăng chuyển hóa xương, dẫn đến giảm mật độ xương khoáng và tăng nguy cơ gãy xương [39,41,42]. Một biến chứng hiếm gặp của cường giáp là liệt chu kỳ hạ kali do cường giáp gây ra bởi sự dịch chuyển kali cấp tính vào tế bào cơ do đột biến ở các kênh kali được điều hòa bởi hormone tuyến giáp, thường gặp nhất ở người gốc Trung Quốc [42].

Điều tra và quản lý

Chẩn đoán cường giáp trong phòng thí nghiệm liên quan đến việc đo nồng độ TSH, T4 tự do và T3 tự do trong huyết thanh. Kháng thể chống lại thụ thể TSH (TRAb) là dấu hiệu của cường giáp Graves. Tỷ lệ T3/T4 trong huyết thanh cũng có thể chỉ ra nguyên nhân tiềm ẩn của cường giáp; tuyến giáp hoạt động quá mức sẽ sản xuất nhiều T3 hơn T4, trong khi viêm tuyến giáp phá hủy sẽ giải phóng nhiều T4 đã được hình thành trước hơn T3. Chụp hình ảnh tuyến giáp hạt nhân, thường bằng kỹ thuật quét technetium (99mTc), có thể hỗ trợ xác định nguyên nhân của cường giáp. Tăng hấp thu lan tỏa (đồng nhất) cho thấy bệnh Graves, hấp thu khu trú với ức chế hấp thu ở phần còn lại của tuyến giáp cho thấy u tuyến độc (nốt tuyến giáp hoạt động tự động), bướu giáp đa nhân độc được biểu hiện bằng nhiều vùng tăng và giảm hấp thu khu trú (hấp thu không đồng nhất dạng nốt), trong khi giảm hoặc không có hấp thu lan tỏa cho thấy quá trình phá hủy như viêm tuyến giáp bán cấp, viêm tuyến giáp sau sinh, quá tải iod hoặc cường giáp giả tạo do hormone tuyến giáp ngoại sinh. Siêu âm tuyến giáp với chụp Doppler màu có thể xác định sự hiện diện của các bất thường cấu trúc cũng như những thay đổi trong mạch máu tuyến giáp. Tăng mạch máu phù hợp hơn với tuyến giáp hoạt động quá mức (ví dụ: cường giáp Graves và cường giáp do amiodarone loại 1), trong khi giảm mạch máu cho thấy viêm tuyến giáp phá hủy (ví dụ: cường giáp do amiodarone loại 2) [39,41].

Quản lý cường giáp, bất kể nguyên nhân tiềm ẩn, liên quan đến cả các can thiệp cấp tính để đưa bệnh nhân về trạng thái bình giáp, cũng như các lựa chọn dứt điểm lâu dài để ngăn ngừa tái phát thêm. Viêm tuyến giáp phá hủy được quản lý bằng theo dõi liên tục, chẹn beta-adrenergic để cải thiện triệu chứng, và các thuốc chống viêm không steroid, hoặc glucocorticoid nếu cần thiết. Glucocorticoid thường cần thiết cho cường giáp do amiodarone loại 2. Các thuốc kháng giáp thionamide (ATD) được sử dụng để giảm tổng hợp và bài tiết hormone tuyến giáp quá mức. Đó là methimazole và carbimazole, hoặc propylthiouracil, ức chế hoạt động TPO, và do đó làm giảm quá trình tạo iod hữu cơ và tổng hợp hormone tuyến giáp. Chẹn beta-adrenergic, ưu tiên các thuốc không chọn lọc, hỗ trợ kiểm soát triệu chứng cấp tính. Liệu pháp chẹn beta-adrenergic liều cao cũng có thể làm giảm quá trình khử iod ngoại vi của T4 thành T3. Quản lý cường giáp Graves thường liên quan đến một đợt điều trị ATD kéo dài 12-18 tháng để cho phép lui bệnh miễn dịch, trong khi ở MNG độc hoặc u tuyến độc, khả năng lui bệnh là không chắc chắn, đặc biệt là khi không có tiếp xúc với iod dư thừa. Do đó, quản lý dứt điểm (phá hủy) bằng RAI hoặc cắt bỏ tuyến giáp nên được xem xét sau khi liệu pháp ATD đã dẫn đến tình trạng bình giáp về mặt sinh hóa. Cường giáp Graves dai dẳng hoặc tái phát thường được điều trị bằng liệu pháp phá hủy. Quản lý lâu dài bằng ATD liều thấp có thể thích hợp trong một số trường hợp chọn lọc nếu liệu pháp phá hủy bị chống chỉ định. Liệu pháp RAI có thể được sử dụng trong bệnh Graves, MNG độc hoặc u tuyến độc để đạt được tình trạng bình giáp lâu dài. RAI là một lựa chọn điều trị ít xâm lấn hơn, không có nguy cơ gây mê khi so sánh với phẫu thuật. Tuy nhiên, RAI có thể cần nhiều hơn một liều để đạt được tình trạng bình giáp và có nguy cơ suy giáp sớm hoặc muộn, cần theo dõi để phát hiện. Nên tránh RAI ở bệnh nhân bị bệnh mắt Graves hoạt động và phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ có kế hoạch mang thai trong vòng 6 tháng. Cắt bỏ tuyến giáp có thể là lựa chọn ưu tiên trong trường hợp phụ nữ có kế hoạch mang thai trong vòng dưới 6 tháng, bướu cổ lớn có triệu chứng, ở tuyến giáp có độ hấp thu không đủ để sử dụng RAI, và khi có các nốt lớn có nguy cơ ác tính tăng (ví dụ: đường kính lớn hơn 4 cm). Tuy nhiên, nó liên quan đến một thủ thuật phẫu thuật xâm lấn có cả nguy cơ phẫu thuật và gây mê, cũng như yêu cầu thay thế levothyroxine suốt đời [39,41].

Tác động của điều trị cường giáp đối với tăng huyết áp và bệnh tim mạch

Điều trị cường giáp tiềm ẩn dẫn đến đảo ngược các biểu hiện tim mạch góp phần gây tăng huyết áp và có thể dẫn đến bình thường hóa huyết áp mà không cần điều trị hạ huyết áp bổ sung [8,14].

Khi nào nghi ngờ suy giáp và cường giáp ở những đối tượng tăng huyết áp?

Nguyên nhân nội tiết gây tăng huyết áp là quan trọng, mặc dù rối loạn tuyến giáp ít nổi bật hơn u tủy thượng thận, cường aldosterone nguyên phát và hội chứng Cushing [3]. Tuy nhiên, rối loạn chức năng tuyến giáp tương đối phổ biến trong dân số chung và rất dễ điều trị. Do đó, đánh giá lâm sàng về bệnh tuyến giáp và sử dụng đo TSH để tìm kiếm ca bệnh ở bệnh nhân tăng huyết áp là một phụ trợ dễ dàng, và do đó được khuyến nghị [24].

II. Bệnh tuyến cận giáp

Sinh lý của hoạt động hormone tuyến cận giáp

Bốn tuyến cận giáp ở người nằm phía sau tuyến giáp ở cổ. Các tế bào chính của tuyến cận giáp sản xuất phân tử tiền chất preproparathyroid hormone (prepro-PTH), sau đó bị phân hủy thành PTH hoạt động gồm 84 axit amin trước khi giải phóng. PTH điều hòa cân bằng nội môi canxi và phosphate cùng với việc giám sát canxi thông qua các thụ thể cảm nhận canxi (CaSR) liên kết với protein G. Đáp ứng với sự giảm nồng độ canxi huyết thanh, PTH được bài tiết từ tuyến cận giáp và tác động lên xương và thận để kích hoạt các thụ thể bề mặt tế bào PTH. PTH làm tăng nồng độ canxi huyết thanh thông qua một số cơ chế riêng biệt. PTH trực tiếp kích thích hoạt động của tế bào hủy xương và ức chế hoạt động của tế bào tạo xương trong hệ thống xương, dẫn đến phá hủy xương và giải phóng canxi vào dòng máu. PTH trực tiếp kích thích tăng tái hấp thu canxi từ ống lượn xa ở thận. Sự tái hấp thu phosphate bị ức chế ở ống lượn gần và xa bởi PTH, dẫn đến tăng bài tiết phosphate qua thận đồng thời. PTH cũng kích thích giải phóng dạng hoạt động của vitamin D3 [1,25(OH)2D3] từ các ống thận. 1,25(OH)2D3, đến lượt nó, kích thích tăng hấp thu canxi từ thức ăn ở ruột thông qua thụ thể nhân nội bào của nó. Sự tăng nồng độ canxi huyết thanh và tăng nồng độ 1,25(OH)2D3 tạo ra phản hồi âm tính đến tuyến cận giáp để ức chế sản xuất PTH thêm nữa [44].

Sinh lý bệnh của tăng huyết áp trong cường cận giáp nguyên phát

Tỷ lệ mắc tăng huyết áp ở bệnh nhân cường cận giáp nguyên phát dao động từ 40% đến 65%, so với tỷ lệ mắc tăng huyết áp toàn cầu ở người trưởng thành là 32% ở phụ nữ và 34% ở nam giới [45-47]. Bệnh nhân cường cận giáp nguyên phát cũng có tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa và các rối loạn liên quan cao hơn đồng thời bao gồm béo phì, rối loạn lipid máu và đái tháo đường. Điều này có thể góp phần làm tăng tỷ lệ tăng huyết áp thấy ở những bệnh nhân này [46-48]. Tăng nguy cơ hội chứng chuyển hóa đã được chứng minh ở bệnh nhân cường cận giáp tăng canxi máu cũng như bình canxi máu, cho thấy mối quan hệ trực tiếp với hoạt động của PTH, hơn là mức canxi huyết thanh tuyệt đối [49]. Trên thực tế, cường cận giáp liên quan đến tăng PTH trung bình hoặc nặng có thể có tác động lớn hơn đến chuyển hóa canxi và xương, trong khi những trường hợp liên quan đến tăng PTH nhẹ biểu hiện bằng bình canxi máu hoặc chỉ tăng canxi máu nhẹ thường liên quan nhiều hơn với tỷ lệ mắc hội chứng chuyển hóa cao hơn và tăng nguy cơ bệnh tim mạch [47].

Ngoài tác động lên cân bằng nội môi canxi, PTH hoạt động trực tiếp trên các tế bào của hệ tim mạch với nhiều yếu tố đóng góp vào tăng huyết áp, mặc dù vẫn còn tranh cãi về các cơ chế chính xác tiềm ẩn. Nồng độ canxi huyết thanh tăng cao có thể dẫn đến tăng vôi hóa mạch máu, do rối loạn chức năng nội mô hoặc nội mạc, với kết quả là giảm khả năng phản ứng của mạch máu và suy giảm giãn mạch [50-52]. PTH cũng kích thích dòng Ca2+ vào tế bào cơ trơn mạch máu do cyclic adenosine monophosphate (cAMP), dẫn đến tăng co mạch và tăng sức cản mạch máu ngoại vi [51,53], cũng như các dấu hiệu độc lập của tăng độ cứng động mạch [54,55]. Nồng độ PTH tăng cao cũng liên quan đến tăng tiết và độ nhạy cảm với catecholamine lưu hành, đặc biệt là noradrenaline, dẫn đến co mạch hơn nữa [56,57]. Ngoài ra, PTH kích hoạt các kênh Ca2+ typ L liên kết với protein G trong các tế bào cơ tim trưởng thành, dẫn đến tăng dòng Ca2+ ngoại bào vào và tăng co bóp tế bào cơ tim [51,53]. PTH cũng có thể dẫn đến tác dụng tăng nhịp tim bằng cách kích hoạt cAMP và các kênh Ca2+ typ L ở tim dẫn đến dòng Ca2+ vào nội bào [51,53]. Cuối cùng, PTH có thể trung gian kích thích tổng hợp protein và tăng sinh tế bào cơ tim thông qua kích hoạt protein kinase C, dẫn đến phì đại thất [51,53].

Mối quan hệ hai chiều giữa hệ thống renin-angiotensin-aldosterone và PTH

RAAS góp phần kiểm soát huyết áp thông qua các tác động của nó đối với điện giải, cân bằng dịch và sức cản mạch máu hệ thống. Angiotensinogen được phân cắt thành angiotensin I (Ang I) bởi enzyme renin. Renin được giải phóng từ các tế bào cạnh cầu thận của thận khi tiểu động mạch đến bị kích thích bởi áp lực tưới máu động mạch thận giảm do giảm tưới máu động mạch hệ thống (thông qua tăng catecholamine lưu hành). Renin cũng được kích thích bởi giảm vận chuyển Na+ và Cl- đến macula densa. Ang I sau đó được phân cắt để tạo thành angiotensin II (Ang II) bởi enzyme chuyển angiotensin (ACE). Ang II kích hoạt các thụ thể Ang II typ 1 (AT1), kích hoạt co mạch của các động mạch và tiểu động mạch ngoại vi, tăng giải phóng giao cảm và độ nhạy cảm với catecholamine, và tăng sản xuất aldosterone từ vùng cầu thượng thận. Aldosterone tăng tái hấp thu Na+ từ dịch ống thông qua các kênh natri biểu mô để đổi lấy sự bài tiết ion K+ và H+ vào dịch lọc. Sự di chuyển của nước theo gradient Na+, dẫn đến giữ nước và tăng thể tích huyết tương. Những cơ chế đa yếu tố này dẫn đến tăng huyết áp do mineralocorticoid [44].

Sự giải phóng và hoạt động của PTH và RAAS thể hiện mối quan hệ hai chiều trong việc làm tăng huyết áp. Các tế bào u tuyến tiết aldosterone biểu hiện thụ thể PTH typ 1 và cường aldosterone nguyên phát liên quan đến tăng đồng thời nồng độ PTH được cải thiện sau khi cắt bỏ tuyến thượng thận hoặc ức chế RAAS [58,59]. Người ta cho rằng Ang II và aldosterone có tác dụng kích thích trực tiếp lên việc giải phóng PTH thông qua các thụ thể AT1 cũng được tìm thấy trên các tế bào tuyến cận giáp [60]. Một số nghiên cứu cũng cho rằng nồng độ PTH tăng cao được thấy trong cường aldosterone nguyên phát là thông qua một cơ chế gián tiếp do tăng huyết áp do RAAS làm thay đổi quá trình xử lý Ca2+ ở thận, dẫn đến giảm Ca2+ huyết thanh với kết quả là tăng nồng độ PTH [61]. Một cơ chế bổ sung là mất sự giảm theo nhịp sinh học của việc bài tiết renin và aldosterone có thể được trung gian bởi tăng canxi máu trong cường cận giáp nguyên phát [62].

Các tế bào tuyến cận giáp cũng biểu hiện thụ thể mineralocorticoid [63], và có thể thấy sự tăng bài tiết renin trong các trường hợp cường cận giáp nguyên phát, cải thiện sau khi cắt bỏ tuyến cận giáp [64]. PTH kích hoạt tín hiệu thứ cấp cAMP, phospholipase C và protein kinase-C, cũng như tăng dòng Ca2+ nội bào qua các kênh Ca2+ typ L. Sự có sẵn Ca2+ nội bào là cần thiết cho ma trận ty thể, một bước quan trọng cho quá trình steroidogenesis do CYP11B2 điều khiển, và kết quả là sự hình thành mineralocorticoid [63]. Sự tăng Ca2+ nội bào do PTH gây ra cũng được cho là kích thích trực tiếp giải phóng aldosterone [65]. Dường như nồng độ dư thừa của cả PTH và aldosterone đều có thể kích hoạt giải phóng thêm của nhau, dẫn đến các tác động dương tính tổng hợp song song lên việc tăng huyết áp.

Các cơ chế giả định trong sự phát triển tăng huyết áp ở bệnh nhân cường cận giáp nguyên phát được thể hiện trong Hình 16.3.

Hình 16.3. Các cơ chế giả định trong sự phát triển tăng huyết áp ở bệnh nhân cường cận giáp nguyên phát

• ECG: Điện tâm đồ
• LTCC: Kênh canxi type L
• LVH: Phì đại thất trái
• PKC: Protein kinase C
• PTH1R: Thụ thể hormone tuyến cận giáp 1
• RAAS: Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone
• VSMC: Tế bào cơ trơn mạch máu

Dịch tễ học của cường cận giáp nguyên phát

Cường cận giáp nguyên phát là nguyên nhân phổ biến nhất gây tăng canxi máu. Tỷ lệ mắc cường cận giáp nguyên phát cao hơn ở phụ nữ so với nam giới, với tỷ lệ 3-4:1, và tỷ lệ mắc tăng theo tuổi. Tỷ lệ mắc khác nhau giữa các quốc gia và chủng tộc; tuy nhiên, tỷ lệ hiện tại trong dân số chung là khoảng 0,86%. Phần lớn các trường hợp này là do u tuyến ở một tuyến cận giáp đơn lẻ (80%-85%), với một phần nhỏ hơn do bệnh ở nhiều tuyến cận giáp hoặc tăng sản tuyến cận giáp (15%-20%). Tăng sản tuyến cận giáp đa tuyến phổ biến hơn ở bệnh nhân mắc Hội chứng đa u nội tiết loại 1 (MEN1). Ung thư tuyến cận giáp là một loại ung thư ác tính rất hiếm gặp chiếm <1% tất cả các trường hợp cường cận giáp nguyên phát. Nó nên được cân nhắc như một khả năng, đặc biệt ở bệnh nhân trẻ hơn (dưới 40 tuổi) có nồng độ canxi và PTH rất cao. Hầu hết các trường hợp cường cận giáp nguyên phát là bệnh lý rải rác. Tuy nhiên, các yếu tố môi trường có thể đóng góp bao gồm tiếp xúc với bức xạ ion hóa, chế độ ăn uống thiếu canxi mãn tính, BMI cao và điều trị lithium mãn tính. Các dạng di truyền do đột biến gen chịu trách nhiệm cho tới 10% cường cận giáp nguyên phát và bao gồm MEN1 (gen MEN1), MEN2A (RET) và hội chứng u tuyến cận giáp-u hàm (CDC73) [66,67].

Chẩn đoán phân biệt tăng canxi máu ngoài cường cận giáp nguyên phát bao gồm ác tính (do tổn thương xương tiêu xương hoặc tiết peptide liên quan đến PTH từ khối u), bệnh u hạt (ví dụ: sarcoidosis, lao, nhiễm trùng do nấm), tăng nồng độ 1,25(OH)2D3, thuốc (ví dụ: thiazide, lithium), tăng canxi máu gia đình giảm calci niệu, các tình trạng nội tiết (ví dụ: cường giáp, u tủy thượng thận và suy thượng thận), ngộ độc vitamin D ngoại sinh hoặc bất động kéo dài. Cường cận giáp thứ phát có thể do bệnh thận mạn tính, thiếu vitamin D 25-OH, chế độ ăn ít canxi hoặc thuốc (ví dụ: thuốc lợi tiểu, denosumab và bisphosphonate) [66,67].

Đặc điểm lâm sàng của cường cận giáp nguyên phát

Các đặc điểm lâm sàng của cường cận giáp nguyên phát chủ yếu liên quan đến mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng canxi máu kết quả, có thể dao động từ không có triệu chứng bình canxi máu đến tăng canxi máu có triệu chứng nặng. Các triệu chứng của tăng canxi máu bao gồm tiểu nhiều, khát nước, mất nước, táo bón, chán ăn, nôn, đau xương, mệt mỏi, lú lẫn và thay đổi trạng thái tâm thần. Mật độ xương thấp (đặc biệt là ở bộ xương ngoại vi, chẳng hạn như 1/3 xa xương quay), gãy xương do loãng xương và biến dạng xương là kết quả của quá trình chuyển hóa xương tăng do PTH. Tăng canxi máu cũng có thể gây rối loạn nhịp tim, khoảng QT ngắn, sự hiện diện của sóng J và rối loạn nhịp thất. Các biểu hiện ở thận bao gồm sỏi thận, vôi hóa thận và suy thận [66,67]. Cường cận giáp nguyên phát bình canxi máu là một thể bệnh được công nhận gần đây hơn, đặc trưng bởi PTH tăng cao nhưng nồng độ canxi huyết thanh luôn bình thường. Mặc dù nồng độ canxi bình thường, một tỷ lệ bệnh nhân vẫn cuối cùng sẽ phát triển các biến chứng như giảm mật độ xương và tăng các yếu tố nguy cơ tim mạch, và một tỷ lệ nhỏ cũng sẽ cuối cùng phát triển tăng canxi máu [49,68].

Điều tra và quản lý

Các xét nghiệm sinh hóa để thiết lập chẩn đoán cường cận giáp nguyên phát, và để loại trừ các nguyên nhân khác gây tăng canxi máu, bao gồm đo nồng độ canxi huyết thanh (tổng và/hoặc ion hóa), phosphate huyết thanh, phosphatase kiềm (ALP), PTH, creatinine, vitamin D 25-OH, chức năng tuyến giáp và điện di protein huyết thanh. Cường cận giáp nguyên phát đặc trưng bởi tăng canxi máu kèm theo nồng độ PTH không thích hợp bình thường hoặc tăng cao. Tăng bài tiết canxi qua nước tiểu 24 giờ với tỷ lệ canxi-creatinine tăng cao phân biệt cường cận giáp với tăng canxi máu gia đình giảm calci niệu. Các nghiên cứu chẩn đoán hình ảnh định vị bao gồm siêu âm cổ, chụp phóng xạ 99mTc-sestamibi và chụp CT cổ bốn chiều. Định vị u tuyến cận giáp bằng hai hình thức chẩn đoán hình ảnh khác nhau làm tăng khả năng thành công trong định vị phẫu thuật. Sinh thiết tuyến cận giáp bằng kim nhỏ trước phẫu thuật thường không cần thiết. Chụp cộng hưởng từ cổ và lấy mẫu tĩnh mạch chọn lọc chỉ nên được xem xét trong các trường hợp khó định vị trước phẫu thuật hoặc sau khi thất bại trong thăm dò cổ trước đó. Sàng lọc các biến chứng của cường cận giáp bao gồm đo mật độ xương qua chụp hấp thu tia X năng lượng kép (DEXA), chụp X-quang cột sống, và chụp ảnh bụng qua siêu âm hoặc CT để phát hiện sỏi thận hoặc vôi hóa thận. Xét nghiệm di truyền nên được thực hiện ở bệnh nhân có tiền sử gia đình dương tính, dưới 40 tuổi hoặc có bệnh đa tuyến, để loại trừ hội chứng cường cận giáp gia đình, chẳng hạn như MEN hoặc hội chứng u tuyến cận giáp-u hàm [66,67].

Phẫu thuật cắt tuyến cận giáp được coi là lựa chọn điều trị dứt điểm duy nhất để quản lý cường cận giáp nguyên phát và do đó là phương pháp điều trị ưu tiên cho tất cả bệnh nhân có triệu chứng, đặc biệt là những người dưới 60 tuổi. Phẫu thuật cắt tuyến cận giáp xâm lấn tối thiểu là phương pháp tiếp cận ưu tiên ở bệnh nhân có bệnh một tuyến trên chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật vì nó liên quan đến vết mổ nhỏ hơn, phục hồi nhanh hơn và tỷ lệ biến chứng thấp hơn so với thăm dò cổ hai bên. Các chỉ định trong hướng dẫn đồng thuận hiện tại để xem xét phẫu thuật cắt tuyến cận giáp ở bệnh nhân trên 60 tuổi bao gồm tăng canxi huyết thanh 1 mg/dL (0,25 mmol/L) trên giới hạn trên của mức bình thường, bằng chứng về loãng xương (điểm T <-2,5 hoặc gãy xương do loãng xương), hoặc các triệu chứng thần kinh nhận thức/tâm thần của tăng canxi máu. Phẫu thuật cắt tuyến cận giáp cũng được chỉ định khi có bằng chứng về tổn thương thận rõ ràng, bao gồm tăng calci niệu (nồng độ canxi trong nước tiểu 24 giờ >400 mg/ngày hoặc 10 mmol/ngày), suy thận (độ thanh thải creatinine <60 mL/phút), sỏi thận hoặc vôi hóa thận [66,67].

Thảo luận đồng thuận từ Hội thảo Quốc tế lần thứ 4 về Cường cận giáp nguyên phát không triệu chứng năm 2014 kết luận rằng điều trị cường cận giáp nguyên phát vì lợi ích của kết quả tim mạch không phải là một chỉ định đáng kể cho phẫu thuật cắt tuyến cận giáp [68]. Tuy nhiên, các hướng dẫn gần đây hơn được công bố vào năm 2016 từ Hiệp hội Phẫu thuật Nội tiết Hoa Kỳ xem xét lợi ích kết quả tim mạch là một chỉ định yếu để xem xét can thiệp bằng phẫu thuật cắt tuyến cận giáp; tuy nhiên, điều này loại trừ tăng huyết áp đơn độc [67].

Quản lý nội khoa kém hiệu quả hơn điều trị phẫu thuật nhưng có thể cần thiết ở bệnh nhân không sẵn sàng hoặc không thể trải qua can thiệp phẫu thuật có nồng độ canxi huyết thanh tăng cao dai dẳng và/hoặc các triệu chứng của tăng canxi máu. Điều trị bằng bisphosphonate tiêm tĩnh mạch, denosumab tiêm dưới da, hoặc thuốc calcimimetic cinacalcet đều có thể được xem xét. Chất chủ vận CaSR cinacalcet có thể được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với bisphosphonate hoặc denosumab để cải thiện mật độ xương khoáng cùng với việc giảm nồng độ canxi huyết thanh [66,67].

Tác động của phẫu thuật cắt tuyến cận giáp đối với tăng huyết áp và bệnh tim mạch

Phẫu thuật cắt tuyến cận giáp thành công đi kèm với cải thiện nhanh chóng về sinh hóa cũng như mật độ xương khoáng và giảm đáng kể nguy cơ sỏi thận. Tuy nhiên, suy thận và vôi hóa thận không được đảo ngược sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp [66,67,69,70]. Cải thiện các triệu chứng thần kinh nhận thức của cường cận giáp nguyên phát khó chứng minh hơn. Tuy nhiên, một số nghiên cứu đã cho thấy rằng sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp, bệnh nhân có thể cải thiện nhận thức, rối loạn giấc ngủ và chất lượng cuộc sống [71-73]. Các phát hiện về lợi ích tim mạch sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp không nhất quán. Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh sự cải thiện các yếu tố tim mạch và chuyển hóa, bao gồm huyết áp tâm thu và tâm trương, sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp [57,74-76]. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác không tìm thấy sự cải thiện các yếu tố nguy cơ tim mạch sau phẫu thuật cắt tuyến cận giáp [77].

Khi nào nghi ngờ cường cận giáp nguyên phát ở đối tượng tăng huyết áp?

Rõ ràng, nếu có các triệu chứng gợi ý tăng canxi máu, hoặc nếu suy thận, vôi hóa thận hoặc tiền sử sỏi thận đi kèm với chẩn đoán tăng huyết áp, thì cường cận giáp nguyên phát nên được loại trừ. Về mặt thực tế, tất cả bệnh nhân tăng huyết áp nên được loại trừ tăng canxi máu trong quá trình đánh giá tăng huyết áp của họ.

Tóm tắt và kết luận

Rối loạn chức năng tuyến giáp và tuyến cận giáp là những rối loạn nội tiết tương đối phổ biến; tuy nhiên, chúng là những nguyên nhân hiếm gặp gây tăng huyết áp thứ phát. Cường giáp, suy giáp và cường cận giáp nguyên phát gây ra các tác động sinh lý bệnh lên hệ tim mạch và có thể góp phần gây tăng huyết áp thông qua nhiều cơ chế khác nhau. Do đó, đánh giá chức năng tuyến giáp và tuyến cận giáp được khuyến cáo ở bệnh nhân tăng huyết áp, do tính đơn giản của việc điều tra. Điều trị bệnh tuyến giáp và tuyến cận giáp rõ ràng nên được thực hiện và có thể đảo ngược tăng huyết áp mà không cần thêm liệu pháp hạ huyết áp. Điều trị bệnh tuyến giáp dưới lâm sàng nên được xem xét, nhưng ảnh hưởng của nó đối với việc điều trị tăng huyết áp vẫn chưa chắc chắn.

Thông điệp mang về nhà:

• Cường giáp liên quan đến tăng huyết áp tâm thu và tăng áp động mạch phổi, trong khi suy giáp liên quan đến tăng huyết áp tâm trương.
• Đo nồng độ TSH huyết thanh là một công cụ tìm kiếm ca bệnh đáng tin cậy.
• Điều trị cường giáp và suy giáp rõ ràng có hiệu quả trong việc cải thiện tăng huyết áp liên quan.
• Vai trò của cường giáp và suy giáp dưới lâm sàng trong tăng huyết áp ít được xác định rõ ràng hơn, nhưng lợi ích tim mạch có thể có từ điều trị.
• Cường cận giáp nguyên phát góp phần gây tăng huyết áp thông qua tín hiệu canxi nội bào và kích hoạt hệ thống renin-angiotensin-aldosterone, có thể độc lập với nồng độ canxi huyết thanh.
• Điều trị cường cận giáp nguyên phát rõ ràng bằng phẫu thuật cắt tuyến cận giáp là tiêu chuẩn chăm sóc dẫn đến cải thiện sinh hóa và có thể mang lại lợi ích tim mạch bổ sung.

Danh sách các thuật ngữ Y học chuyên ngành:

1. Thyroid stimulating hormone (TSH) – hormone kích thích tuyến giáp
2. Thyroxine (T4) – thyroxine
3. Triiodothyronine (T3) – triiodothyronine
4. Hypothalamus – vùng dưới đồi
5. Thyroglobulin – thyroglobulin
6. Euthyroidism – bình giáp
7. Hyperthyroidism – cường giáp
8. Hypothyroidism – suy giáp
9. Subclinical hyperthyroidism – cường giáp dưới lâm sàng
10. Subclinical hypothyroidism – suy giáp dưới lâm sàng
11. Graves’ disease – bệnh Graves
12. Hashimoto’s thyroiditis – viêm tuyến giáp Hashimoto
13. Goiter – bướu cổ
14. Myxedema – phù niêm
15. Levothyroxine – levothyroxine
16. Liothyronine – liothyronine
17. Parathyroid hormone (PTH) – hormone tuyến cận giáp
18. Hyperparathyroidism – cường cận giáp
19. Hypoparathyroidism – suy cận giáp
20. Hypercalcemia – tăng canxi máu
21. Hypocalcemia – hạ canxi máu
22. Parathyroidectomy – phẫu thuật cắt tuyến cận giáp
23. Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) – hệ thống renin-angiotensin-aldosterone
24. Angiotensinogen – angiotensinogen
25. Angiotensin I (Ang I) – angiotensin I
26. Angiotensin II (Ang II) – angiotensin II
27. Aldosterone – aldosterone
28. Calcium-sensing receptor (CaSR) – thụ thể cảm nhận canxi
29. Osteoporosis – loãng xương
30. Nephrocalcinosis – vôi hóa thận

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

[1] Gu Y, Zheng L, Zhang Q, Liu L, Meng G, Yao Z, et al. Relationship between thyroid function and elevated blood pressure in euthyroid adults. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018;20(10):1541-9.

[2] Jankauskas SS, Morelli MB, Gambardella J, Lombardi A, Santulli G. Thyroid hormones regulate both cardiovascular and renal mechanisms underlying hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2021;23(2):373-81.

[3] Berta E, Lengyel I, Halmi S, Zrinyi M, Erdei A, Harangi M, et al. Hypertension in thyroid disorders. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:482.

[4] Fisher SB, Perrier ND. Primary hyperparathyroidism and hypertension. Gland Surg 2020;9(1):142-9.

[5] Nelson JA, Alsayed M, Milas M. The role of parathyroidectomy in treating hypertension and other cardiac manifestations of primary hyperparathyroidism. Gland Surg 2020;9(1):136-41.

[6] Shoback DGD. Greenspan’s basic & clinical endocrinology. 8th ed. McGraw Hill; 2007.

[7] Hennemann G, Docter R, Friesema EC, de Jong M, Krenning EP, Visser TJ. Plasma membrane transport of thyroid hormones and its role in thyroid hormone metabolism and bioavailability. Endocr Rev 2001;22(4):451-76.

[8] Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation 2007;116(15):1725-35.

[9] Giammanco M, Di Liegro CM, Schiera G, Di Liegro I. Genomic and non-genomic mechanisms of action of thyroid hormones and their catabolite 3,5-diiodo-L-thyronine in mammals. Int J Mol Sci 2020;21(11):4140.

[10] Anyetei-Anum CS, Roggero VR, Allison LA. Thyroid hormone receptor localization in target tissues. J Endocrinol 2018;237(1):R19-r34.

[11] Kahaly GJ, Dillmann WH. Thyroid hormone action in the heart. Endocr Rev 2005;26(5):704-28.

[12] Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med 2001;344(7):501-9.

[13] Klabunde RE. Cardiovascular physiology concepts. 2nd ed., xi. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer; 2012. 243 p.

[14] Danzi S, Klein I. Thyroid hormone and blood pressure regulation. Curr Hypertens Rep 2003;5(6):513-20.

[15] Polikar R, Burger AG, Scherrer U, Nicod P. The thyroid and the heart. Circulation 1993;87(5):1435-41.

[16] Ojamaa K, Klemperer JD, Klein I. Acute effects of thyroid hormone on vascular smooth muscle. Thyroid 1996;6(5):505-12.

[17] Park KW, Dai HB, Ojamaa K, Lowenstein E, Klein I, Sellke FW. The direct vasomotor effect of thyroid hormones on rat skeletal muscle resistance arteries. Anesth Analg 1997;85(4):734-8.

[18] KIO I. Thyroid hormone and blood pressure regulation. In: Hypertension: pathophyisology, diagnosis and management. New York: Raven Press; 1995.

[19] Klein I. Thyroid hormone and the cardiovascular system. Am J Med 1990;88(6):631-7.

[20] Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, Fazio S. Effects of thyroid hormone on cardiac function: the relative importance of heart rate, loading conditions, and myocardial contractility in the regulation of cardiac performance in human hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(3):968-74.

[21] Resnick LM, Laragh JH. PLasma renin activity in syndromes of thyroid hormone excess and deficiency. Life Sci 1982;30(7-8):585-6.

[22] Obuobie K, Smith J, Evans LM, John R, Davies JS, Lazarus JH. Increased central arterial stiffness in hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(10):4662-6.

[23] Tafarshiku R, Henein MY, Berisha-Muharremi V, Bytyci I, Ibrahimi P, Poniku A, et al. Left ventricular diastolic and systolic functions in patients with hypothyroidism. Medicina (Kaunas). 2020;56(10):524.

[24] Fletcher AK, Weetman AP. Hypertension and hypothyroidism. J Hum Hypertens 1998;12(2):79-82.

[25] Hanna FW, Scanlon MF. Hyponatraemia, hypothyroidism, and role of arginine-vasopressin. Lancet 1997;350(9080):755-6.

[26] Kwon Y, Kim HJ, Park S, Park Y-G, Cho K-H. Body mass index-related mortality in patients with type 2 diabetes and heterogeneity in obesity paradox studies: a dose-response meta-analysis. PLoS One 2017;12(1):e0168247-.

[27] Okosieme O, Gilbert J, Abraham P, Boelaert K, Dayan C, Gurnell M, et al. Management of primary hypothyroidism: statement by the British Thyroid Association Executive Committee. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(6):799-808.

[28] Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000;160(4):526-34.

[29] Taylor PN, Albrecht D, Scholz A, Gutierrez-Buey G, Lazarus JH, Dayan CM, et al. Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol 2018;14(5):301-16.

[30] Aoki Y, Belin RM, Clickner R, Jeffries R, Phillips L, Mahaffey KR. Serum TSH and total T4 in the United States population and their association with participant characteristics: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1999-2002). Thyroid 2007;17(12):1211-23.

[31] Vanderpump MP. The epidemiology of thyroid disease. Br Med Bull 2011;99:39-51.

[32] Zimmermann MB, Boelaert K. Iodine deficiency and thyroid disorders. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3(4):286-95.

[33] Mariotti S, Caturegli P, Piccolo P, Barbesino G, Pinchera A. Antithyroid peroxidase autoantibodies in thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 1990;71(3):661-9.

[34] Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, Burman KD, Cappola AR, Celi FS, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid 2014;24(12):1670-751.

[35] Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MPJ. 2012 ETA guidelines: the use of L-T4 + L-T3 in the treatment of hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1(2):55-71.

[36] Crowley WF, Ridgway EC, Bough EW, Francis GS, Daniels GH, Kourides IA, et al. Noninvasive evaluation of cardiac function in hypothyroidism. N Engl J Med 1977;296(1):1-6.

[37] Saito I, Saruta T. Hypertension in thyroid disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1994;23(2):379-86.

[38] He W, Li S, Zhang JA, Zhang J, Mu K, Li XM. Effect of levothyroxine on blood pressure in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2018;9:454.

[39] RossDouglas S, BurchHenry B, CooperDavid S, Carol G, Luiza M, RivkeesScott A, et al. 2016 American Thyroid Association guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid 2016;26(10):1343-421.

[40] Prisant LM, Gujral JS, Mulloy AL. Hyperthyroidism: a secondary cause of isolated systolic hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich, Conn) 2006;8(8):596-9.

[41] Kahaly GJ, Bartalena L, Hegedus L, Leenhardt L, Poppe K, Pearce SH. 2018 European Thyroid Association guideline for the management of Graves’ hyperthyroidism. Eur Thyroid J 2018;7(4):167-86.

[42] De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet 2016;388(10047):906-18.

[43] Coban E, Aydemir M, Yazicioglu G, Ozdogan M. Endothelial dysfunction in subjects with subclinical hyperthyroidism. J Endocrinol Invest 2006;29(3):197-200.

[44] Kronenberg H, Williams RH. Williams textbook of endocrinology. 11th ed., xix. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2008. 1911 p. p.

[45] Zhou B, Carrillo-Larco RM, Danaei G, Riley LM, Paciorek CJ, Stevens GA, et al. Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet 2021;398(10304):957-80.

[46] Pepe J, Cipriani C, Sonato C, Raimo O, Biamonte F, Minisola S. Cardiovascular manifestations of primary hyperparathyroidism: a narrative review. Eur J Endocrinol 2017;177(6):R297-308.

[47] Han D, Trooskin S, Wang X. Prevalence of cardiovascular risk factors in male and female patients with primary hyperparathyroidism. J Endocrinol Invest 2012;35(6):548-52.

[48] Snijder MB, Lips P, Seidell JC, Visser M, Deeg DJ, Dekker JM, et al. Vitamin D status and parathyroid hormone levels in relation to blood pressure: a population-based study in older men and women. J Intern Med 2007;261(6):558-65.

[49] Yener Ozturk F, Erol S, Canat MM, Karatas S, Kuzu I, Dogan Cakir S, et al. Patients with normocalcemic primary hyperparathyroidism may have similar metabolic profile as hypercalcemic patients. Endocr J 2016;63(2):111-8.

[50] Garcia de la Torre N, Wass JAH, Turner HE. Parathyroid adenomas and cardiovascular risk. Endocr Relat Cancer 2003;10(2):309-22.

[51] Fitzpatrick LA, Bilezikian JP, Silverberg SJ. Parathyroid hormone and the cardiovascular system. Curr Osteoporos Rep 2008;6(2):77-83.

[52] Tuna MM, Dogan BA, Arduc A, Imga NN, Tutuncu Y, Berker D, et al. Impaired endothelial function in patients with mild primary hyperparathyroidism improves after parathyroidectomy. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(6):951-6.

[53] Schlüter KD, Piper HM. Cardiovascular actions of parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide. Cardiovasc Res 1998;37(1):34-41.

[54] Rubin MR, Maurer MS, McMahon DJ, Bilezikian JP, Silverberg SJ. Arterial stiffness in mild primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(6):3326-30.

[55] Oinonen L, Tikkakoski A, Koskela J, Eräranta A, Kähönen M, Niemelä O, et al. Parathyroid hormone may play a role in the pathophysiology of primary hypertension. Endocr Connect 2021;10(1):54-65.

[56] Schiffl H, Sitter T, Lang SM. Noradrenergic blood pressure dysregulation and cytosolic calcium in primary hyperparathyroidism. Kidney Blood Press Res 1997;20(5):290-6.

[57] Schiffl H, Lang SM. Hypertension secondary to PHPT: cause or coincidence? Int J Endocrinol 2011;2011:974647.

[58] Maniero C, Fassina A, Seccia TM, Toniato A, Iacobone M, Plebani M, et al. Mild hyperparathyroidism: a novel surgically correctable feature of primary aldosteronism. J Hypertens 2012;30(2):390-5.

[59] Brown J, de Boer IH, Robinson-Cohen C, Siscovick DS, Kestenbaum B, Allison M, et al. Aldosterone, parathyroid hormone, and the use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors: the multi-ethnic study of atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(2):490-9.

[60] Brown JM, Williams JS, Luther JM, Garg R, Garza AE, Pojoga LH, et al. Human interventions to characterize novel relationships between the renin-angiotensin-aldosterone system and parathyroid hormone. Hypertension 2014;63(2):273-80.

[61] Zheng MH, Li FX, Xu F, Lin X, Wang Y, Xu QS, et al. The interplay between the renin-angiotensin-aldosterone system and parathyroid hormone. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:539.

[62] Porter L, Conlin PR, Scott J, Brown EM, El-Hajj Fuleihan G. Calcium modulation of the renin-aldosterone axis. J Endocrinol Invest 1999;22(2):115-21.

[63] Seccia TM, Caroccia B, Gomez-Sanchez EP, Gomez-Sanchez CE, Rossi GP. The biology of normal zona glomerulosa and aldosterone-producing adenoma: pathological implications. Endocr Rev 2018;39(6):1029-56.

[64] Gennari C, Nami R, Gonnelli S. Hypertension and primary hyperparathyroidism: the role of adrenergic and renin-angiotensin-aldosterone systems. Miner Electrolyte Metab 1995;21(1-3):77-81.

[65] Olgaard K, Lewin E, Bro S, Daugaard H, Egfjord M, Pless V. Enhancement of the stimulatory effect of calcium on aldosterone secretion by parathyroid hormone. Miner Electrolyte Metab 1994;20(5):309-14.

[66] Bilezikian JP. Primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2018;103(11):3993-4004.

[67] Wilhelm SM, Wang TS, Ruan DT, Lee JA, Asa SL, Duh QY, et al. The American Association of Endocrine Surgeons guidelines for definitive management of primary hyperparathyroidism. JAMA Surg 2016;151(10):959-68.

[68] Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R, Silverberg SJ, Udelsman R, Marcocci C, et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(10):3561-9.

[69] Mollerup CL, Vestergaard P, Frøkjaer VG, Mosekilde L, Christiansen P, Blichert-Toft M. Risk of renal stone events in primary hyperparathyroidism before and after parathyroid surgery: controlled retrospective follow up study. BMJ 2002;325(7368):807.

[70] Zhu CY, Nguyen DT, Yeh MW. Who benefits from treatment of primary hyperparathyroidism? Surg Clin North Am 2019;99(4):667-79.

[71] Mittendorf EA, Wefel JS, Meyers CA, Doherty D, Shapiro SE, Lee JE, et al. Improvement of sleep disturbance and neurocognitive function after parathyroidectomy in patients with primary hyperparathyroidism. Endocr Pract 2007;13(4):338-44.

[72] Quiros RM, Alef MJ, Wilhelm SM, Djuricin G, Loviscek K, Prinz RA. Health-related quality of life in hyperparathyroidism measurably improves after parathyroidectomy. Surgery 2003;134(4):675-81. discussion 81-3.

[73] Prager G, Kalaschek A, Kaczirek K, Passler C, Scheuba C, Sonneck G, et al. Parathyroidectomy improves concentration and retentiveness in patients with primary hyperparathyroidism. Surgery 2002;132(6):930-5. discussion 5-6.

[74] Heyliger A, Tangpricha V, Weber C, Sharma J. Parathyroidectomy decreases systolic and diastolic blood pressure in hypertensive patients with primary hyperparathyroidism. Surgery 2009;146(6):1042-7.

[75] Luigi P, Chiara FM, Laura Z, Cristiano M, Giuseppina C, Luciano C, et al. Arterial hypertension, metabolic syndrome and subclinical cardiovascular organ damage in patients with asymptomatic primary hyperparathyroidism before and after parathyroidectomy: preliminary results. Int J Endocrinol 2012;2012:408295.

[76] Beysel S, Caliskan M, Kizilgul M, Apaydin M, Kan S, Ozbek M, et al. Parathyroidectomy improves cardiovascular risk factors in normocalcemic and hypercalcemic primary hyperparathyroidism. BMC Cardiovasc Disord 2019;19(1):106.

[77] Bollerslev J, Rosen T, Mollerup CL, Nordenström J, Baranowski M, Franco C, et al. Effect of surgery on cardiovascular risk factors in mild primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(7):2255-61.