Suy giáp do Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch ở Bệnh nhân Ung thư
Douglas B. Johnson – Dịch và chú giải: Bs Lê Đình Sáng
Cập nhật ngày 8 tháng 5 năm 2024. Bản quyền Elsevier BV. Bảo lưu mọi quyền.
I. TÓM TẮT
Những điểm chính
- Suy giáp do ICI (thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch) xảy ra ở khoảng 5% đến 10% bệnh nhân được điều trị, và phổ biến hơn với liệu pháp kết hợp ICI so với điều trị đơn trị
- Sàng lọc rối loạn chức năng tuyến giáp bằng TSH và FT4 (T4 tự do) ở bệnh nhân bắt đầu liệu pháp ICI
- Tiếp tục theo dõi xét nghiệm chức năng tuyến giáp mỗi 4 đến 6 tuần hoặc nếu xuất hiện các triệu chứng có thể phù hợp với suy giáp trong quá trình điều trị ICI
- Điều trị bằng levothyroxine với liều khởi đầu 1,6 đến 1,8 μg/kg/ngày, hoặc đối với bệnh nhân lớn tuổi hoặc những người có tình trạng sức khỏe kém, có thể cân nhắc liều khởi đầu thấp hơn là 25 đến 50 μg/ngày
- Liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp là vĩnh viễn ở khoảng 50% đến 85% các trường hợp
II. TỔNG QUAN LÂM SÀNG
1. Thông tin cơ bản
1.1. Thuật ngữ
- Suy giáp do ICI (thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch) là tình trạng thiếu hụt sản xuất hormone tuyến giáp xảy ra trong hoặc ngay sau khi điều trị ICI
- Suy giáp do ICI được kích hoạt bởi viêm và phá hủy các tế bào sản xuất hormone tuyến giáp do tế bào miễn dịch và thường được báo trước bởi tình trạng nhiễm độc giáp tạm thời ở khoảng một nửa số trường hợp
- Chức năng tuyến giáp hiếm khi phục hồi, và suy giáp do ICI thường là tình trạng vĩnh viễn
1.2. Dịch tễ học
Tỷ lệ mắc thay đổi theo phác đồ ICI:
- Đơn trị liệu anti-PD-1 (chết tế bào theo chương trình-1) (ví dụ: nivolumab, pembrolizumab, cemiplimab, dostarlimab): khoảng 5% bệnh nhân được điều trị
- Đơn trị liệu anti-PD-L1 (phối tử chết tế bào theo chương trình-1) (ví dụ: atezolizumab, avelumab, durvalumab): khoảng 5% bệnh nhân được điều trị
- Đơn trị liệu anti-CTLA-4 (kháng nguyên 4 liên quan đến lympho bào T độc tế bào) (tức là ipilimumab, tremelimumab): khoảng 1% bệnh nhân được điều trị
- Kết hợp thuốc ức chế PD-1 và CTLA-4: 10 đến 20% bệnh nhân được điều trị
- Kết hợp nivolumab (anti-PD-1) và relatlimab (anti-LAG-3 [gen 3 liên quan đến lympho bào]): 14% bị viêm tuyến giáp hoặc suy giáp dựa trên một thử nghiệm pha 3 duy nhất
- Một số nghiên cứu hồi cứu cho thấy rằng bệnh nhân bị rối loạn chức năng tuyến giáp do ICI có thể có đáp ứng ICI tốt hơn và thời gian sống liên quan đến ung thư được cải thiện so với bệnh nhân không có độc tính
1.3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
1.3.1. Nguyên nhân
- Nguyên nhân chung liên quan đến việc loại bỏ các yếu tố ức chế tế bào T bởi ICI (“gỡ bỏ phanh” của hệ thống miễn dịch), dẫn đến sự hoạt hóa miễn dịch tăng cường
- Mặc dù nguyên nhân ở từng bệnh nhân không được biết, mối tương quan giữa kháng thể kháng giáp trước điều trị và suy giáp do ICI cho thấy rằng tình trạng viêm có sẵn có thể đóng một vai trò
1.3.2. Yếu tố nguy cơ
- Nguy cơ rối loạn chức năng tuyến giáp do ICI tăng lên với các phác đồ ICI kết hợp so với đơn trị liệu, đặc biệt là với sự kết hợp ức chế PD-1 + CTLA-4, hoặc PD-1 + LAG-3
- Mặc dù không được tìm thấy phổ biến, một số nghiên cứu quan sát cho thấy rằng kháng thể kháng giáp lưu hành trước đó làm tăng nguy cơ suy giáp do ICI ở bệnh nhân được điều trị bằng đơn trị liệu PD-1 (khoảng 35-40% người có kháng thể phát triển suy giáp do ICI, so với 5-10% bệnh nhân không có kháng thể)
- Sự kết hợp ức chế PD-1/CTLA-4 có thể đặt bệnh nhân vào nguy cơ bị suy giáp do ICI ngay cả khi không có kháng thể kháng giáp theo một nghiên cứu quan sát nhỏ
- Một nghiên cứu tại một trung tâm duy nhất phát hiện ra rằng hầu hết bệnh nhân phát triển viêm tuyến giáp sau khi ức chế PD-1 không có kháng thể peroxidase tuyến giáp dương tính
- Sự phát triển viêm tuyến giáp hoặc nhiễm độc giáp khi dùng ICI dự đoán sự phát triển tiếp theo của suy giáp ở khoảng 50-80% bệnh nhân
- Phụ nữ (OR [tỷ số chênh] 2,31) và bệnh nhân trẻ tuổi hơn (OR 0,98 mỗi 5 năm) có thể có nguy cơ suy giáp do ICI cao hơn theo dữ liệu hồi cứu, với mối liên hệ giới tính được xác nhận trong các nghiên cứu cảnh giác dược
- Các kiểu gen HLA cụ thể có thể khiến bệnh nhân dễ bị rối loạn chức năng ICI (ví dụ: một nghiên cứu nhỏ dường như có sự đại diện quá mức của HLA-DR4-DR15 và HLA-DR15-DQ6), tuy nhiên điều này chưa được xác nhận trong các nghiên cứu lớn hơn
2. Chẩn đoán
2.1. Cách tiếp cận chẩn đoán
Chẩn đoán thường xảy ra do theo dõi xét nghiệm chức năng tuyến giáp ở bệnh nhân không có triệu chứng trong khi đang nhận liệu pháp ICI (thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch); khi có triệu chứng, chúng thường từ nhẹ đến trung bình (Hình 1)
Hình 1. Thuật toán chẩn đoán và điều trị Suy giáp do Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
Chẩn đoán dựa trên các phát hiện lâm sàng và xét nghiệm
Xét nghiệm bao gồm một bộ xét nghiệm chức năng tuyến giáp, bao gồm TSH và FT4 (T4 tự do)
TSH tăng cao và T4 và/hoặc FT4 thấp trong khi đang dùng ICI phù hợp với chẩn đoán suy giáp nguyên phát do ICI
Suy giáp thứ phát có thể xảy ra do hậu quả của viêm tuyến yên hoặc suy tuyến yên toàn bộ do ICI, có thể biểu hiện với TSH giảm, và FT4 thấp
Các triệu chứng gợi ý suy giáp do ICI bao gồm:
- Mệt mỏi
- Tăng cân
- Rụng tóc hoặc thay đổi tóc
- Cảm thấy lạnh
- Táo bón
- Chậm chạp hoặc rối loạn nhận thức
- Thay đổi da bao gồm khô da
- Phù nề
Các triệu chứng của suy giáp thứ phát do ICI cũng có thể chồng chéo với các triệu chứng của suy tuyến yên hoặc viêm tuyến yên bao gồm:
- Đau đầu (do viêm tuyến yên và sau đó là phì đại do viêm tuyến yên)
- Rối loạn thị giác (do áp lực lên dây thần kinh thị giác)
- Chóng mặt
- Buồn nôn
Các giá trị xét nghiệm hoặc biểu hiện của nhiễm độc giáp có thể xuất hiện trước suy giáp vài tuần bao gồm:
- TSH giảm và FT4 tăng
- Cảm thấy nóng hoặc đổ mồ hôi
- Đánh trống ngực hoặc nhịp tim nhanh
- Lo lắng
- Run
Các dấu hiệu cụ thể của bệnh Basedow (ví dụ: lồi mắt và phù niêm trước xương chày) thường KHÔNG xuất hiện
Cần loại trừ các nguyên nhân khác gây mệt mỏi và/hoặc các hội chứng chồng chéo khác liên quan đến ung thư, điều trị, hoặc các nguyên nhân khác
- ICI hoặc hóa trị có thể gây mệt mỏi và buồn nôn
- Di căn ung thư có thể gây mệt mỏi, phù nề
- Opioid có thể gây táo bón và chậm chạp nhận thức/mệt mỏi
- Các độc tính ICI khác có thể bắt chước một số triệu chứng của suy giáp do ICI; ví dụ, suy thượng thận có thể gây mệt mỏi, viêm màng não-não có thể gây chậm chạp nhận thức
Xét nghiệm có thể giúp phân biệt các chẩn đoán cạnh tranh này
Các nghiên cứu hình ảnh thường không được chỉ định cho suy giáp do ICI
- Nếu nghi ngờ suy tuyến yên hoặc viêm tuyến yên (kèm theo suy giáp thứ phát), có thể cân nhắc chụp MRI não với quy trình tuyến yên, đặc biệt nếu có nhiều bất thường nội tiết (ví dụ: gonadotropin giảm) làm tăng khả năng rối loạn chức năng tuyến yên trong bối cảnh ung thư
Xét nghiệm kháng thể kháng giáp thường không được khuyến nghị bởi các hướng dẫn hiện có, mặc dù kháng thể dương tính ở thời điểm ban đầu và sớm trong quá trình điều trị có thể cho thấy nguy cơ phát triển suy giáp do ICI cao hơn
2.2. Phân loại hoặc phân giai đoạn
Mức độ nặng của suy giáp do ICI được phân loại dựa trên Tiêu chí thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi phiên bản 5.0, tương tự như các độc tính ICI khác
Phân loại này hữu ích cho việc chẩn đoán và hướng dẫn điều trị theo hướng dẫn của Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ/Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia (ASCO/NCCN) và Hiệp hội Liệu pháp miễn dịch trong Ung thư (SITC)
- Độ 1 là TSH dưới 10 mIU/L và không có triệu chứng
- Độ 2 là triệu chứng trung bình, nhưng có thể thực hiện các hoạt động sinh hoạt hàng ngày, và TSH dai dẳng lớn hơn 10 mIU/L
- Độ 3 là TSH lớn hơn 10 mIU/L và có triệu chứng nặng, hậu quả y tế đáng kể, không thể thực hiện các hoạt động sinh hoạt hàng ngày
BÌNH LUẬN