Sống sót qua Covid-19 bằng Heparin?

Hugo ten Cate, M.D.,Ph.D

(N Engl J Med 385;9 nejm.org August 26, 2021. DOI: 10.1056/NEJMe2111151)

Bệnh nhân nhập viện do Covid-19 có nguy cơ cao xuất hiện huyết khối, đặc biệt là thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE). Trong một phân tích gộp gồm 66 nghiên cứu, tần suất VTE ở bệnh nhân Covid-19 là 14,1%, với tỉ lệ mới mắc cao nhất là 22,7% ở bệnh nhân nhập khoa hồi sức (ICU)¹. Tình trạng tăng đông toàn thân là một đặc trưng của Covid-19 và các nghiên cứu đầu tiên cũng cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ D-dimer huyết tương với tỉ lệ sống còn². Những dữ liệu này đã thúc đẩy sự tìm kiếm một phương thức phòng ngừa huyết khối tốt hơn cho bệnh nhân khi các nghiên cứu nhận thấy rằng VTE vẫn xuất hiện với tần suất cao ở bệnh nhân đã được dùng kháng đông dự phòng chuẩn, chủ yếu bằng heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH). Do vậy, một câu hỏi nổi lên: Liệu các liều chống đông cao hơn có thực sự hiệu quả hơn mà vẫn an toàn?

Trong số 75 thử nghiệm lâm sàng đã được đăng ký, sử dụng các chiến lược chống đông khác nhau với những tác nhân chống đông khác nhau ở bệnh nhân Covid-19, thì heparin hoặc LMWH chiếm ưu thế³. Thử nghiệm INSPIRATION, so sánh liều LMWH trung gian với liều dự phòng chuẩn ở 562 bệnh nhân được điều trị ở ICU, không phát hiện được sự khác biệt nào về kết cục chính (VTE cấp, huyết khối động mạch, tỉ lệ phải hỗ trợ điều trị bằng ECMO hay tử vong) nhưng lại cho thấy nhóm điều trị liều trung gian có tỉ lệ chảy máu cao hơn⁴. Trong một bài báo chưa chính thức, các tác giả cũng đã báo cáo số liệu của thử nghiệm RAPID. Thử nghiệm này so sánh heparin liều điều trị với heparin liều dự phòng ở 465 bệnh nhân không thuộc nhóm nặng và cũng không tìm thấy sự khác biệt nào về các kết cục chính (tỉ lệ nhập ICU, thông khí cơ học xâm lấn và không xâm lấn, tử vong) tuy nhiên nhóm bệnh nhân được chống đông liều điều trị có tỉ lệ tử vong ở thời điểm 28 ngày thấp hơn⁵.

Và bây giờ chúng ta có hai công trình trên New England Journal of Medicine kết hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên ACTIV-4a, REMAP-CAP và ATTACC^6,7. Một bài báo tập trung vào nhóm bệnh nhân nặng và bài kia khảo sát trên nhóm bệnh nhân có mức độ nặng trung bình. Trong hai bài báo này, các tác giả so sánh lợi ích tiềm năng và nguy cơ tiềm tàng của chống đông liều điều trị với heparin hoặc LMWH (LMWH được sử dụng >90% bệnh nhân ở cả hai nhóm) với điều trị dự phòng chống đông chuẩn. Kết quả chính cho thấy heparin hoặc LMWH liều điều trị không cải thiện được kết cục chính là số ngày không hỗ trợ cơ quan ở nhóm bệnh nhân nặng mà lại có liên quan đến các biến chứng chảy máu quan trọng (major bleeding) nhiều hơn so với nhóm điều trị chuẩn (3,8% so với 2,3%). Ngược lại, ở nhóm bệnh nhân Covid-19 có mức độ nặng trung bình thì heparin hoặc LMWH liều điều trị có vẻ làm tăng khả năng sống còn cho đến khi xuất viện và làm giảm nhu cầu hỗ trợ cơ quan. Tuy nhiên, trong nhóm này, các biến cố chảy máu quan trọng cũng gặp nhiều hơn ở nhóm heparin hoặc LMWH liều điều trị so với dự phòng huyết khối chuẩn (1,9% so với 0,9%).

Làm sao chúng ta có thể dung nạp được những kết cục khác nhau ở những dân số nghiên cứu khác nhau như vậy? Một yếu cố có thể là những bệnh nhân nặng, tổn thương gây huyết khối và viêm đã tiến triển quá mức đến độ liều cao của heparin cũng không còn có tác dụng nữa. Ở bệnh nhân Covid-19 nặng, sự hình thành cục huyết khối là hậu quả của một dàn hợp xướng gồm các nhạc công cytokine, bổ thể hoạt hóa, tiểu cầu, các tế bào nội mô, tế bào viêm và các túi vi thể. Sự phối hợp của nhiều yếu tố này cung cấp một bề mặt xúc tác hữu hiệu cho các phản ứng đông máu⁸. Các phức hợp gắn với bề mặt này cùng với thrombin gắn fibrin rất đề kháng với tác động ức chế của antithrombin trong khi antithrombin lại là một đồng yếu tố chìa khóa của heparin và LMWH. Nếu giả sử rằng những cơ chế như trên ít mạnh mẽ hơn ở các bệnh nhân có mức độ trung bình thì chúng ta có thể giải thích được việc sử dụng chống đông có tác dụng có lợi ở nhóm bệnh nhân này.

Các nguyên nhân khác có thể giải thích sự khác biệt trong nghiên cứu có thể liên quan đến sự khác nhau về dân số nghiên cứu. Trong khi đa số bệnh nhân nặng được thu nhận từ các trung tâm đang tiến hành thử nghiệm REMAP-CAP ở Vương quốc Anh thì bệnh nhân có mức độ trung bình được thu nhận chủ yếu từ các thử nghiệm ATTACC và ACTIV-4a ở Hoa Kỳ và Brazil. Khác biệt về dân số nghiên cứu không chỉ về mặt địa lý mà còn cả chủng tộc. Mặt khác, phương pháp dự phòng huyết khối chuẩn lại phụ thuộc bào bác sĩ lâm sàng; điều này đưa đến sự hòa trộn dữ liệu của các liều dự phòng quy chuẩn và liều trung gian trong nhóm điều trị. Trong thử nghiệm liên quan đến bệnh nhân nặng, có đến 22,4% bệnh nhân trong nhóm liều điều trị không thực sự nhận được liều điều trị trong khi 51,7% ở nhóm chứng lại được sử dụng liều trung gian. Đây là một yếu tố có thể làm loãng đi bất kỳ tác dụng có lợi nào của liệu pháp chống đông liều điều trị. Vấn đề này dường như ít quan trọng ở thử nghiệm trên nhóm bệnh nhân mức độ trung bình, trong đó 20,4% bệnh nhân nhóm liều điều trị không thực sự nhận được liều điều trị và 26,5% nhóm chứng có được chống đông liều trung gian.

Với những khúc mắc đã được phân tích ở trên, những kết luận nào có thể được rút ra từ khối dữ liệu hỗn hợp như vậy? Thứ nhất, bằng chứng hiện có không ủng hộ việc sử dụng heparin hay LMWH liều điều trị trong phòng ngừa huyết khối ở bệnh nhân nặng. Các chiến lược chống đông khác hay thậm chí là tiêu sợi huyết có thể cần phải được nghiên cứu. Thứ hai, liệu các thuốc kháng đông ở liều trung gian và liều điều trị có thực sự hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân Covid-19 mức độ trung bình vẫn còn là câu hỏi quan trọng cần giải đáp.

Cho dù có những tín hiệu có lợi trong sử dụng chống đông ở nhóm bệnh nhân Covid-19 không nặng thì bác sĩ phải đối mặt với những vấn đề cốt lõi liên quan đến việc chúng ta chưa có được một cái nhìn thấu triệt về các cơ chế qua đó liều heparin hay LMWH thực sự có (hoặc thực sự không) có tác dụng bảo vệ. Một câu hỏi khác nữa là liệu nguy cơ chảy máu của từng bệnh nhân cụ thể có cao hơn lợi ích mà chống đông mang lại hay không? Như tác giả quá cố Ed Salzman đã từng kết luận trong buổi bình minh của những nghiên cứu liên quan đến LMWH: “một phát kiến hứa hẹn trong điều trị chống đông tuy nhiên người phán quyết vẫn chưa xuất hiện”⁹.

(Dịch: BS. Lê Minh Khôi – Trung tâm Hồi sức Covid-19 – BV Đại học Y Dược TP. HCM)

REFERENCE

Nopp S, Moik F, Jilma B, Pabinger I, Ay C. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost 2020;4:1178-91.

Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China:a retrospective cohort study. Lancet 2020;395:1054-62.

Talasaz AH, Sadeghipour P, Kakavand H, et al. Recent randomized trials of antithrombotic therapy for patients with COVID-19: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2021; 77:1903-21.

Sadeghipour P, Talasaz AH, Rashidi F, et al. Effect of intermediate-dose vs standard-dose prophylactic anticoagulation on thrombotic events, extracorporeal membrane oxygenation treatment, or mortality among patients with COVID-19 admitted to the intensive care unit: the INSPIRATION randomized clinical trial. JAMA 2021;325:1620-30.

Sholzberg M, Tang GH, Rahhal H, et al. Heparin for moderately ill patients with Covid-19. July 9, 2021 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.08.21259351v2). preprint.

The REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC Investigators. Therapeutic anticoagulation with heparin in critically ill patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;385:777-89.

The ATTACC, ACTIV-4a, and REMAP-CAP Investigators. Therapeutic anticoagulation with heparin in noncritically ill patients with Covid-19. N Engl J Med 2021;385:790-802.

Iba T, Levy JH, Connors JM, Warkentin TE, Thachil J, Levi M. The unique characteristics of COVID-19 coagulopathy. Crit Care 2020;24:360.

Salzman EW. Low-molecular-weight heparin: is small beautiful? N Engl J Med 1986;315:957-9.