[Uptodate] Sinh tổng hợp các steroid tuyến thượng thận

Sinh tổng hợp các steroid tuyến thượng thận (Adrenal steroid biosynthesis)

Tác giả:Hershel Raff, MD, PhD
Biên tập phần:Lynnette K Nieman, MD
Phó tổng biên tập:Kathryn A Martin, MD
Biên dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Khoa Nội tiết, Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An. Admin Thư viện Y học Medipharm.
Tất cả các chủ đề đều được cập nhật khi có bằng chứng mới và quá trình đánh giá ngang hàng của chúng tôi đã hoàn tất.

Tổng quan tài liệu cập nhật đến:  tháng 12 năm 2021. | Chủ đề này được cập nhật lần cuối:  ngày 24 tháng 1 năm 2020.

GIỚI THIỆU

Tác dụng chính của corticotropin (adrenocorticotropin; ACTH) trên vỏ thượng thận là tăng tiết cortisol bằng cách tăng tổng hợp; dự trữ cortisol trong tuyến thượng thận là tối thiểu [ 1 ]. Các kích thích tố steroid tuyến thượng thận chính được tổng hợp trong các khu vực khác nhau của vỏ thượng thận: glucocorticoid (đặc biệt là cortisol), androgen và estrogen được tiết ra  trong lớp bó (zona fasciculata, ZF) và lớp lưới (zona reticularis, ZR); và aldosterone trong lớp cầu (zona glomerulosa, ZG) (Hình 1). Sự hiểu rõ các con đường này là cơ sở để hiểu các dạng khác nhau của tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH) và cường aldosterone đơn độc, trong đó có các khiếm khuyết trong chức năng của các enzym liên quan đến tổng hợp hormone steroid tuyến thượng thận. Điều này cũng rất quan trọng để hiểu cơ chế hoạt động của các loại thuốc hướng đến việc giảm tổng hợp cortisol ở những bệnh nhân mắc hội chứng Cushing [ 2 ].
Các bước liên quan đến sự sản xuất steroid tuyến thượng thận sẽ được xem xét ở đây. Sự chuyển hóa của steroid tuyến thượng thận được xem xét chi tiết một cách riêng biệt. 

CƠ CHẾ CỦA HOẠT ĐỘNG ACTH

Corticotropin (ACTH) hoạt động bằng cách liên kết với thụ thể trên bề mặt tế bào đặc hiệu, thụ thể melanocortin 2 (MC2R) [ 3 ]. ACTH điều chỉnh sự biểu hiện của các thụ thể này, do đó làm tăng phản ứng sinh steroid đối với kích thích ACTH hơn nữa [ 4 ].

Việc MC2R không hoạt hóa để đáp ứng với ACTH gây ra thiếu hụt glucocorticoid gia đình (FGD), một rối loạn trên NST lặn hiếm gặp, đặc trưng bởi sự thiếu hụt cortisol nghiêm trọng với nồng độ ACTH trong huyết tương cao và nồng độ mineralocorticoid bình thường. Đột biến MC2R dẫn đến mất chức năng thụ thể hiệu quả là nguyên nhân gây ra FGD loại 1, chiếm tới 25% tổng số các trường hợp FGD [ 5 ]. 

Protein phụ của thụ thể melanocortin (MRAP) và MRAP2 paralogue của nó là những protein xuyên màng đơn, nhỏ; MRAP là yếu tố phụ chính cho sự biểu hiện chức năng của thụ thể MC2R/ACTH. Quan sát lâm sàng cho thấy rằng 20% ​​các trường hợp FGD là do đột biến MRAP bất hoạt cho thấy tầm quan trọng của MRAP trong sinh lý tuyến thượng thận [ 6 ].

ACTH liên kết với các thụ thể của nó kích hoạt adenylyl cyclase, làm tăng sản xuất AMP vòng (cAMP), do đó kích thích protein kinase phụ thuộc cAMP (protein kinase A) và phosphoryl hóa một số protein.

CHẤT NỀN CHOLESTEROL
Cholesterol là chất nền để tổng hợp tất cả các hormone steroid. Sự hình thành steroid đòi hỏi sự điều hòa phối hợp của sự hấp thu, vận chuyển và sử dụng cholesterol của tế bào, sau đó là một loạt các bước sinh tổng hợp đặc biệt. Các quá trình này được điều phối bởi các protein liên kết yếu tố điều hòa sterol (SREBPs), một họ các chất điều hòa phiên mã vòng xoắn cơ bản cũng tham gia vào quá trình chuyển hóa lipid và biệt hóa tế bào mỡ [ 7 ]. Các tế bào của vỏ thượng thận có thể hấp thụ cholesterol từ tuần hoàn hoặc tổng hợp cholesterol từ đầu từ axetat. Ở người, cholesterol để tạo steroid tuyến thượng thận được đưa vào máu như:

• Cholesterol Lipoprotein mật độ thấp (LDL) trong huyết thanh [ 8-10], được đưa đến bên trong tế bào vỏ thượng thận thông qua các thụ thể trên bề mặt tế bào đặc hiệu đối với LDL [ 11,12].
• Cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL) có thể là nguồn chất nền cho quá trình hình thành steroid tuyến thượng thận ở người. Ở những bệnh nhân suy giảm khả năng phân phối cholesterol LDL đến tuyến thượng thận, quá trình sinh steroid tuyến thượng thận cơ bản là bình thường. Bệnh nhân abetalipoproteinemia (không có betalipoproteine máu), thiếu hụt di truyền sản xuất apolipoprotein B và không có LDL trong huyết thanh, và bệnh nhân tăng cholesterol máu gia đình do khiếm khuyết trong hệ thống thụ thể LDL có sản xuất cortisol cơ bản bình thường [ 13,14]. Trong điều kiện sinh lý bình thường, LDL là nguồn cholesterol chính để sinh tổng hợp steroid [ 10,15].

Một hệ thống thụ thể cho HDL, SR-B1 (thụ thể scavenger, lớp B, loại 1), chuyển HDL cholesterol vào các tế bào mà không có nội bào của toàn bộ hạt lipoprotein, như xảy ra với LDL [ 16 ]. Những con chuột bị SR-B1 có tế bào vỏ thượng thận bị cạn kiệt lipid và nồng độ cholesterol HDL trong huyết thanh cao [ 17 ]. Tương đồng ở người của SR-B1, được gọi là CLA-1, được biểu hiện trong gan và các tế bào sinh steroid và chuyển HDL cholesterol vào các tế bào thượng thận được nuôi cấy [ 18,19]. Trong một chủng loại lớn, các cá thể có đột biến dị hợp tử ở SR-B1 được phát hiện có tăng mức HDL, giảm bài tiết qua nước tiểu của các chất chuyển hóa cortisol, giảm phản ứng của cortisol với cosyntropin và các triệu chứng phù hợp với suy tuyến thượng thận khi so sánh với những cá thể không có đột biến [ 20 ].

Biểu hiện của SR-B1 được quy định như sau:

• Nó được kích thích hoặc điều hòa tích cực bằng cách kích hoạt adenylyl cyclase, yếu tố phiên mã steroid 1 (SF-1), SREBP-1a, và các đồng tố như yếu tố phiên mã đặc hiệu của promoter (Sp1). Bệnh nhân dị hợp tử vì đột biến SF-1 bất hoạt bị suy tuyến thượng thận [ 21].
• Nó bị ức chế bởi mức cholesterol nội bào và được điều hòa ngược bởi gen hypoplasia tuyến thượng thận đảo ngược giới tính nhạy cảm với liều lượng trên nhiễm sắc thể X, yếu tố phiên mã gen 1 (DAX-1) [ 22,23]. Chuột Dax-1 (-/Y) có nồng độ corticosterone trong huyết thanh cơ bản bình thường và có các phản ứng của corticosterone với corticotropin (ACTH) cao hơn chuột hoang [ 24].

Cholesterol tự do được tạo ra từ nguồn LDL của các este cholesteryl bởi lysosomal acid lipase (LAL). Các đột biến trong LAL (được mã hóa bởi gen LIPA ) gây ra sự thiếu hụt LAL (bệnh Wolman/bệnh tích trữ este cholesteryl). 

SINH TỔNG HỢP CORTISOL TRONG LỚP BÓ (ZONA FASCICULATA, ZF)

Bốn enzym cytochrom P450 riêng biệt tham gia vào quá trình sinh tổng hợp corticosteroid tuyến thượng thận, như thể hiện trong bảng giữa của hình (Hình 1). Chúng là thành viên của một họ lớn các enzym oxy hóa cytochrom P450, được đặt tên như vậy vì chúng có độ hấp thụ cực đại 450 nm đặc trưng khi bị khử bằng carbon monoxide. Các enzym này phục vụ nhiều chức năng sinh học khác nhau [ 25 ]. Chúng chuyển điện tử từ NADPH, được cung cấp bởi chất trung gian protein vận chuyển điện tử, thành ôxy phân tử với sự ôxy đồng thời của một số chất nền. Danh pháp của các enzym này đã được thay đổi do những hiểu biết sâu sắc thu được từ quá trình nhân bản phân tử. Thuật ngữ dựa trên tên của gen, chỉ định trước đó dựa trên cấu trúc và chức năng P450, và các tên chức năng phổ biến được hiển thị trong bảng (Bảng 1).

Chất nền cho các enzym P450 sinh steroid là các nguyên tử cacbon của cấu trúc bốn vòng của cholesterol [ 25 ].

Mỗi bước enzym trong quá trình sinh tổng hợp cortisol được ngăn cách trong tế bào nhờ sự định vị hóa dưới tế bào của enzym liên quan.

Tổng hợp Pregnenolone bởi CYP11A1  –  Quá trình giới hạn tốc độ trong quá trình tạo steroid là sự vận chuyển cholesterol tự do qua bào tương đến màng trong ty thể, vị trí của enzym phân cắt chuỗi bên cholesterol (CYP11A1) xúc tác bước đầu tiên trong quá trình tạo steroid (Hình 1).

• Sự vận chuyển cholesterol vào ty thể được thực hiện qua trung gian của một protein được chỉ định là StAR (protein điều hòa sinh steroid cấp tốc) [ 26-28]; khi thiếu protein này, quá trình sinh steroid bị suy giảm nghiêm trọng [ 26].
• Các hoạt động StAR được kích thích bởi AMP cơ bản và theo chu kỳ (cAMP) được tăng lên bởi yếu tố tạo steroid 1 (SF-1) hoạt động cùng với yếu tố phiên mã đặc hiệu với promotor (Sp1) [ 29].
• Một phức hợp protein đa phân tử khác, protein chuyển vị (TSPO, 18-kDa) trước đây được gọi là thụ thể benzodiazepine ngoại vi (PBR), cũng có thể tham gia vào việc chuyển cholesterol vào ty thể [ 30,31]. Do đó, TSPO có thể cần thiết cho quá trình tạo steroid qua corticotropin (ACTH) [ 32].

Trong ty thể, pregnenolone được tạo thành từ cholesterol bằng cách loại bỏ chuỗi bên ở C20 được xúc tác bởi một loại enzyme duy nhất có nguồn gốc từ gen CYP11A1 [ 33 ].

Các điện tử được chuyển bởi CYP11A1 trong phản ứng phân cắt chuỗi bên được cung cấp thông qua một hệ thống vận chuyển điện tử bao gồm adrenodoxin, tồn tại ở dạng hòa tan trong ty thể và adrenodoxin reductase, một flavoprotein liên kết màng ty thể. Adrenodoxin reductase nhận các điện tử từ cytochrome P450 reductase phụ thuộc NADPH và chuyển chúng đến adrenodoxin, hoạt động như một con thoi để cung cấp các chất khử tương đương với các enzym P450 khác nhau [ 34,35 ].

Chuyển đổi pregnenolone thành progesterone  –  Pregnenolone mới được tổng hợp được chuyển đổi thành progesterone bằng cách dehydro hóa nhóm 3-hydroxyl của pregnenolone và đồng phân hóa liên kết đôi ở C5 (Hình 1). Những phản ứng này được xúc tác bởi 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD3B2), một enzym liên kết với màng tế bào vi mô (lưới nội chất) chỉ được biểu hiện trong tuyến thượng thận và tuyến sinh dục (Hình 1) [36].

Progesterone đến 17-alpha-hydroxyprogesterone  –  CYP17 là một enzyme ở microsome xúc tác cả quá trình hydroxyl hóa ở C17 của progesterone hoặc pregnenolone (hoạt động 17-alpha-hydroxylase) và phân cắt chuỗi bên hai carbon còn lại ở C17 (17,20-lyase hoạt động) [ 37 ]. Tuy nhiên, trong con đường cortisol, hoạt tính 17,20-lyase là tối thiểu và ZF không phải là nguồn chính của hormone androgen [ 15 ].

Chức năng kép của CYP17 cho phép quá trình sinh steroid hướng đến một số con đường khác nhau:

• Chất nền 17-alpha-hydroxyl hóa với chuỗi bên còn nguyên vẹn là tiền chất glucocorticoid (Hình 1). Sự vắng mặt của cytochrome b ₅trong ZF hạn chế hoạt động của 17,20-lyase.
• Việc tạo ra các steroid C19 bởi cả hoạt động 17-alpha-hydroxylase và 17,20-lyase (hoạt động sau này do sự hiện diện của cytochrome b ₅) hướng cơ chất tới tổng hợp androgen trong lớp cầu (zona reticularis, ZR), được thể hiện ở phần dưới bảng của hình (Hình 1). Lớp cầu cũng biểu hiện một lượng nhỏ hoạt tính aromatase và có thể tạo ra estrogen, mặc dù hầu hết estrogen lưu hành ở nam giới khỏe mạnh là từ chuyển đổi ngoại vi của hormone androgen và ở nữ giới tuổi sinh sản, từ buồng trứng.
• Ở cầu thận zona (ZG), thiếu một trong hai dạng hoạt động của CYP17, pregnenolone được chuyển đổi thành aldosterone; điều này được hiển thị trong bảng điều khiển phía trên của hình (Hình 1).

17-alpha-hydroxyprogesterone đến 11-deoxycortisol  –  Cả progesterone và 17-alpha-hydroxyprogesterone đều là 21-hydroxyl hóa bởi một enzyme CYP21A2 (21-hydroxylase) nằm trong lưới nội chất trơn [ 38 ]. Có hai gen CYP21 liên quan trên nhiễm sắc thể 6p21.3 [ 39 ], nhưng chỉ một gen hoạt động [ 40 ]. Dạng không hoạt động là gen giả ( CYP21A1P ), được phiên mã thành mRNA không mã hóa cho protein chức năng [ 41-43 ].

Chuyển đổi 11-deoxycortisol thành cortisol  –  Bước cuối cùng trong quá trình sinh tổng hợp cortisol là 11-beta-hydroxyl hóa 11-deoxycortisol, một phản ứng được xúc tác bởi enzym CYP11B1 của ty thể. Giống như CYP11A1, enzym P450 khác của màng trong ty thể, CYP11B1 nhận điện tử từ NADPH thông qua adrenodoxin reductase và adrenodoxin [ 44 ].

CYP11B1 gần giống với enzym CYP11B2 chịu trách nhiệm về các bước cuối cùng của quá trình tổng hợp aldosterone, ngoại trừ việc nó thiếu khả năng chuyển hóa corticosterone thành aldosterone. CYP11B1 có liên quan chặt chẽ với CYP11A1 hơn là với các enzym P450 ở microsome [ 45,46 ]. Sự biểu hiện CYP11B1 được tăng lên bởi cAMP và SF-1 [ 47 ].

SINH TỔNG HỢP ALDOSTERONE TRONG LỚP CẦU (ZONA GLOMERULOSA, ZG)

Progesterone cũng là chất nền để tổng hợp mineralocorticoid, như thể hiện trong bảng phía trên của hình (Hình 1). Trong lớp cầu, progesterone được hydroxyl hóa tại C21 bởi CYP21A2 để tạo ra deoxycorticosterone. Tất cả ba bước cuối trong quá trình chuyển đổi chất trung gian này thành aldosterone (11-beta-hydroxyl hóa, 18-hydroxyl hóa và 18-methyl oxy hóa) được xúc tác bởi một enzym P450 ty thể duy nhất, CYP11B2 (aldosterone synthase, P450c11as) [ 48,49 ] . CYP11B2 của người được mã hóa bởi một gen có liên quan chặt chẽ với CYP11B1 (11-beta-hydroxylase), với hơn 90% tương đồng ở cấp độ protein. Gen CYP11B2 cũng nằm trên nhiễm sắc thể 8q24.3, gần gen CYP11B1 [ 50 ]. (Xem “Tăng aldosteron gia đình” .)

Lớp cầu thích nghi tốt để sản xuất aldosterone:

• Nó có nồng độ CYP17A1 (17-hydroxylase) thấp, enzym chỉ đạo chất nền dọc theo con đường tổng hợp cortisol và androgen.
• Đây là vùng vỏ thượng thận duy nhất có enzyme cần thiết để chuyển đổi tuần tự deoxycorticosterone thành aldosterone [ 49].

Việc hạn chế biểu hiện CYP11B2 (aldosterone synthase) đối với lớp cầu là rất quan trọng về mặt sinh lý. Sự biểu hiện của gen trong lớp bó sẽ khiến việc sản xuất aldosterone bị điều chỉnh bởi corticotropin (ACTH). Một tình huống tương tự xảy ra trong chứng aldosteron có thể khắc phục bằng glucocorticoid, trong đó promoter điều hòa ACTH của CYP11B1 được hợp nhất với các exon mã hóa enzym của CYP11B2, dẫn đến một protein chimeric biểu hiện trong lớp bó với hoạt động tổng hợp aldosterone do ACTH điều khiển [ 51,52 ] . (Xem “Tăng aldosteron gia đình” .)

Ở những người khỏe mạnh, angiotensin II và sự gia tăng nhỏ nồng độ kali huyết thanh là những kích thích chính để giải phóng aldosterone. Yếu tố steroid 1 (SF-1), kích thích biểu hiện gen CYP11B1 , không làm thay đổi biểu hiện của gen CYP11B2 [ 47 ]. Hoạt động của protein điều hòa sinh steroid khẩn cấp (StAR), làm tăng tổng hợp aldosterone bằng cách làm trung gian vận chuyển cholesterol vào ty thể, được kích thích do tăng nồng độ canxi nội bào [ 30 ]. Việc giải phóng Aldosterone cũng được kích thích mạnh mẽ bởi ACTH, đây là cơ sở để đánh giá chức năng lớp cầu với thử nghiệm kích thích cosyntropin. (Xem “Thử nghiệm ban đầu cho suy tuyến thượng thận: Cortisol cơ bản và thử nghiệm kích thích ACTH”.)

SINH TỔNG HỢP ANDROGEN TUYẾN THƯỢNG THẬN TRONG LỚP LƯỚI (ZONA RETICULARIS, ZR)
Steroid có 19 nguyên tử carbon và hoạt tính androgen được tổng hợp bởi tuyến thượng thận. Trên thực tế, dehydroepiandrosterone (DHEA) và DHEA sulfate (DHEAS) là những sản phẩm dồi dào nhất của tuyến thượng thận. Chúng được hình thành trong lớp lưới, không có 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD3B2) [ 53 ], từ 17-alpha-hydroxypregnenolone bởi hoạt động 17,20-lyase của CYP17A1.
Androstenedione, một loại androgen yếu khác, được sản xuất chủ yếu ở các mô ngoại vi; quá trình này được hiển thị trong bảng bên dưới của hình (Hình 1). Có sự tổng hợp tối thiểu của testosterone trong tuyến thượng thận bình thường. 

TÁC ĐỘNG NHẤT THỜI VÀ KÉO DÀI CỦA ACTH
Tác động của corticotropin (ACTH) lên quá trình sinh steroid có thể được chia thành tác dụng nhanh xảy ra trong vài phút và tác dụng kéo dài xảy ra trong vài giờ hoặc vài ngày [ 54 ].

• Tác dụng nhanh của ACTH là tăng chuyển cholesterol từ tế bào chất đến màng trong ty thể để nó có thể được CYP11A1 chuyển thành delta-5-pregnenolone. Đây là bước đầu tiên và bước giới hạn tốc độ trong quá trình sinh tổng hợp steroid tuyến thượng thận (Hình 1) [ 54]. Sự gia tăng vận chuyển cholesterol phụ thuộc vào sự gia tăng do ACTH kích thích trong quá trình tạo AMP vòng (cAMP) và sự phosphoryl hóa của protein điều hòa sinh steroid nhanh (StAR) [ 28,55-57]. Các tác động kéo dài của ACTH liên quan đến việc tăng tổng hợp hầu hết các enzym của con đường sinh steroid và các tác động chung hơn đối với tổng hợp protein, RNA và DNA của tế bào vỏ thượng thận, và sự phát triển của tế bào [ 25 ]. Trong tế bào vỏ thượng thận của bò, ACTH làm tăng tốc độ tổng hợp tất cả các enzym CYP gây steroid, bao gồm CYP11A1, CYP17, CYP21A2 và CYP11B1 [ 58 ], cộng với protein vận chuyển điện tử adrenodoxin [ 59 ] và adrenodoxin reductase [ 54 ].
• ACTH cũng làm tăng tổng hợp StAR cũng như các protein khác cần thiết cho quá trình tạo steroid. Chúng bao gồm thụ thể lipoprotein mật độ thấp (LDL) và lipoprotein mật độ cao (HDL) [ 60], adrenodoxin [ 60], và protein mang sterol (SCP2) [ 61 ].
• ACTH tác động lên tế bào lớp cầu thượng thận rất phức tạp. Ban đầu nó kích thích và sau đó ngăn chặn sự biểu hiện của gen tổng hợp aldosterone. Vì lý do này, kích thích ACTH ngoại sinh có thể được sử dụng để đánh giá chức năng của lớp cầu (ZG) [ 62,63]. 

CHUYỂN HÓA CỦA CÁC STEROIDS TUYẾN THƯỢNG THẬN

Sự chuyển hóa mô đích và ngoại vi của steroid tuyến thượng thận được xem xét chi tiết một cách riêng biệt. 

TỔNG QUAN VỀ TĂNG SẢN TUYẾN THƯỢNG THẬN BẨM SINH

Những khiếm khuyết trong quá trình sinh tổng hợp cortisol dẫn đến một nhóm các hội chứng được gọi là tăng sản thượng thận bẩm sinh (Hình 1). Các rối loạn này đều được di truyền dưới dạng các đặc điểm lặn trên NST thường và được xem xét chi tiết riêng biệt [ 30 ]. (Xem “Biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase ở trẻ sơ sinh và trẻ em” và “Di truyền và biểu hiện lâm sàng của tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển do thiếu hụt 21-hydroxylase” và “Tăng sản thượng thận bẩm sinh không phổ biến” .)

Việc sản xuất cortisol giảm dẫn đến tăng tiết corticotropin (ACTH), do đó kích thích sản xuất steroid tuyến thượng thận và bao gồm cả chất nền cho enzym bị lỗi. Các biểu hiện lâm sàng phản ánh một hoặc nhiều điều sau:

• Suy giảm tổng hợp cortisol
• Suy giảm tổng hợp aldosterone
• Tăng hormone androgen tuyến thượng thận (có thể gây nam hóa) và deoxycorticosterone (có hoạt tính mineralocorticoid và có thể gây tăng huyết áp)

Sau đây là tổng quan ngắn gọn về hậu quả của các khiếm khuyết enzym khác nhau, mỗi khiếm khuyết sẽ được thảo luận chi tiết ở phần khác (Bảng 2).

• Mất muối và tăng kali máu, do thiếu hụt mineralocorticoid, xảy ra ở bệnh thiếu CYP21A2, thiếu HSD3B2và tăng sản tuyến thượng thận dạng lipoid bẩm sinh. Thiếu hụt cortisol trên lâm sàng cũng có ở trẻ sơ sinh, nhưng sản xuất cortisol có thể đủ ở trẻ lớn hơn hoặc người lớn. 
• Các bất thường tương tự cũng xảy ra như phát hiện đơn lẻ có khiếm khuyết trong enzym tổng hợp aldosterone; Sự tổng hợp cortisol còn nguyên vẹn trong những rối loạn này, không được coi là một dạng suy tuyến thượng thận bẩm sinh. 
• Tăng huyết áp và thường xuyên hạ kali máu do dư thừa deoxycorticosterone là bất thường chính trong thiếu hụt CYP17(17-alpha-hydroxylase) và CYP11B1. Do tăng kích thích ACTH, sản xuất cortisol có thể đủ để ngăn ngừa sự phát triển của suy tuyến thượng thận.
• Ngoài các bất thường được mô tả ở trên, sự nam hóa của bào thai nữ hoặc rậm lông và nam hóa ở nữ sau này xảy ra khi thiếu CYP21A2(21-hydroxylase) và thiếu CYP11B1(11-beta-hydroxylase) do tăng tổng hợp androgen.
• Ngoài những bất thường được mô tả ở trên, thiểu năng sinh dục và rối loạn phát triển giới tính có thể là hậu quả của thiếu hụt CYP17, thiếu HSD3B2hoặc tăng sản tuyến thượng thận dạng lipoid bẩm sinh. 

TÓM TẮT

• Tác dụng chính của các kích thích sinh steroid (ví dụ, corticotropin [ACTH] và angiotensin II) là tăng giải phóng sản phẩm cuối vào máu bằng cách tăng tổng hợp steroid; dự trữ steroid trong tuyến thượng thận là tối thiểu.
• Các hormone steroid tuyến thượng thận chính được tổng hợp trong các vùng giải phẫu khác nhau của vỏ thượng thận (Hình 1):
• Glucocorticoid (đặc biệt là cortisol) trong lớp bó (zona fasciculata, ZF)
• Androgen trong lớp lưới (zona reticularis, ZR)
• Aldosterone ở lớp cầu (zona glomerulosa, ZG)
• Cholesterol là chất nền để tổng hợp tất cả các hormone steroid. Các tế bào của vỏ thượng thận có thể hấp thụ cholesterol từ tuần hoàn hoặc tổng hợp cholesterol từ đầu (de novo) từ axetat. (Xem ‘Chất nền cholesterol’ở trên.)
• Bốn enzym cytochrom P450 riêng biệt tham gia vào quá trình sinh tổng hợp corticosteroid tuyến thượng thận (Bảng 1).
• Các bước sinh tổng hợp cortisol được thể hiện trong hình (Hình 1). (Xem phần ‘Sinh tổng hợp cortisol ở lớp bó (zona fasciculata, ZF)’ở trên.)
• Các bước của quá trình sinh tổng hợp androgen và aldosterone tuyến thượng thận được xem xét ở trên (Hình 1). (Xem phần ‘Sinh tổng hợp Aldosterone ở lớp cầu (ZG)’ở trên và lớp lưới’ở trên.)
• Những khiếm khuyết di truyền trong các bước enzym của quá trình sinh tổng hợp cortisol dẫn đến một nhóm các hội chứng được gọi là tăng sản thượng thận bẩm sinh (Hình 1). Những rối loạn này được di truyền dưới dạng các đặc điểm lặn trên NST thường. Tổng quan về các dạng khác nhau của tăng sản thượng thận bẩm sinh được tìm thấy ở trên. (Xem ‘Tổng quan về tăng sản thượng thận bẩm sinh’ở trên.)

Các quan điểm được trình bày trong chủ đề này là của (các) tác giả và không phản ánh quan điểm hoặc chính sách chính thức của Chính phủ Hoa Kỳ hoặc các thành phần của nó. Việc sử dụng UpToDate phải tuân theo Thỏa thuận đăng ký và cấp phép .

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Dickerman Z, Grant DR, Faiman C, Winter JS. Intraadrenal steroid concentrations in man: zonal differences and developmental changes. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59:1031.
2. Fleseriu M. Medical treatment of Cushing disease: new targets, new hope. Endocrinol Metab Clin North Am 2015; 44:51.
3. Cone RD, Mountjoy KG. Molecular genetics of the ACTH and melanocyte-stimulating hormone receptors. Trends Endocrinol Metab 1993; 4:242.
4. Penhoat A, Lebrethon MC, Bégeot M, Saez JM. Regulation of ACTH receptor mRNA and binding sites by ACTH and angiotensin II in cultured human and bovine adrenal fasciculata cells. Endocr Res 1995; 21:157.
5. Clark AJ, Metherell LA, Cheetham ME, Huebner A. Inherited ACTH insensitivity illuminates the mechanisms of ACTH action. Trends Endocrinol Metab 2005; 16:451.
6. Novoselova TV, Jackson D, Campbell DC, et al. Melanocortin receptor accessory proteins in adrenal gland physiology and beyond. J Endocrinol 2013; 217:R1.
7. Jeon TI, Osborne TF. SREBPs: metabolic integrators in physiology and metabolism. Trends Endocrinol Metab 2012; 23:65.
8. Borkowski AJ, Levin S, Delcroix C, et al. Blood cholesterol and hydrocortisone production in man: quantitative aspects of the utilization of circulating cholesterol by the adrenals at rest and under adrenocorticotropin stimulation. J Clin Invest 1967; 46:797.
9. Bolté E, Coudert S, Lefebvre Y. Steroid production from plasma cholesterol. II. In vivo conversion of plasma cholesterol to ovarian progesterone and adrenal C19 and C21 steroids in humans. J Clin Endocrinol Metab 1974; 38:394.
10. Gwynne JT, Strauss JF 3rd. The role of lipoproteins in steroidogenesis and cholesterol metabolism in steroidogenic glands. Endocr Rev 1982; 3:299.
11. Faust JR, Goldstein JL, Brown MS. Receptor-mediated uptake of low density lipoprotein and utilization of its cholesterol for steroid synthesis in cultured mouse adrenal cells. J Biol Chem 1977; 252:4861.
12. Goldstein JL, Anderson RG, Brown MS. Coated pits, coated vesicles, and receptor-mediated endocytosis. Nature 1979; 279:679.
13. Illingworth DR, Kenny TA, Orwoll ES. Adrenal function in heterozygous and homozygous hypobetalipoproteinemia. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54:27.
14. Illingworth DR, Lees AM, Lees RS. Adrenal cortical function in homozygous familial hypercholesterolemia. Metabolism 1983; 32:1045.
15. Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev 2011; 32:81.
16. Acton S, Rigotti A, Landschulz KT, et al. Identification of scavenger receptor SR-BI as a high density lipoprotein receptor. Science 1996; 271:518.
17. Rigotti A, Trigatti BL, Penman M, et al. A targeted mutation in the murine gene encoding the high density lipoprotein (HDL) receptor scavenger receptor class B type I reveals its key role in HDL metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A 1997; 94:12610.
18. Imachi H, Murao K, Sato M, et al. CD36 LIMPII analogous-1, a human homolog of the rodent scavenger receptor B1, provides the cholesterol ester for steroidogenesis in adrenocortical cells. Metabolism 1999; 48:627.
19. Murao K, Terpstra V, Green SR, et al. Characterization of CLA-1, a human homologue of rodent scavenger receptor BI, as a receptor for high density lipoprotein and apoptotic thymocytes. J Biol Chem 1997; 272:17551.
20. Vergeer M, Korporaal SJ, Franssen R, et al. Genetic variant of the scavenger receptor BI in humans. N Engl J Med 2011; 364:136.
21. Biason-Lauber A, Schoenle EJ. Apparently normal ovarian differentiation in a prepubertal girl with transcriptionally inactive steroidogenic factor 1 (NR5A1/SF-1) and adrenocortical insufficiency. Am J Hum Genet 2000; 67:1563.
22. Cao G, Zhao L, Stangl H, et al. Developmental and hormonal regulation of murine scavenger receptor, class B, type 1. Mol Endocrinol 1999; 13:1460.
23. Lopez D, Shea-Eaton W, Sanchez MD, McLean MP. DAX-1 represses the high-density lipoprotein receptor through interaction with positive regulators sterol regulatory element-binding protein-1a and steroidogenic factor-1. Endocrinology 2001; 142:5097.
24. Babu PS, Bavers DL, Beuschlein F, et al. Interaction between Dax-1 and steroidogenic factor-1 in vivo: increased adrenal responsiveness to ACTH in the absence of Dax-1. Endocrinology 2002; 143:665.
25. Miller WL. Molecular biology of steroid hormone synthesis. Endocr Rev 1988; 9:295.
26. Lin D, Sugawara T, Strauss JF 3rd, et al. Role of steroidogenic acute regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis. Science 1995; 267:1828.
27. Waterman MR. A rising StAR: an essential role in cholesterol transport. Science 1995; 267:1780.
28. Stocco DM, Clark BJ. Regulation of the acute production of steroids in steroidogenic cells. Endocr Rev 1996; 17:221.
29. Sugawara T, Saito M, Fujimoto S. Sp1 and SF-1 interact and cooperate in the regulation of human steroidogenic acute regulatory protein gene expression. Endocrinology 2000; 141:2895.
30. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 2000; 21:245.
31. Papadopoulos V, Baraldi M, Guilarte TR, et al. Translocator protein (18kDa): new nomenclature for the peripheral-type benzodiazepine receptor based on its structure and molecular function. Trends Pharmacol Sci 2006; 27:402.
32. Fan J, Campioli E, Midzak A, et al. Conditional steroidogenic cell-targeted deletion of TSPO unveils a crucial role in viability and hormone-dependent steroid formation. Proc Natl Acad Sci U S A 2015; 112:7261.
33. Chung BC, Matteson KJ, Voutilainen R, et al. Human cholesterol side-chain cleavage enzyme, P450scc: cDNA cloning, assignment of the gene to chromosome 15, and expression in the placenta. Proc Natl Acad Sci U S A 1986; 83:8962.
34. Kimura T, Suzuki K. Components of the electron transport system in adrenal steroid hydroxylase. Isolation and properties of non-heme iron protein (adrenodoxin). J Biol Chem 1967; 242:485.
35. Kominami S, Hara H, Ogishima T, Takemori S. Interaction between cytochrome P-450 (P-450C21) and NADPH-cytochrome P-450 reductase from adrenocortical microsomes in a reconstituted system. J Biol Chem 1984; 259:2991.
36. Penning TM. Molecular endocrinology of hydroxysteroid dehydrogenases. Endocr Rev 1997; 18:281.
37. Yanase T, Simpson ER, Waterman MR. 17 alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency: from clinical investigation to molecular definition. Endocr Rev 1991; 12:91.
38. Kominami S, Ochi H, Kobayashi Y, Takemori S. Studies on the steroid hydroxylation system in adrenal cortex microsomes. Purification and characterization of cytochrome P-450 specific for steroid C-21 hydroxylation. J Biol Chem 1980; 255:3386.
39. White PC, Chaplin DD, Weis JH, et al. Two steroid 21-hydroxylase genes are located in the murine S region. Nature 1984; 312:465.
40. White PC, New MI, Dupont B. HLA-linked congenital adrenal hyperplasia results from a defective gene encoding a cytochrome P-450 specific for steroid 21-hydroxylation. Proc Natl Acad Sci U S A 1984; 81:7505.
41. White PC, Grossberger D, Onufer BJ, et al. Two genes encoding steroid 21-hydroxylase are located near the genes encoding the fourth component of complement in man. Proc Natl Acad Sci U S A 1985; 82:1089.
42. Bristow J, Gitelman SE, Tee MK, et al. Abundant adrenal-specific transcription of the human P450c21A “pseudogene”. J Biol Chem 1993; 268:12919.
43. Chang SF, Chung BC. Difference in transcriptional activity of two homologous CYP21A genes. Mol Endocrinol 1995; 9:1330.
44. Chu JW, Kimura T. Studies on adrenal steroid hydroxylases. Molecular and catalytic properties of adrenodoxin reductase (a flavoprotein). J Biol Chem 1973; 248:2089.
45. Chua SC, Szabo P, Vitek A, et al. Cloning of cDNA encoding steroid 11 beta-hydroxylase (P450c11). Proc Natl Acad Sci U S A 1987; 84:7193.
46. John ME, John MC, Simpson ER, Waterman MR. Regulation of cytochrome P-45011 beta gene expression by adrenocorticotropin. J Biol Chem 1985; 260:5760.
47. Wang XL, Bassett M, Zhang Y, et al. Transcriptional regulation of human 11beta-hydroxylase (hCYP11B1). Endocrinology 2000; 141:3587.
48. White PC, Curnow KM, Pascoe L. Disorders of steroid 11 beta-hydroxylase isozymes. Endocr Rev 1994; 15:421.
49. White PC. Disorders of aldosterone biosynthesis and action. N Engl J Med 1994; 331:250.
50. Taymans SE, Pack S, Pak E, et al. Human CYP11B2 (aldosterone synthase) maps to chromosome 8q24.3. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1033.
51. Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, et al. A chimaeric 11 beta-hydroxylase/aldosterone synthase gene causes glucocorticoid-remediable aldosteronism and human hypertension. Nature 1992; 355:262.
52. Pascoe L, Curnow KM, Slutsker L, et al. Glucocorticoid-suppressible hyperaldosteronism results from hybrid genes created by unequal crossovers between CYP11B1 and CYP11B2. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89:8327.
53. Endoh A, Kristiansen SB, Casson PR, et al. The zona reticularis is the site of biosynthesis of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate in the adult human adrenal cortex resulting from its low expression of 3 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3558.
54. Simpson ER, Waterman MR. Regulation of the synthesis of steroidogenic enzymes in adrenal cortical cells by ACTH. Annu Rev Physiol 1988; 50:427.
55. Clark BJ, Ranganathan V, Combs R. Steroidogenic acute regulatory protein expression is dependent upon post-translational effects of cAMP-dependent protein kinase A. Mol Cell Endocrinol 2001; 173:183.
56. Manna PR, Stetson CL, Slominski AT, Pruitt K. Role of the steroidogenic acute regulatory protein in health and disease. Endocrine 2016; 51:7.
57. Clark BJ. ACTH Action on StAR Biology. Front Neurosci 2016; 10:547.
58. Kramer RE, Simpson ER, Waterman MR. Induction of 11 beta-hydroxylase by corticotropin in primary cultures of bovine adrenocortical cells. J Biol Chem 1983; 258:3000.
59. Kramer RE, Anderson CM, Peterson JA, et al. Adrenodoxin biosynthesis by bovine adrenal cells in monolayer culture. Induction by adrenocorticotropin. J Biol Chem 1982; 257:14921.
60. Plump AS, Erickson SK, Weng W, et al. Apolipoprotein A-I is required for cholesteryl ester accumulation in steroidogenic cells and for normal adrenal steroid production. J Clin Invest 1996; 97:2660.
61. Trzeciak WH, Simpson ER, Scallen TJ, et al. Studies on the synthesis of sterol carrier protein-2 in rat adrenocortical cells in monolayer culture. Regulation by ACTH and dibutyryl cyclic 3′,5′-AMP. J Biol Chem 1987; 262:3713.
62. Umakoshi H, Xiaomei Y, Ichijo T, et al. Reassessment of the cosyntropin stimulation test in the confirmatory diagnosis and subtype classification of primary aldosteronism. Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 86:170.
63. Raff H, Sharma ST, Nieman LK. Physiological basis for the etiology, diagnosis, and treatment of adrenal disorders: Cushing’s syndrome, adrenal insufficiency, and congenital adrenal hyperplasia. Compr Physiol 2014; 4:739.

Topic 120 Version 20.0

HÌNH 1. Sự hình thành steroid tuyến thượng thận bình thường

(A) Lớp cầu (ZG): Được kiểm soát chủ yếu bởi hệ thống renin-angiotensin thông qua angiotensin II cũng như ion kali và ACTH (nhanh). Sự bài tiết renin bị kích thích do hạ natri máu, giảm thể tích tuần hoàn và hạ huyết áp. Sự gia tăng cuối cùng của angiotensin II gây co mạch và kích thích aldosteron, do đó làm tăng tái hấp thu natri ở thận dẫn đến tăng thể tích huyết tương.
(B) Lớp bó (Zona fasciculata,ZF): Cortisol là sản phẩm chính do CYP17A1 (hoạt động 17-hydroxylase *) chiếm ưu thế. Dấu ngoặc vuông ([]) chỉ ra rằng corticosterone được tổng hợp từ progesterone bởi CYP21A2 và sau đó là CYP11B1 thường là một con đường phụ (ngoại trừ trường hợp thiếu hụt CYP17A1 [17-hydroxylase *]).
(C) Lớp lưới (Zona reticularis,ZR): Dấu chấm hỏi (?) Chỉ ra rằng có những yếu tố khác chưa được xác định liên quan đến việc kiểm soát sự hình thành steroid trong ZR. Dấu ngoặc vuông ([]) chỉ ra rằng sản xuất androstenedione HSD3B2 là một con đường nhỏ trong ZR. Tuy nhiên, không chỉ ra rằng DHEA từ ZR được chuyển đổi thành androstenedione (và sau đó là testosterone) trong các mô ngoại vi.

ACTH: corticotropin.
* CYP17A1 có hoạt tính 17-hydroxylase cao trong lớp bó (zona fasciculata), nhưng có hoạt tính 17,20-lyase tối thiểu vì sự biểu hiện thấp của một đồng yếu tố (cytochrome b ₅ ) cần thiết cho hoạt động 17,20-lyase đầy đủ. Do đó, ZF không phải là nguồn cung cấp các tiền chất androgen tuyến thượng thận đáng kể như trong ZR (C).
¶ Trong ZR, CYP17A1 xúc tác hoạt động của 17-hydroxylase và 17,20-lyase vì sự hiện diện của một đồng yếu tố (cytochrome b ₅ ).

BẢNG 1. Danh pháp được sử dụng cho các enzym sinh steroid

ZG: Lớp cầu; ZF: Lớp bó; ZR: lớp lưới

Bảng 2. Đặc điểm của các dạng tăng sản thượng thận bẩm sinh khác nhau

Na: natri; K: kali; 17OHP: 17-hydroxyprogesterone; DOC: deoxycorticosterone; DHEA: dehydroepiandrosterone.
* Chỉ đề cập đến chứng tăng sản thượng thận bẩm sinh cổ điển.

Reproduced with permission from: White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev 2000; 21:245. Copyright 2000 The Endocrine Society.