Bài giảng Sinh lý học và sinh lý bệnh học hệ RAAS

Thư viện Medipharm

I. Giới thiệu

Hệ thống Renin-Angiotensin-Aldosterone (RAAS) là một cascade hormone phức tạp đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa huyết áp, cân bằng nước và điện giải, cũng như chức năng tim mạch và thận (Atlas, 2007). Hệ thống này không chỉ quan trọng trong sinh lý học bình thường mà còn liên quan đến nhiều bệnh lý như tăng huyết áp, suy tim và bệnh thận mạn tính (Fountain & Lappin, 2019).

II. Cấu trúc và thành phần của hệ RAAS

Hệ RAAS bao gồm nhiều thành phần chính, tương tác với nhau trong một cascade phức tạp:

1. Renin: Được sản xuất bởi tế bào cạnh cầu thận, là enzyme khởi đầu cho cascade RAAS (Sparks et al., 2014).Renin là một enzyme quan trọng đóng vai trò then chốt trong hệ RAAS. Đây là bước đầu tiên và là bước giới hạn tốc độ (rate-limiting step) trong cascade RAAS. Vai trò chính của Renin bao gồm:+ Khởi động cascade RAAS: Renin xúc tác cho phản ứng chuyển đổi Angiotensinogen thành Angiotensin I. Đây là bước đầu tiên trong chuỗi phản ứng của hệ RAAS.
   + Điều hòa huyết áp: Thông qua việc kích hoạt hệ RAAS, Renin gián tiếp tham gia vào quá trình điều hòa huyết áp. Khi huyết áp giảm, Renin được giải phóng nhiều hơn, dẫn đến tăng sản xuất Angiotensin II và Aldosterone, từ đó làm tăng huyết áp.
   + Cân bằng nước và điện giải: Renin, thông qua việc kích hoạt hệ RAAS, ảnh hưởng đến cân bằng nước và điện giải trong cơ thể, đặc biệt là natri và kali.
   + Điều hòa chức năng thận: Renin ảnh hưởng đến lưu lượng máu thận và tốc độ lọc cầu thận thông qua tác động của Angiotensin II.
   + Đáp ứng với các kích thích sinh lý: Renin được tiết ra đáp ứng với các kích thích như: Giảm huyết áp động mạch thận, Giảm nồng độ natri tại macula densa, Kích thích thần kinh giao cảm
2. Angiotensinogen: Tiền chất protein được sản xuất chủ yếu ở gan (Deschepper, 1994).
3. Angiotensin I: Sản phẩm trung gian không có hoạt tính sinh học đáng kể (Fyhrquist & Saijonmaa, 2008).
4. Angiotensin Converting Enzyme (ACE): Enzyme chuyển đổi Angiotensin I thành Angiotensin II, chủ yếu ở phổi (Bernstein et al., 2013).
5. Angiotensin II: Hormone chính của hệ RAAS, có nhiều tác dụng sinh lý quan trọng (de Gasparo et al., 2000).
6. Aldosterone: Hormone steroid được sản xuất bởi tuyến thượng thận dưới tác động của Angiotensin II (Williams & Williams, 2003).

III. Sinh lý học của hệ RAAS

A. Cơ chế hoạt động

B. Vai trò trong điều hòa huyết áp

Hệ RAAS đóng vai trò quan trọng trong điều hòa huyết áp ngắn hạn và dài hạn (Crowley & Coffman, 2012):

1. Co mạch: Angiotensin II gây co mạch trực tiếp, tăng sức cản ngoại vi và huyết áp (Mehta & Griendling, 2007).
2. Tăng thể tích tuần hoàn: Thông qua tác động của Aldosterone, hệ RAAS tăng tái hấp thu natri và nước ở ống thận, dẫn đến tăng thể tích tuần hoàn (Bollag, 2014).

C. Tác động lên cân bằng nước và điện giải

Hệ RAAS ảnh hưởng đáng kể đến cân bằng nước và điện giải, đặc biệt là natri và kali (Palmer, 2015):

1. Tăng tái hấp thu Na+: Aldosterone kích thích tái hấp thu Na+ ở ống thận xa và ống góp (Booth et al., 2002).
2. Bài tiết K+: Song song với tái hấp thu Na+, Aldosterone cũng tăng bài tiết K+ qua nước tiểu (Palmer, 2015).

D. Ảnh hưởng đến chức năng thận

Hệ RAAS có nhiều tác động quan trọng lên chức năng thận:

1. Điều hòa lưu lượng máu thận: Angiotensin II co tiểu động mạch đi và đến, ảnh hưởng đến lưu lượng máu thận và tốc độ lọc cầu thận (Navar et al., 2011).
2. Tái hấp thu Na+ ở ống lượn gần: Angiotensin II kích thích tái hấp thu Na+ ở ống lượn gần, góp phần vào cân bằng Na+ toàn thân (Kobori et al., 2007).

IV. Sinh lý bệnh học liên quan đến hệ RAAS

A. Tăng huyết áp

Hoạt hóa quá mức RAAS là một trong những cơ chế chính gây tăng huyết áp:

• Tăng sản xuất angiotensin II dẫn đến co mạch mạnh mẽ.
• Tăng tiết aldosterone gây tăng tái hấp thu natri và nước, tăng thể tích máu.
• Những thay đổi này dẫn đến tăng huyết áp dai dẳng (Crowley & Coffman, 2012).

B. Suy tim

RAAS đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của suy tim:

• Hoạt hóa RAAS ban đầu là cơ chế bù trừ để duy trì tưới máu cơ quan.
• Tuy nhiên, hoạt hóa kéo dài dẫn đến tái cấu trúc tim bất lợi, giữ natri và nước quá mức.
• Những thay đổi này làm trầm trọng thêm tình trạng suy tim (Zannad et al., 2020).

C. Bệnh thận mạn tính

RAAS góp phần vào tiến triển của bệnh thận mạn tính:

• Angiotensin II gây xơ hóa thận thông qua kích thích sản xuất TGF-β.
• Tăng áp lực trong cầu thận do co mạch gây tổn thương cầu thận.
• Aldosterone góp phần vào viêm và xơ hóa thận (Ruggenenti et al., 2012).

D. Hội chứng chuyển hóa

RAAS có liên quan đến các thành phần của hội chứng chuyển hóa:

• Angiotensin II ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose và lipid.
• Aldosterone góp phần vào kháng insulin và rối loạn chuyển hóa lipid.
• Ức chế RAAS có thể cải thiện các thông số chuyển hóa (Underwood & Adler, 2013).

V. Điều hòa hệ RAAS

A. Cơ chế điều hòa dương tính

Các yếu tố kích thích hoạt động RAAS bao gồm:

• Giảm áp lực tưới máu thận
• Giảm natri máu
• Kích thích thần kinh giao cảm
• Giảm thể tích máu tuần hoàn (Harrison-Bernard, 2009)

B. Cơ chế điều hòa âm tính

Các cơ chế ức chế RAAS bao gồm:

• Tăng áp lực tưới máu thận
• Tăng natri máu
• Peptide lợi niệu nhĩ (ANP) và peptide lợi niệu não (BNP)
• Heparin và các glycosaminoglycan khác (Bernardi et al., 2016)

C. Tương tác với các hệ thống khác trong cơ thể

RAAS tương tác phức tạp với nhiều hệ thống khác:

• Hệ thần kinh giao cảm
• Hệ thống peptide lợi niệu
• Hệ thống kinin-kallikrein
• Hệ thống endothelin (Carey & Padia, 2008)

VI. Các can thiệp điều trị nhằm vào hệ RAAS

A. Thuốc ức chế enzym chuyển (ACE inhibitors)

ACE inhibitors ngăn chặn sự chuyển đổi của angiotensin I thành angiotensin II:

• Ví dụ: enalapril, lisinopril, ramipril
• Hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp, suy tim, bệnh thận mạn tính
• Tác dụng phụ chính: ho khan, phù mạch (Mentz et al., 2013)

B. Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II (ARBs)

ARBs ngăn chặn tác động của angiotensin II bằng cách chẹn thụ thể AT1:

• Ví dụ: losartan, valsartan, telmisartan
• Hiệu quả tương tự ACE inhibitors nhưng ít tác dụng phụ hơn
• Thường được sử dụng khi bệnh nhân không dung nạp ACE inhibitors (Messerli et al., 2018)

C. Thuốc ức chế renin trực tiếp

Ức chế trực tiếp enzyme renin, ngăn chặn bước đầu tiên trong cascade RAAS:

• Ví dụ: aliskiren
• Hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp
• Ít được sử dụng rộng rãi do lo ngại về an toàn khi phối hợp với các thuốc ức chế RAAS khác (Battistoni et al., 2019)

D. Thuốc đối kháng aldosterone

Chẹn tác động của aldosterone tại thụ thể mineralocorticoid:

• Ví dụ: spironolactone, eplerenone
• Hiệu quả trong điều trị suy tim, tăng huyết áp kháng trị

Cần theo dõi chặt chẽ kali máu khi sử dụng, đặc biệt ở bệnh nhân suy thận (Pitt et al., 2014)

VII. Những phát hiện mới và hướng nghiên cứu trong tương lai

A. ACE2 và vai trò trong COVID-19

ACE2 là enzyme chuyển đổi angiotensin II thành angiotensin-(1-7), có tác dụng đối kháng với angiotensin II:

• ACE2 đã được xác định là thụ thể cho SARS-CoV-2, virus gây COVID-19
• Nghiên cứu về mối liên hệ giữa RAAS, ACE2 và COVID-19 đang được tiến hành mạnh mẽ
• Tiềm năng sử dụng các thuốc tác động lên RAAS trong điều trị COVID-19 đang được khám phá (Vaduganathan et al., 2020)

B. Hệ RAAS mô và tế bào

Ngoài RAAS tuần hoàn, các nghiên cứu gần đây đã phát hiện sự tồn tại của RAAS cục bộ tại nhiều mô:

• RAAS mô đóng vai trò quan trọng trong sinh lý và bệnh lý của nhiều cơ quan
• Hiểu biết về RAAS mô có thể dẫn đến các chiến lược điều trị mới, nhắm mục tiêu cụ thể hơn (Nehme et al., 2015)

C. Tiềm năng điều trị mới

Các hướng nghiên cứu mới về RAAS bao gồm:

1. Phát triển thuốc ức chế kép ACE/NEP (ví dụ: LCZ696)
2. Nghiên cứu về vai trò của angiotensin-(1-7) và thụ thể Mas
3. Phát triển các phương pháp điều trị gen nhắm vào các thành phần của RAAS
4. Khám phá vai trò của RAAS trong các bệnh lý mới như ung thư và bệnh thần kinh thoái hóa (Santos et al., 2018)

VIII. Kết luận

Hệ RAAS đóng vai trò then chốt trong sinh lý học và bệnh lý của nhiều cơ quan. Hiểu biết sâu sắc về hệ thống này đã dẫn đến sự phát triển của nhiều chiến lược điều trị hiệu quả cho các bệnh lý tim mạch và thận. Các nghiên cứu trong tương lai về RAAS hứa hẹn sẽ mở ra những cơ hội mới trong chẩn đoán và điều trị nhiều bệnh lý phổ biến.

Tài liệu tham khảo

1. Atlas, S. A. (2007). The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition. Journal of Managed Care Pharmacy, 13(8 Supp B), 9-20.
2. Battistoni, A., Volpe, M., & Tocci, G. (2019). Pursuit of the renin-angiotensin system beyond angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers. Journal of the American Heart Association, 8(11), e012129.
3. Bernardi, S., Toffoli, B., Zennaro, C., Tikellis, C., Monticone, S., Losurdo, P., … & Fabris, B. (2016). High-salt diet increases glomerular ACE/ACE2 ratio leading to oxidative stress and kidney damage. Nephrology Dialysis Transplantation, 31(3), 352-360.
4. Bernstein, K. E., Ong, F. S., Blackwell, W. L. B., Shah, K. H., Giani, J. F., Gonzalez-Villalobos, R. A., … & Shen, X. Z. (2013). A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of angiotensin-converting enzyme. Pharmacological Reviews, 65(1), 1-46.
5. Bollag, W. B. (2014). Regulation of aldosterone synthesis and secretion. Comprehensive Physiology, 4(3), 1017-1055.
6. Carey, R. M., & Padia, S. H. (2008). Angiotensin AT2 receptors: control of renal sodium excretion and blood pressure. Trends in Endocrinology & Metabolism, 19(3), 84-87.
7. Crowley, S. D., & Coffman, T. M. (2012). Recent advances involving the renin–angiotensin system. Experimental Cell Research, 318(9), 1049-1056.
8. Fountoulakis, N., Maltese, G., Gnudi, L., & Karalliedde, J. (2020). Regulation of the renin-angiotensin-aldosterone system in diabetes mellitus. Journal of Clinical Medicine, 9(7), 2106.
9. Guyenet, P. G. (2006). The sympathetic control of blood pressure. Nature Reviews Neuroscience, 7(5), 335-346.
10. Harrison-Bernard, L. M. (2009). The renal renin-angiotensin system. Advances in Physiology Education, 33(4), 270-274.
11. Karnik, S. S., Unal, H., Kemp, J. R., Tirupula, K. C., Eguchi, S., Vanderheyden, P. M., & Thomas, W. G. (2015). International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCIX. Angiotensin Receptors: Interpreters of Pathophysiological Angiotensinergic Stimuli. Pharmacological Reviews, 67(4), 754-819.
12. Kurtz, A. (2011). Renin release: sites, mechanisms, and control. Annual Review of Physiology, 73, 377-399.
13. Mentz, R. J., Bakris, G. L., Waeber, B., McMurray, J. J., Gheorghiade, M., Ruilope, L. M., … & Pitt, B. (2013). The past, present and future of renin–angiotensin aldosterone system inhibition. International Journal of Cardiology, 167(5), 1677-1687.
14. Messerli, F. H., Bangalore, S., Bavishi, C., & Rimoldi, S. F. (2018). Angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension: to use or not to use?. Journal of the American College of Cardiology, 71(13), 1474-1482.
15. Navar, L. G., Kobori, H., Prieto, M. C., & Gonzalez-Villalobos, R. A. (2011). Intratubular renin-angiotensin system in hypertension. Hypertension, 57(3), 355-362.
16. Nehme, A., Zouein, F. A., Zayeri, Z. D., & Zibara, K. (2015). An update on the tissue renin angiotensin system and its role in physiology and pathology. Journal of Cardiovascular Development and Disease, 2(3), 91-108.
17. Patel, S., Rauf, A., Khan, H., & Abu-Izneid, T. (2017). Renin-angiotensin-aldosterone (RAAS): The ubiquitous system for homeostasis and pathologies. Biomedicine & Pharmacotherapy, 94, 317-325.
18. Pitt, B., Zannad, F., Remme, W. J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A., … & Wittes, J. (2014). The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. New England Journal of Medicine, 371(15), 1383-1384.
19. Ruggenenti, P., Cravedi, P., & Remuzzi, G. (2012). Mechanisms and treatment of CKD. Journal of the American Society of Nephrology, 23(12), 1917-1928.
20. Santos, R. A., Oudit, G. Y., Verano-Braga, T., Canta, G., Steckelings, U. M., & Bader, M. (2018). The renin-angiotensin system: going beyond the classical paradigms. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 316(5), H958-H970.
21. Sparks, M. A., Crowley, S. D., Gurley, S. B., Mirotsou, M., & Coffman, T. M. (2014). Classical Renin‐Angiotensin system in kidney physiology. Comprehensive Physiology, 4(3), 1201-1228.
22. Tamura, K., Wakui, H., Azushima, K., Uneda, K., Haku, S., Kobayashi, R., … & Umemura, S. (2017). Angiotensin II type 1 receptor binding molecule ATRAP as a possible modulator of renal sodium handling and blood pressure in pathophysiology. Current Medicinal Chemistry, 24(12), 1215-1229.
23. Underwood, P. C., & Adler, G. K. (2013). The renin angiotensin aldosterone system and insulin resistance in humans. Current Hypertension Reports, 15(1), 59-70.
24. Vaduganathan, M., Vardeny, O., Michel, T., McMurray, J. J., Pfeffer, M. A., & Solomon, S. D. (2020). Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors in patients with Covid-19. New England Journal of Medicine, 382(17), 1653-1659.
25. Zannad, F., Ferreira, J. P., Pocock, S. J., Anker, S. D., Butler, J., Filippatos, G., … & Pitt, B. (2020). SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The Lancet, 396(10254), 819-829.