Bệnh nhân mắc hội chứng Zollinger-Ellison (ZES) có khối u tiết gastrin và các hậu quả lâm sàng liên quan. Rối loạn này có thể xảy ra lẻ tẻ hoặc là biểu hiện của bệnh đa u tuyến nội tiết loại 1 (MEN 1), chiếm khoảng 25% trường hợp [1]. Điều trị nội khoa là tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại cho hầu hết bệnh nhân mắc ZES như một phần của hội chứng MEN 1. Ngược lại, nhiều bệnh nhân mắc ZES lẻ tẻ có thể điều trị bằng phẫu thuật.
Trước khi phát triển liệu pháp ức chế axit hiệu quả, tỷ lệ mắc bệnh và tử vong chủ yếu của ZES có liên quan đến các biến chứng của bệnh loét dạ dày tá tràng kịch phát; Cắt toàn bộ dạ dày là biện pháp hiệu quả duy nhất để bảo vệ bệnh nhân khỏi những vấn đề này [2].
Sự phát triển của thuốc đối kháng H2 và thuốc ức chế bơm proton mạnh hơn đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do bệnh loét và làm giảm nhu cầu cắt dạ dày [3]. Trong số 212 bệnh nhân mắc ZES được nghiên cứu tiền cứu trong thời gian trung bình 13,8 năm, nguyên nhân tử vong liên quan đến ZES chỉ có thể được xác định ở một nửa trong số 31% số người tử vong. Tất cả các trường hợp tử vong liên quan đến ZES đều do khối u lan rộng; không có trường hợp nào là do biến chứng tăng tiết [4].
Đánh giá chủ đề này sẽ thảo luận về hai mục tiêu trị liệu hiện tại trong ZES [5]:
●Kiểm soát các biến chứng do giải phóng gastrin tự động
●Kiểm soát chính khối u
QUẢN LÝ NỘI KHOA
Mục tiêu của quản lý nội khoa trong hội chứng Zollinger-Ellison (ZES) là hạn chế các biểu hiện và biến chứng lâm sàng của bệnh loét dạ dày tá tràng. Bởi vì các triệu chứng dạ dày ở bệnh nhân ZES thường là dấu hiệu kém của việc tiết axit, các nghiên cứu về bài tiết axit chính thức đã được ủng hộ để hướng dẫn liều lượng thuốc ức chế axit, với mục tiêu giảm tiết axit dạ dày xuống dưới 10 mEq/giờ trước liều tiếp theo. [6]. Tuy nhiên, những nghiên cứu như vậy thường không có ngay cả ở các trung tâm y tế lớn và nhiều bác sĩ tiêu hóa thường bắt đầu và duy trì thuốc ức chế bơm proton ở liều cao, chỉ sử dụng các triệu chứng làm tín hiệu để tăng liều. Theo hiểu biết của tác giả, có rất ít trường hợp bệnh dạ dày tá tràng nặng liên quan đến phương pháp này.
Thuốc ức chế bơm proton – Thuốc ức chế bơm proton (ví dụ: omeprazole , lansoprazole , dexlansoprazole , pantoprazole , rabeprazole và esomeprazole) ngăn chặn sự tiết axit một cách hiệu quả bằng cách liên kết và ức chế hydro/kali ATPase tồn tại trên bề mặt lòng của tế bào thành.
Tác dụng của chúng kéo dài hơn 24 giờ; kết quả là nhiều bệnh nhân có thể được điều trị bằng chế độ điều trị một lần mỗi ngày [6].
Bệnh nhân mắc ZES nên bắt đầu dùng PPI liều cao (ví dụ, omeprazole 40 mg hai lần mỗi ngày, pantoprazole 80 mg hai lần mỗi ngày) [5,7,8]. PPI nhìn chung an toàn ngay cả khi sử dụng ở liều cao. Một số bệnh nhân cần điều chỉnh sớm các liều này; tuy nhiên, một khi đã đạt được sự kiểm soát lượng axit đầu ra thì thường có thể giảm liều dần dần [9]. Trong một nghiên cứu trên 37 bệnh nhân đã dùng omeprazole liều cao trong gần hai năm, gần 50% có thể điều chỉnh liều duy trì xuống 20 mg mỗi ngày [10]. Nhìn chung, 95% bệnh nhân không mắc MEN 1, trào ngược dạ dày thực quản nặng hoặc cắt dạ dày một phần trước đó đã giảm liều thuốc một cách an toàn. PPI thường được dung nạp tốt và có thể kiểm soát chứng tăng gastrin trong máu ở bệnh nhân ZES trong >10 năm (mặc dù một số bệnh nhân có nồng độ vitamin B12 thấp) [11,12].
Thuốc đối kháng thụ thể H2 được sử dụng ít thường xuyên hơn và không phải là lựa chọn đầu tiên, với tỷ lệ thất bại là 50%. Khi sử dụng, liều thường gấp 4 đến 8 lần liều khuyến cáo cho bệnh loét dạ dày [1].
Khi PPI không thể kiểm soát sự tiết axit dạ dày, các chất tương tự somatostatin như octreotide và lanreotide có thể ức chế bài tiết gastrin [13,14]. Tuy nhiên, do không thể đoán trước được đáp ứng và yêu cầu sử dụng đường tiêm nên chúng không phải là thuốc đầu tay cho bệnh nhân tăng gastrin máu có triệu chứng.
PHẪU THUẬT
80% u gastrin có thể chữa được nằm trong tam giác gastrinoma bao gồm đầu tụy và tá tràng. U gastrin lẻ tẻ thường đơn độc > 2 cm và nằm trong tuyến tụy; Các khối u phát sinh trong bối cảnh MEN 1 thường phát sinh ở tá tràng và thường nhỏ (<2 cm) và nhiều [15]. Sự kết hợp của các kỹ thuật định vị trước phẫu thuật, bao gồm chụp cắt lớp vi tính tăng cường độ tương phản (CT) hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI), siêu âm nội soi (EUS) và chụp cắt lớp phát xạ positron thụ thể somatostatin (SSTR PET) [1], giúp cho những người có kinh nghiệm có thể thực hiện được. bác sĩ phẫu thuật để xác định hơn 90% u gastrin lẻ tẻ [5,16]. Siêu âm trong khi phẫu thuật hoặc chiếu sáng xuyên tá tràng và cắt tá tràng có giá trị đặc biệt trong việc phát hiện các khối u gastrin rất nhỏ phát sinh trong thành tá tràng [1,17,18]. Đáng chú ý, phẫu thuật được hướng dẫn bằng sóng vô tuyến (trong đó bác sĩ phẫu thuật sử dụng máy dò bức xạ cầm tay để xác định vị trí các mô đã được “gắn thẻ” bằng chất phóng xạ) là một kỹ thuật mới nổi có thể cải thiện việc phát hiện tổn thương trong khi phẫu thuật (đặc biệt là trong các khối u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa), nhưng chất đánh dấu tối ưu và các chi tiết kỹ thuật khác chưa được thiết lập và tác động tổng thể đến kết quả lâm sàng vẫn chưa rõ ràng [19].
Những bệnh nhân bị u gastrin lẻ tẻ không có bằng chứng về sự lây lan của bệnh di căn nên được đề nghị phẫu thuật nội soi thăm dò và cắt bỏ với mục đích chữa bệnh, ngay cả trong trường hợp nghiên cứu hình ảnh âm tính (xảy ra ở khoảng 17% bệnh nhân) [2,5,17 ,20]. Khuyến cáo này xuất phát từ thực tế là 60 đến 90% u gastrin là ác tính và ngoài việc loại bỏ (hoặc ít nhất là giảm) nhu cầu điều trị nội khoa chống tiết, việc cắt bỏ thành công các u gastrin lẻ tẻ còn bảo vệ khỏi khả năng mắc bệnh và tử vong do di căn của khối u (xem bên dưới). Khả năng chữa khỏi bằng phẫu thuật đặc biệt cao đối với u tiết gastrin ngoài tụy (ví dụ như u ở tá tràng hoặc hạch bạch huyết quanh tụy). Dưới bàn tay của một bác sĩ phẫu thuật có kinh nghiệm, có tới 50% những bệnh nhân này sẽ được chữa khỏi [20,21]. Các báo cáo được công bố cho thấy tỷ lệ sống sót sau 10 năm không bệnh là 25 đến 50%, tỷ lệ sống sót chung trong 20 năm là 58 đến 71% và tỷ lệ sống sót sau 20 năm liên quan đến bệnh là 73 đến 88% [17,22]. Việc loại bỏ khối u nguyên phát cũng có vẻ làm giảm nguy cơ di căn gan [20,23,24]. Cắt bỏ hạch bạch huyết bằng cách cắt bỏ hơn 10 hạch bạch huyết tại thời điểm phẫu thuật đã được chứng minh là đạt được hiệu quả chữa khỏi sinh hóa cao hơn so với phẫu thuật cắt bỏ hạch chọn lọc hoặc không cắt bỏ hạch [25,26]. Số lượng hạch bạch huyết dương tính (hoặc tỷ lệ hạch bạch huyết) dường như có ý nghĩa tiên lượng trong u gastrin và các bệnh panNET khác. Nhận thấy khả năng chữa khỏi bệnh ở những bệnh nhân được cắt bỏ hoàn toàn khối u (đặc biệt với các công cụ hình ảnh hiện đại và khả năng kiểm soát tình trạng tăng tiết axit trong suốt giai đoạn chu phẫu), giá trị (và rủi ro) của phẫu thuật cần phải được xem xét trong bối cảnh tuổi thọ và bệnh đồng mắc của từng bệnh nhân [11]. Trong trường hợp hiếm gặp là u gastrin lẻ tẻ không thể được xác định khi phẫu thuật, chúng tôi khuyên bạn nên trì hoãn thủ thuật Whipple để đóng vết thương, với mục đích chụp ảnh hàng loạt sáu tháng một lần để cố gắng xác định vị trí khối u [27].
Ngược lại với các khối u lẻ tẻ, phẫu thuật nội soi không được khuyến cáo thường xuyên cho những bệnh nhân mắc hội chứng Zollinger-Ellison (ZES) như một phần của MEN 1 vì tính chất đa ổ của các khối u trong rối loạn này gần như ngăn cản việc điều trị chứng tăng tiết gastrin [5,21]. Tuy nhiên, do một số ít khối u MEN 1 có thể có mô hình phát triển mạnh nên một số khuyến nghị sử dụng kỹ thuật hình ảnh hoặc thậm chí phẫu thuật thăm dò để xác định những khối u vượt quá 2 cm nhằm mục đích cắt bỏ chúng. Hơn nữa, các nhóm khác đã thực hiện một cách tiếp cận tích cực hơn ở bệnh nhân MEN 1 bị u tiết gastrin (đặc biệt là để kiểm soát sự tiết axit), theo đuổi phẫu thuật cắt bỏ dựa trên hình ảnh (bao gồm hình ảnh SSTR PET) có hoặc không có định vị bằng xét nghiệm tiêm thuốc kích thích bài tiết động mạch chọn lọc để đạt được kết quả mong muốn. chữa bệnh sinh hóa [28-30].
Việc tạo mầm được ưu tiên khi khả thi trong ZES, nhưng việc cắt bỏ cục bộ thường được yêu cầu đối với các tổn thương đầu tụy và phẫu thuật cắt bỏ tụy ở đầu xa có thể cần thiết đối với các tổn thương đuôi lớn [11]. Cắt bỏ Whipple (phẫu thuật cắt bỏ tá tràng [PD]) không phải là thủ thuật thường quy trong ZES, nhưng được dành riêng cho các tổn thương ở đầu tụy hoặc tá tràng mà không thể loại bỏ bằng phương pháp cắt bỏ nhân [29,30]. Tuy nhiên, cuộc tranh luận vẫn đang tiếp diễn, với một số ý kiến cho rằng PD ban đầu là quy trình phẫu thuật ban đầu tốt hơn cho ZES trong trường hợp MEN 1 [30] và những người khác dành PD để kiểm soát sự tiết hormone và loại bỏ các khối u lớn trong trường hợp MEN 1 [29]. Trong những trường hợp như vậy, những lợi ích tiềm tàng của PD, bao gồm cải thiện việc thu hồi hạch, cần phải được cân nhắc với nguy cơ biến chứng từ thủ thuật Whipple.
Phẫu thuật nội soi đang gây tranh cãi ở ZES so với các panNET khác, do nhu cầu thăm dò sâu hơn về tam giác gastrinoma, cắt hạch và cắt tá tràng trong nhiều trường hợp [11]. Tuy nhiên, cách tiếp cận xâm lấn tối thiểu có thể hợp lý trong trường hợp u gastrin ở đuôi tụy xảy ra ở MEN 1 [11]. Phẫu thuật nội soi thường được dành cho những trường hợp được lựa chọn kỹ lưỡng (ví dụ, tổn thương tá tràng <1 cm, giới hạn ở lớp dưới niêm mạc mà không có sự tham gia của hạch bạch huyết), nhưng nguy cơ bỏ sót bệnh di căn vi mô phải được xem xét [1] và việc xác định các khối u nhỏ như vậy có thể là một thách thức.
Sự bài tiết dạ dày có thể không trở lại mức bình thường sau khi cắt bỏ u gastrin do dư thừa tế bào thành dạ dày, hậu quả của tác dụng dinh dưỡng của nồng độ gastrin tăng cao mãn tính. Có tới 40% bệnh nhân sẽ cần điều trị kháng tiết kéo dài để kiểm soát tình trạng tăng tiết axit sau khi cắt bỏ để chữa bệnh, và những bệnh nhân này cần tiếp tục theo dõi tình trạng tăng tiết axit [31,32]. Trong số 50 bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ ZES, tình trạng tăng tiết dạ dày được quan sát thấy trong thời gian trung bình 8 năm ở 62% bệnh nhân và được đánh giá là nghiêm trọng ở 28% mặc dù nồng độ gastrin trong máu bình thường [33].
Phẫu thuật cắt bỏ tế bào thành (dạ dày gần) được thực hiện tại thời điểm cắt bỏ khối u đã được ủng hộ để giảm (và trong một số trường hợp loại bỏ) nhu cầu điều trị nội khoa sau phẫu thuật, đặc biệt khi không thể cắt bỏ hoàn toàn mô gastrinoma [31,34] . Tuy nhiên, hiện nay phương pháp này ít được thực hiện do hiệu quả của thuốc ức chế bơm proton. Hơn nữa, hiện nay tương đối ít bác sĩ phẫu thuật thực hiện thủ thuật này.
Việc giảm tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị phẫu thuật cho những bệnh nhân không có bệnh di căn đã được minh họa trong một nghiên cứu tiền cứu trên 124 bệnh nhân mắc u gastrin được cho là không có di căn bằng nghiên cứu hình ảnh [24]. Chỉ có 3% trong số 98 bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ phát triển di căn gan trong thời gian theo dõi trung bình là 6,3 năm [24]. Ngược lại, 23% trong số 26 bệnh nhân được điều trị nội khoa đã phát triển bệnh di căn trong thời gian theo dõi lâu hơn một chút (8,7 năm). Hai trường hợp tử vong do u gastrin di căn xảy ra ở nhóm được điều trị nội khoa so với không có trường hợp tử vong do bệnh cụ thể nào ở nhóm phẫu thuật.
Phẫu thuật lại với trường hợp tái phát – Mặc dù phẫu thuật làm giảm tỷ lệ di căn gan và cải thiện khả năng sống sót, nhưng việc chữa khỏi bệnh sinh hóa lâu dài chỉ đạt được dưới 30%. Phẫu thuật lại có thể có ích ở những bệnh nhân ZES tái phát mà khối u có thể được xác định và khu trú. Ví dụ, trong một nghiên cứu, 17 bệnh nhân mắc bệnh tái phát được chụp ảnh rõ ràng đã trải qua 18 lần phẫu thuật lại [35]. Năm bệnh nhân không còn bệnh sau phẫu thuật, thời gian theo dõi trung bình là 28 tháng. Không có trường hợp tử vong trong nhóm được chữa khỏi; hai bệnh nhân trong nhóm mắc bệnh dai dẳng đã chết trong thời gian theo dõi trung bình là 34 tháng [36].
Xạ trị cho ứng viên không phẫu thuậtKinh nghiệm về xạ trị chùm tia ngoài (RT) trong điều trị u tiết gastrin còn hạn chế. Mặc dù các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy trước đây được coi là đại diện cho một khối u kháng tia xạ, dữ liệu từ các báo cáo trường hợp được công bố và loạt trường hợp nhỏ cho thấy rằng xạ trị có thể tạo ra tỷ lệ giảm nhẹ triệu chứng cao và không tiến triển cục bộ ở những bệnh nhân không phải là ứng cử viên cho phẫu thuật cắt bỏ [37-43].
ĐIỀU TRỊ DI CĂN
Gan là vị trí di căn chính của u tiết gastrin, cũng như các khối u tế bào đảo khác. Vị trí phổ biến thứ hai là xương (7% bệnh nhân trong một loạt), hầu hết đều xảy ra ở những bệnh nhân có di căn gan [44]. Bộ xương trục (cột sống hoặc xương cùng) là vị trí di căn xương chính, nhưng các vị trí khác cũng có thể liên quan [44]. Trong lịch sử, xạ hình thụ thể somatostatin và MRI được cho là phương thức hình ảnh tốt nhất để phát hiện những tổn thương này; cái trước được ưa thích hơn vì có thể xảy ra tổn thương ngoài trục. Do độ nhạy cao hơn, PET/CT 68-Ga DOTATATE có thể thích hợp hơn so với phương pháp ghi nhấp nháy thụ thể somatostatin thông thường, nếu có [45,46].
U gastrin di căn hiện là nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh tật và tử vong ở những bệnh nhân mắc hội chứng Zollinger-Ellison (ZES). Thật không may, các phương pháp điều trị hiện tại chỉ mang lại lợi ích hạn chế. Một cách tiếp cận thuật toán chung để điều trị cho bệnh nhân mắc bệnh di căn được phác thảo trong hình (thuật toán 1).
Sơ đồ 1. Thuật toán điều trị khối u thần kinh nội tiết di căn
Chất tương tự Somatostatin – Chất tương tự Somatostatin như octreotide và lanreotide có hiệu quả cao trong việc kiểm soát các triệu chứng liên quan đến tăng tiết hormone ở các khối u tế bào đảo tụy khác có biểu hiện thụ thể somatostatin như glucagonomas và VIPomas, cũng như các khối u carcinoid; hiệu quả của nó ít có thể dự đoán được đối với u tiết gastrin [47-49]. Octreotide có thể làm giảm nồng độ gastrin và có thể làm chậm sự phát triển của khối u, nhưng bằng chứng khách quan về hoạt động chống ung thư, đặc biệt là trong ZES, là rất hiếm [49-53]. Ví dụ, trong một báo cáo gồm 15 bệnh nhân được điều trị bằng octreotide cho u gastrin ác tính và di căn gan tiến triển, 7 bệnh nhân đã ổn định sự phát triển của khối u và một bệnh nhân giảm kích thước khối u một cách khách quan [52]. Thời gian hưởng lợi trung bình là 25 tháng. Tại Hoa Kỳ, octreotide được chấp thuận để kiểm soát các triệu chứng qua trung gian hormone ở bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết.
Lanreotide dường như có hiệu quả lâm sàng tương tự như octreotide và cũng có ở dạng dự trữ tác dụng kéo dài (Lanreotide-SR) [47,54]. Nó được chấp thuận sử dụng ở Hoa Kỳ dựa trên kết quả của nghiên cứu CLARINET giai đoạn III ngẫu nhiên cho thấy sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê về khả năng sống sót không tiến triển ở những bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết dạ dày ruột tụy không chức năng được điều trị bằng lanreotide so với những người được điều trị bằng giả dược [55].
Liệu pháp điều trị theo hướng gan
Cắt bỏ – Cắt gan được chỉ định để điều trị bệnh gan di căn trong trường hợp không có tổn thương lan tỏa ở hai thùy, tổn thương chức năng gan hoặc di căn rộng ngoài gan (ví dụ như phổi, phúc mạc). Mặc dù phần lớn các trường hợp sẽ không được chữa khỏi bằng phẫu thuật, nhưng thường có thể sống sót kéo dài do tính chất phát triển chậm của những khối u này [56,57].
Nói chung, việc cắt bỏ chỉ nên được xem xét đối với những bệnh nhân có số lượng di căn gan hạn chế và thành công nhất khi được thực hiện với mục đích chữa bệnh.
Thuyên tắc động mạch gan – Di căn gan lấy phần lớn nguồn cung cấp máu từ động mạch gan, trong khi các tế bào gan khỏe mạnh lấy khoảng 70% nguồn cung cấp máu từ tĩnh mạch cửa. Điều này cung cấp cơ sở lý luận cho việc điều trị thuyên tắc động mạch gan, với mục tiêu gây ra hoại tử di căn với tổn thương tối thiểu đối với nhu mô gan bình thường.
Thuyên tắc động mạch gan có hoặc không có truyền hóa chất chọn lọc vào động mạch gan thường được áp dụng như một kỹ thuật giảm nhẹ ở những bệnh nhân di căn gan có triệu chứng không phải là ứng cử viên cho phẫu thuật cắt bỏ [58-61]. Tỷ lệ đáp ứng, được đo bằng sự giảm tiết hormone hoặc bằng phương pháp hồi phục bằng chụp X quang, thường trên 50%. Các thử nghiệm ngẫu nhiên vẫn chưa được thực hiện, do đó vẫn chưa biết chắc chắn liệu một loại phương pháp thuyên tắc này có thích hợp hơn loại khác hay không. Thuyên tắc phóng xạ bằng xạ trị nội bộ chọn lọc sử dụng vi cầu Yttrium cũng được sử dụng, mặc dù các nghiên cứu tiền cứu so sánh một loại thuyên tắc này với một loại khác vẫn chưa được hoàn thành [61].
RFA và cắt bỏ bằng phương pháp lạnh – Các phương pháp khác để điều trị bệnh chiếm ưu thế ở gan bao gồm cắt bỏ bằng tần số vô tuyến (RFA) và cắt bỏ bằng phương pháp lạnh, đơn độc hoặc kết hợp với phẫu thuật cắt bỏ khối [62-64]. Các thủ thuật này, có thể được thực hiện bằng cách sử dụng phương pháp qua da hoặc nội soi, có vẻ ít bệnh lý hơn so với cắt bỏ gan hoặc thuyên tắc động mạch gan. Tuy nhiên, cả hai kỹ thuật này chỉ được áp dụng cho những tổn thương nhỏ hơn và hiệu quả lâu dài của chúng là không chắc chắn.
Ghép gan – Số lượng bệnh nhân mắc bệnh di căn đơn độc ở gan đã được thử ghép gan chỉnh hình (OLT) là ít và dữ liệu theo dõi không đủ để đánh giá liệu việc chữa khỏi hoàn toàn có thực sự đạt được hay không. Sự hạn chế về số lượng nội tạng hiến tặng ở nhiều khu vực đã hạn chế việc điều tra thủ tục này.
Cho đến khi có thêm dữ liệu, hầu hết các bác sĩ lâm sàng đều coi ghép gan là một phương pháp nghiên cứu đối với các khối u tế bào đảo di căn, bao gồm cả u gastrin.
Hóa trị và các phương pháp điều trị mới – Kinh nghiệm về hóa trị liệu toàn thân đối với u dạ dày di căn còn hạn chế. Phác đồ truyền thống được lựa chọn là streptozocin và doxorubicin . Mặc dù tỷ lệ đáp ứng khách quan cao tới 69% được báo cáo ban đầu đối với các khối u thần kinh nội tiết di căn, [65] với sự giảm cường chức năng nội tiết, tỷ lệ đáp ứng X quang thực sự có lẽ là từ 10 đến 40% [66,67]. Sự không chắc chắn về hiệu quả cũng như độc tính của chế độ điều trị này, có thể bao gồm buồn nôn, ức chế tủy kéo dài và suy thận, đã ngăn cản sự chấp nhận rộng rãi như một liệu pháp đầu tay tiêu chuẩn cho bệnh nhân có khối u thần kinh nội tiết di căn, bao gồm cả u dạ dày.
Hoạt tính chống ung thư cũng đã được chứng minh đối với các chế độ điều trị có chứa chất alkyl hóa hoạt tính bằng đường uống temozolomide . Một đánh giá hồi cứu trên 143 bệnh nhân được điều trị bằng capecitabine cộng với temozolomide đã báo cáo rằng 54% bệnh nhân có phản ứng X quang với điều trị [68]. Phản ứng với hóa trị không bị ảnh hưởng bởi biểu hiện methyltransferase DNA O(6)-methylguanine, hoạt động tăng sinh hoặc kích hoạt con đường ALT. Gần đây hơn, kết quả từ một nghiên cứu ngẫu nhiên tiến cứu (ECOG2211) về capecitabine cộng với temozolomide so với temozolomide đơn thuần trong các khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy cho thấy tỷ lệ đáp ứng tương tự ở cả hai nhóm (khoảng 30%), nhưng thời gian sống sót không tiến triển trung bình lâu hơn ở nhóm kết hợp. nhánh (22,7 tháng so với 14,4 tháng, HR 0,58, p=0,023) [69]. Theo kết quả của nghiên cứu này, việc sử dụng capecitabine cộng với temozolomide đã trở thành thói quen đối với panNET nâng cao.
Liệu pháp nhắm mục tiêu phân tử với các chất ức chế mục tiêu cơ học của rapamycin (mTOR), chất ức chế thụ thể tyrosine kinase của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu phân tử nhỏ (VEGF) và liệu pháp phối tử phóng xạ thụ thể peptide lutetium Lu177 dotatate cũng có thể được sử dụng cho bệnh di căn [70-74].
TIÊN LƯỢNG
Tỷ lệ tử vong do u gastrin phần lớn phụ thuộc vào khối u lành tính hay ác tính và mức độ liên quan của bệnh. Trong một loạt minh họa, 185 bệnh nhân mắc hội chứng Zollinger-Ellison (ZES) được theo dõi tiến cứu trong thời gian trung bình 12,5 năm [23]. Các kết quả sau đây đã được ghi nhận:
●Di căn gan được tìm thấy ở 24% bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán; phần lớn những bệnh nhân này có khối u tuyến tụy nguyên phát và 67% có khối u nguyên phát có kích thước lớn hơn 3 cm.
●Bệnh nhân di căn gan có tỷ lệ sống sót sau 10 năm chỉ là 30% so với tỷ lệ sống sót sau 15 năm là 83% ở những người không có di căn gan.
●Bệnh nhân di căn hạch có tỷ lệ tử vong tương tự như những người không có di căn nội tạng.
●Bệnh nhân mắc MEN 1 có tỷ lệ di căn thấp hơn đáng kể tại thời điểm chẩn đoán ban đầu (6%); tỷ lệ sống sót chung cao của họ (100% sau 20 năm) phản ánh thực tế này.
Mức gastrin huyết thanh lúc đói (FSG) tại thời điểm chẩn đoán ban đầu có thể cung cấp dấu hiệu về mức độ bệnh và tiên lượng ước tính ở những bệnh nhân mắc ZES lẻ tẻ. Trong một báo cáo tiếp theo trên 239 bệnh nhân mắc ZES, mức độ FSG trước phẫu thuật tương quan với kích thước khối u và sự hiện diện của các hạch bạch huyết và di căn gan (như được tìm thấy khi thăm dò), cũng như vị trí ban đầu (khối u tuyến tụy liên quan đến mức độ FSG cao nhất).) [75]. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm đối với bệnh nhân có nồng độ FSG tăng nhẹ (0 đến 499 pg/mL), trung bình (500 đến 1000 pg/mL) hoặc tăng nặng (>1000 pg/mL) là 94, 92 và 86%. tương ứng. Tỷ lệ sống sót sau 10 năm tương ứng là 86, 87 và 73%.
GIÁM SÁT SAU ĐIỀU TRỊ
Có rất ít bằng chứng để đưa ra khuyến nghị theo dõi sau khi cắt bỏ u gastrin. Hướng dẫn từ Mạng lưới Ung thư Toàn diện Quốc gia dựa trên sự đồng thuận của chuyên gia bao gồm các khuyến nghị sau đây để theo dõi sau khi cắt bỏ khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy [76]:
●3 đến 12 tháng sau phẫu thuật – Bệnh sử và khám thực thể, gastrin huyết thanh và chụp cắt lớp vi tính đa pha vùng bụng hoặc chụp cộng hưởng từ và CT ngực (+/- độ tương phản) theo chỉ định lâm sàng.
●Dài hạn – Lịch sử và khám thực thể bằng các dấu hiệu khối u mỗi 6 đến 12 tháng trong tối đa 10 năm. Nghiên cứu hình ảnh với chụp cắt lớp vi tính đa pha vùng bụng hoặc chụp cộng hưởng từ và CT ngực (+/- độ tương phản) theo chỉ định lâm sàng.
TÓM TẮT VÀ KIẾN NGHỊ
●Điều trị nội khoa là tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại cho hầu hết bệnh nhân mắc hội chứng Zollinger-Ellison (ZES) như một phần của hội chứng đa u tuyến nội tiết loại 1 (MEN 1). Ngược lại, chúng tôi khuyến cáo rằng (ngoài điều trị nội khoa) những bệnh nhân bị u gastrin lẻ tẻ và không có bằng chứng về sự lây lan của bệnh di căn nên được điều trị bằng phẫu thuật nội soi thăm dò và cắt bỏ với mục đích chữa bệnh (Cấp độ 1B). Ngoài việc loại bỏ hoặc ít nhất là giảm nhu cầu điều trị bằng thuốc chống tiết, việc cắt bỏ thành công các khối u gastrin lẻ tẻ làm giảm nguy cơ mắc bệnh và tử vong do di căn của khối u.
●Mục tiêu của quản lý nội khoa trong ZES là hạn chế các biểu hiện lâm sàng và biến chứng của bệnh loét dạ dày tá tràng. Chúng tôi khuyến cáo bệnh nhân mắc ZES nên bắt đầu dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao (ví dụ omeprazole 40 mg hai lần mỗi ngày) (Cấp độ 1B). Việc giảm liều sau đó mà không tái phát các triệu chứng thường có thể đạt được.
●Tỷ lệ tử vong do u gastrin phụ thuộc phần lớn vào việc khối u lành tính hay ác tính và mức độ liên quan của bệnh. U gastrin di căn là nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh tật và tử vong ở bệnh nhân ZES. Thật không may, các phương pháp điều trị bệnh di căn hiện nay không có tác dụng chữa khỏi.
●Đối với những bệnh nhân bị u gastrin di căn ở gan có giới hạn và có thể cắt bỏ, chúng tôi khuyên bạn nên phẫu thuật cắt bỏ di căn gan cùng với khối u nguyên phát (Cấp độ 1B). Mặc dù phần lớn các trường hợp sẽ không được chữa khỏi bằng phẫu thuật, nhưng do tính chất phát triển chậm của khối u nên đôi khi có thể kéo dài thời gian sống sót.
●Các lựa chọn điều trị khác cho bệnh nhân mắc bệnh di căn chiếm ưu thế ở gan không thể cắt bỏ bao gồm thuyên tắc nhẹ, tắc mạch hóa học, xạ trị nội bộ chọn lọc (thuyên tắc phóng xạ), RFA và cắt lạnh.
●Hiệu quả của các chất tương tự somatostatin đối với bệnh nhân u gastrin di căn có triệu chứng là không thể đoán trước, nhưng một số bệnh nhân có khối u dương tính với thụ thể somatostatin có thể được hưởng lợi.
●Các phương pháp trị liệu toàn thân khác (hóa trị liệu, tác nhân nhắm mục tiêu phân tử và liệu pháp phối tử phóng xạ thụ thể peptide) để kiểm soát các triệu chứng và sự phát triển của khối u sẽ được thảo luận chi tiết ở phần khác.
BÌNH LUẬN