Phác đồ chẩn đoán và điều trị ung thư tinh hoàn

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Ung thư tinh hoàn là một loại ung thư phát sinh từ các tế bào mầm của tinh hoàn. Nó là loại ung thư phổ biến nhất ở nam giới trẻ tuổi từ 15 đến 35 tuổi.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: Khoảng 1% của tất cả các loại ung thư ở nam giới.
• Tuổi: Phổ biến nhất ở độ tuổi 15-35, nhưng có thể gặp ở mọi lứa tuổi.
• Yếu tố nguy cơ: Tinh hoàn ẩn, tiền sử gia đình, hội chứng Klinefelter.

1.3. Phân loại

Theo WHO 2016:

1. U tế bào mầm (95% các trường hợp):
   • U quái (Teratoma)
   • U túi noãn hoàng (Yolk sac tumor)
   • Ung thư biểu mô phôi (Embryonal carcinoma)
   • Ung thư nguyên bào nuôi (Choriocarcinoma)
   • U tế bào mầm hỗn hợp
2. U tế bào đệm và dây sinh dục (5% các trường hợp):
   • U tế bào Leydig
   • U tế bào Sertoli

1.4. Sinh lý bệnh

Ung thư tinh hoàn phát triển từ các tế bào mầm không biệt hóa trong tinh hoàn. Quá trình này thường bắt đầu từ giai đoạn tiền ung thư gọi là neoplasia tế bào mầm tại chỗ (GCNIS – Germ Cell Neoplasia in Situ). GCNIS có thể tiến triển thành ung thư xâm lấn trong khoảng 50% trường hợp trong vòng 5 năm.

1.5. Căn nguyên

1. Yếu tố di truyền:
   • Đột biến gen KIT, KRAS, NRAS
   • Bất thường nhiễm sắc thể như tăng bản sao của đoạn ngắn nhiễm sắc thể 12p
2. Yếu tố môi trường:
   • Phơi nhiễm với các chất gây rối loạn nội tiết
   • Phơi nhiễm với bức xạ ion hóa trong tử cung
3. Yếu tố nội tiết:
   • Mất cân bằng giữa estrogen và androgen

1.6. Cơ chế bệnh sinh

1. Giai đoạn khởi đầu:
   • Biến đổi tế bào mầm bình thường thành GCNIS
   • Thường xảy ra trong giai đoạn phôi thai hoặc sớm sau sinh
2. Giai đoạn tiến triển:
   • GCNIS tiến triển thành ung thư xâm lấn
   • Liên quan đến sự hoạt hóa của các con đường tín hiệu như KIT/KITLG và MAPK
3. Giai đoạn di căn:
   • Xâm lấn mạch máu và bạch huyết
   • Biểu hiện của các protein liên quan đến di căn như CXCR4

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Triệu chứng:
  • Khối u không đau ở tinh hoàn (80-90% trường hợp)
  • Cảm giác nặng ở bìu
  • Đau âm ỉ vùng bụng dưới hoặc lưng (trong trường hợp di căn)
  • Sưng vú (do tăng β-hCG)
  • Triệu chứng hô hấp (trong trường hợp di căn phổi)
• Khám lâm sàng:
  • Sờ nắn tinh hoàn: Đánh giá kích thước, mật độ, tính chất của khối u
  • Đánh giá hạch vùng bẹn và ổ bụng
  • Khám vú để phát hiện nữ hóa tuyến vú

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm máu

• Chất chỉ điểm u (tumor markers):
  • Alpha-fetoprotein (AFP):
    • Tăng trong 50-70% u tế bào mầm không thuần thục
    • Bình thường trong u tế bào mầm thuần thục
  • Human chorionic gonadotropin (β-hCG):
    • Tăng trong 40-60% u tế bào mầm không thuần thục
    • Tăng trong 15-20% u tế bào mầm thuần thục
  • Lactate dehydrogenase (LDH):
    • Marker không đặc hiệu, phản ánh khối lượng u
• Các xét nghiệm khác:
  • Công thức máu, chức năng gan thận
  • Testosterone, FSH, LH (đánh giá chức năng nội tiết)

2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

• Siêu âm tinh hoàn:
  • Độ nhạy và độ đặc hiệu > 95%
  • Đặc điểm: Khối tăng âm hoặc hỗn hợp âm, tăng mạch máu
• CT scan ổ bụng và ngực:
  • Đánh giá di căn hạch sau phúc mạc và phổi
  • Độ nhạy 70-80% cho hạch sau phúc mạc
• MRI não:
  • Chỉ định khi nghi ngờ di căn não hoặc u tế bào mầm không thuần thục giai đoạn tiến xa
• PET/CT:
  • Vai trò trong theo dõi sau điều trị, đặc biệt với u tế bào mầm thuần thục
  • Độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn CT thông thường trong phát hiện tổn thương tồn dư

2.2.3. Sinh thiết

• Không khuyến cáo sinh thiết qua da do nguy cơ lan tràn tế bào ung thư
• Cắt tinh hoàn tận gốc (radical orchiectomy):
  • Phương pháp chẩn đoán và điều trị ban đầu
  • Thực hiện qua đường bẹn
  • Cần thắt mạch máu tinh hoàn cao ở vùng ổ bụng

2.3. Chẩn đoán xác định

• Dựa vào kết quả mô bệnh học sau cắt tinh hoàn tận gốc
• Các thông tin cần có trong báo cáo mô bệnh học:
  • Loại mô học chính và phụ
  • Kích thước u
  • Xâm lấn mạch máu và bạch huyết
  • Xâm lấn mào tinh, thừng tinh
  • Sự hiện diện của GCNIS

2.4. Chẩn đoán giai đoạn

Sử dụng hệ thống TNM (AJCC 8th Edition, 2017) kết hợp với phân loại theo nhóm nguy cơ của IGCCCG (International Germ Cell Cancer Collaborative Group).

• Giai đoạn T:
  • pT1: U giới hạn trong tinh hoàn và mào tinh, không xâm lấn mạch máu/bạch huyết
  • pT2: U xâm lấn mạch máu/bạch huyết hoặc vượt qua lớp bạch mạc
  • pT3: U xâm lấn thừng tinh
  • pT4: U xâm lấn bìu
• Giai đoạn N: Dựa vào kích thước và số lượng hạch di căn
• Giai đoạn M: Dựa vào vị trí di căn xa
• Phân loại theo nhóm nguy cơ IGCCCG:
  • Nguy cơ tốt
  • Nguy cơ trung bình
  • Nguy cơ xấu

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

• Điều trị dựa trên type mô bệnh học, giai đoạn bệnh và nhóm nguy cơ
• Phối hợp đa mô thức: phẫu thuật, hóa trị, và trong một số trường hợp, xạ trị
• Mục tiêu: Chữa khỏi bệnh và bảo tồn chức năng

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Giai đoạn I

1. U tế bào mầm thể không phôi (Seminoma): a. Theo dõi tích cực:
   • Chỉ định: Tất cả bệnh nhân giai đoạn I
   • Ưu điểm: Tránh điều trị quá mức, giảm tác dụng phụ dài hạn
   • Nhược điểm: Nguy cơ tái phát 15-20%, cần tuân thủ theo dõi chặt chẽ
   • Lịch theo dõi:
     • CT bụng và xét nghiệm marker mỗi 4 tháng trong 2 năm đầu
     • CT bụng và xét nghiệm marker mỗi 6 tháng trong năm 3
     • CT bụng hàng năm và xét nghiệm marker mỗi 6 tháng trong năm 4-5
   • Khuyến nghị: Mạnh (Level of Evidence: 1A)

   b. Hóa trị bổ trợ:

   • Chỉ định: Bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao (kích thước u > 4cm, xâm lấn mạng lưới tinh) hoặc không thể theo dõi tích cực
   • Phác đồ: Carboplatin liều duy nhất
     • Liều: AUC 7 (tính theo công thức Calvert)
     • Chu kỳ: Một lần duy nhất
   • Hiệu quả: Giảm nguy cơ tái phát xuống còn 3-4%
   • Tác dụng phụ: Độc tính thấp, chủ yếu là độc tính huyết học tạm thời
   • Khuyến nghị: Mạnh cho bệnh nhân nguy cơ cao (Level of Evidence: 1B)

   c. Xạ trị bổ trợ:

   • Chỉ định: Ít được sử dụng hiện nay do tác dụng phụ dài hạn
   • Kỹ thuật: Xạ trị vùng hạch cạnh động mạch chủ bụng
   • Liều: 20 Gy trong 10 phân liều
   • Hiệu quả: Giảm nguy cơ tái phát xuống còn 3-4%
   • Tác dụng phụ: Nguy cơ ung thư thứ phát, độc tính tiêu hóa
   • Khuyến nghị: Yếu, chỉ trong trường hợp đặc biệt (Level of Evidence: 2B)
2. U tế bào mầm thể phôi (Non-seminoma): a. Theo dõi tích cực:
   • Chỉ định: Bệnh nhân có nguy cơ tái phát thấp (không xâm lấn mạch máu/bạch huyết)
   • Ưu điểm: Tránh điều trị quá mức, giảm tác dụng phụ dài hạn
   • Nhược điểm: Nguy cơ tái phát 30%, cần tuân thủ theo dõi chặt chẽ
   • Lịch theo dõi:
     • CT bụng và xét nghiệm marker mỗi 2 tháng trong năm đầu
     • CT bụng mỗi 4 tháng và xét nghiệm marker mỗi 2 tháng trong năm 2
     • CT bụng mỗi 6 tháng và xét nghiệm marker mỗi 3 tháng trong năm 3
     • CT bụng hàng năm và xét nghiệm marker mỗi 4 tháng trong năm 4-5
   • Khuyến nghị: Mạnh cho bệnh nhân nguy cơ thấp (Level of Evidence: 1B)

   b. Hóa trị bổ trợ:

   • Chỉ định: Bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao (xâm lấn mạch máu/bạch huyết)
   • Phác đồ: BEP x 1 chu kỳ
     • Bleomycin 30 units IV ngày 1, 8, 15
     • Etoposide 100 mg/m2 IV ngày 1-5
     • Cisplatin 20 mg/m2 IV ngày 1-5
   • Hiệu quả: Giảm nguy cơ tái phát xuống còn 3-5%
   • Tác dụng phụ: Độc tính huyết học, độc tính phổi (bleomycin), độc tính thận (cisplatin)
   • Khuyến nghị: Mạnh cho bệnh nhân nguy cơ cao (Level of Evidence: 1A)

3.2.2. Giai đoạn II-III

1. U tế bào mầm thể không phôi (Seminoma): a. Hóa trị:
   • Nhóm nguy cơ tốt:
     • Phác đồ: BEP x 3 chu kỳ hoặc EP x 4 chu kỳ
       • BEP: Bleomycin 30 units IV ngày 1, 8, 15 + Etoposide 100 mg/m2 IV ngày 1-5 + Cisplatin 20 mg/m2 IV ngày 1-5, chu kỳ 21 ngày
       • EP: Etoposide 100 mg/m2 IV ngày 1-5 + Cisplatin 20 mg/m2 IV ngày 1-5, chu kỳ 21 ngày
     • Hiệu quả: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn > 90%
   • Nhóm nguy cơ trung bình:
     • Phác đồ: BEP x 4 chu kỳ
     • Hiệu quả: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 80-85%
   • Khuyến nghị: Mạnh (Level of Evidence: 1A)

   b. Xử trí sau hóa trị:

   • Tổn thương tồn dư < 3cm: Theo dõi
   • Tổn thương tồn dư ≥ 3cm: PET/CT
     • Nếu PET âm tính: Theo dõi
     • Nếu PET dương tính: Xem xét sinh thiết hoặc phẫu thuật
   • Khuyến nghị: Mạnh (Level of Evidence: 2A)
2. U tế bào mầm thể phôi (Non-seminoma): a. Hóa trị:
   • Nhóm nguy cơ tốt:
     • Phác đồ: BEP x 3 chu kỳ hoặc EP x 4 chu kỳ (như trên)
     • Hiệu quả: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn > 90%
   • Nhóm nguy cơ trung bình/xấu:
     • Phác đồ: BEP x 4 chu kỳ
     • Hiệu quả: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 70-80%
   • Khuyến nghị: Mạnh (Level of Evidence: 1A)

   b. Xử trí sau hóa trị:

   • Marker bình thường, tổn thương tồn dư < 1cm: Theo dõi
   • Marker bình thường, tổn thương tồn dư ≥ 1cm: Phẫu thuật cắt khối u tồn dư
     • Kỹ thuật: Phẫu thuật cắt bỏ khối u tồn dư qua nội soi hoặc mổ mở
     • Thời điểm: 4-6 tuần sau khi kết thúc hóa trị
     • Mục đích: Loại bỏ tế bào ung thư tồn dư, xác định bản chất mô học
   • Khuyến nghị: Mạnh (Level of Evidence: 2A)

3.2.3. Bệnh tái phát hoặc kháng trị

1. Hóa trị phác đồ cứu vãn: a. VIP (Etoposide, Ifosfamide, Cisplatin):
   • Liều dùng:
     • Etoposide 75 mg/m2 IV ngày 1-5
     • Ifosfamide 1200 mg/m2 IV ngày 1-5
     • Cisplatin 20 mg/m2 IV ngày 1-5
   • Chu kỳ: 21 ngày
   • Hiệu quả: Tỷ lệ đáp ứng 30-40%

   b. TIP (Paclitaxel, Ifosfamide, Cisplatin):

   • Liều dùng:
     • Paclitaxel 250 mg/m2 IV ngày 1
     • Ifosfamide 1500 mg/m2 IV ngày 2-5
     • Cisplatin 25 mg/m2 IV ngày 2-5
   • Chu kỳ: 21 ngày
   • Hiệu quả: Tỷ lệ đáp ứng 50-60%

   c. GDP (Gemcitabine, Dexamethasone, Cisplatin):

   • Liều dùng:
     • Gemcitabine 1000 mg/m2 IV ngày 1 và 8
     • Dexamethasone 40 mg uống ngày 1-4
     • Cisplatin 75 mg/m2 IV ngày 1
   • Chu kỳ: 21 ngày
   • Hiệu quả: Tỷ lệ đáp ứng 30-40%
   • Khuyến nghị: Mạnh cho bệnh tái phát sau điều trị đầu tay (Level of Evidence: 2A)
2. Liệu pháp liều cao với ghép tế bào gốc tự thân:
   • Chỉ định: Bệnh tái phát sau hóa trị cứu vãn
   • Phác đồ: Carboplatin + Etoposide liều cao
     • Carboplatin AUC 8 ngày 1-3
     • Etoposide 400 mg/m2 ngày 1-3
   • Hỗ trợ: G-CSF, truyền tế bào gốc tự thân
   • Hiệu quả: Tỷ lệ đáp ứng lâu dài 30-40%
   • Khuyến nghị: Mạnh cho bệnh kháng trị nhiều dòng (Level of Evidence: 2B)
3. Phẫu thuật cứu vãn:
   • Chỉ định: Tổn thương tồn dư sau hóa trị, đặc biệt khi marker vẫn tăng
   • Kỹ thuật: Phẫu thuật cắt bỏ triệt để tất cả các tổn thương có thể nhìn thấy
   • Khuyến nghị: Mạnh cho trường hợp chọn lọc (Level of Evidence: 2B)
4. Xạ trị:
   • Chỉ định: Di căn não hoặc xương
   • Liều: Tùy thuộc vào vị trí và kích thước tổn thương
   • Khuyến nghị: Mạnh cho di căn não và xương có triệu chứng (Level of Evidence: 2A)
5. Liệu pháp nhắm trúng đích:
   • Pembrolizumab:
     • Liều dùng: 200 mg IV mỗi 3 tuần
     • Chỉ định: Đang trong giai đoạn nghiên cứu cho ung thư tinh hoàn kháng trị
   • Khuyến nghị: Yếu, chỉ trong bối cảnh thử nghiệm lâm sàng (Level of Evidence: 3)

Lưu ý: Việc lựa chọn phương pháp điều trị cụ thể cần dựa trên đặc điểm của từng bệnh nhân, bao gồm giai đoạn bệnh, type mô học, đáp ứng với điều trị trước đó, và tình trạng sức khỏe tổng quát. Quyết định điều trị nên được thảo luận trong hội đồng đa chuyên khoa và có sự đồng thuận của bệnh nhân.

3.3. Theo dõi sau điều trị

• Khám lâm sàng, xét nghiệm chất chỉ điểm u và chụp CT định kỳ
• Tần suất theo dõi phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và phương pháp điều trị ban đầu
• Đánh giá tác dụng phụ muộn: Chức năng thận, phổi, thính giác, chức năng sinh sản

4. Tiên lượng

• Tỷ lệ chữa khỏi cao, > 95% cho giai đoạn I và > 80% cho giai đoạn tiến xa
• Yếu tố tiên lượng: Type mô bệnh học, giai đoạn bệnh, đáp ứng với điều trị ban đầu

5. Phòng bệnh

• Tự khám tinh hoàn định kỳ
• Điều trị sớm tinh hoàn ẩn ở trẻ em

6. Tư vấn cho người bệnh

• Giải thích về bệnh, các phương pháp điều trị và tác dụng phụ
• Tư vấn về khả năng sinh sản và bảo tồn tinh trùng trước điều trị
• Hướng dẫn tự khám và theo dõi định kỳ

Tài liệu tham khảo

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Testicular Cancer, Version 2.2023
2. EAU Guidelines on Testicular Cancer 2023
3. Gilligan T, et al. Testicular Cancer, Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(12):1529-1554.
4. Oldenburg J, et al. Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24 Suppl 6:vi125-32.
5. Fizazi K, et al. Personalizing the treatment of germ-cell tumors: Perspectives and challenges. Ann Oncol. 2022;33(4):355-363.