Phác đồ chẩn đoán và điều trị ung thư thanh quản

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Ung thư thanh quản là một loại ung thư đầu cổ phát sinh từ các tế bào biểu mô của thanh quản, bao gồm dây thanh (thanh môn), thượng thanh môn và hạ thanh môn.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: Chiếm khoảng 1-2% của tất cả các loại ung thư mới được chẩn đoán [1].
• Phân bố:
  • Giới tính: Phổ biến hơn ở nam giới, tỷ lệ nam:nữ khoảng 3-5:1 [2].
  • Tuổi: Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 65 tuổi, hiếm gặp ở người dưới 40 tuổi [2].
• Yếu tố nguy cơ:
  • Hút thuốc lá: Tăng nguy cơ 10-15 lần (Mức độ bằng chứng: Cao) [3].
  • Uống rượu: Tăng nguy cơ 2-5 lần, tác động hiệp đồng với hút thuốc (Mức độ bằng chứng: Cao) [3].
  • Phơi nhiễm nghề nghiệp: Amiăng, bụi gỗ, hóa chất công nghiệp (Mức độ bằng chứng: Trung bình) [4].
  • Nhiễm HPV: Liên quan chủ yếu đến ung thư thượng thanh môn (Mức độ bằng chứng: Trung bình) [5].

1.3. Phân loại

1. Theo vị trí giải phẫu [6]:
   • Ung thư thượng thanh môn (30-35%)
   • Ung thư thanh môn (60-65%)
   • Ung thư hạ thanh môn (5%)
2. Theo mô bệnh học (WHO Classification, 2017) [7]:
   • Carcinoma tế bào vảy (>90% các trường hợp)
   • Các loại khác: Carcinoma tuyến, u lympho, sarcoma…

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Triệu chứng:
  • Khàn tiếng kéo dài (>2 tuần): Dấu hiệu sớm nhất và phổ biến nhất của ung thư thanh môn
  • Nuốt đau hoặc khó nuốt: Thường gặp trong ung thư thượng thanh môn
  • Cảm giác có khối u trong cổ họng
  • Ho ra máu
  • Khó thở, thở rít: Giai đoạn muộn
  • Hạch cổ to: Thường gặp trong ung thư thượng thanh môn
  • Đau tai: Do kích thích dây thần kinh thanh quản trên
• Khám lâm sàng:
  • Soi thanh quản gián tiếp: Đánh giá tổn thương ban đầu
    • Quan sát di động của dây thanh
    • Đánh giá kích thước và vị trí tổn thương
  • Sờ nắn vùng cổ:
    • Đánh giá hạch vùng: Vị trí, kích thước, tính chất
    • Đánh giá xâm lấn: Cảm giác cứng hoặc dính vào các cấu trúc xung quanh

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Nội soi thanh quản

• Nội soi thanh quản ống mềm:
  • Ưu điểm: Có thể thực hiện tại phòng khám, dung nạp tốt
  • Đánh giá: Di động dây thanh, kích thước và vị trí tổn thương
• Nội soi thanh quản ống cứng:
  • Ưu điểm: Hình ảnh chất lượng cao, có thể lấy sinh thiết
  • Nhược điểm: Cần gây mê toàn thân
• Nội soi thanh quản NBI (Narrow Band Imaging):
  • Ưu điểm: Tăng khả năng phát hiện tổn thương sớm và xác định ranh giới tổn thương
  • Chỉ định: Đánh giá tổn thương nghi ngờ và xác định phạm vi cắt bỏ

2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

• CT scan cổ có tiêm thuốc cản quang:
  • Chỉ định: Đánh giá tổn thương tại chỗ, xâm lấn sụn, hạch vùng
  • Ưu điểm: Đánh giá tốt cấu trúc xương và sụn
  • Protocol: Lớp cắt mỏng 1-3mm, có tiêm thuốc cản quang
• MRI cổ:
  • Chỉ định: Đánh giá xâm lấn mô mềm, đặc biệt hữu ích trong ung thư thượng thanh môn
  • Ưu điểm: Phân biệt tốt tổ chức mềm, không có bức xạ ion hóa
  • Protocol: T1W, T2W, mặt phẳng axial và coronal, có tiêm gadolinium
• PET/CT:
  • Chỉ định: Đánh giá di căn xa và theo dõi sau điều trị
  • Ưu điểm: Phát hiện tổn thương di căn nhỏ và đánh giá đáp ứng điều trị
  • Hạn chế: Chi phí cao, có thể có kết quả dương tính giả do viêm
• X-quang ngực:
  • Chỉ định: Tầm soát di căn phổi
  • Tần suất: Thực hiện ban đầu và theo dõi hàng năm

2.2.3. Xét nghiệm

• Công thức máu, sinh hóa máu:
  • Mục đích: Đánh giá tình trạng tổng quát và khả năng dung nạp điều trị
  • Các chỉ số quan trọng: Hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu, chức năng gan thận
• Xét nghiệm chức năng gan, thận:
  • Mục đích: Đánh giá khả năng dung nạp hóa trị
  • Các chỉ số: AST, ALT, bilirubin, creatinine, độ lọc cầu thận
• Xét nghiệm HPV:
  • Chỉ định: Với ung thư thượng thanh môn
  • Phương pháp: PCR hoặc lai tại chỗ (ISH) trên mẫu mô

2.2.4. Sinh thiết

• Sinh thiết tổn thương nghi ngờ:
  • Phương pháp: Qua nội soi ống cứng hoặc vi phẫu thanh quản
  • Yêu cầu: Lấy đủ bề sâu và rìa tổn thương
• Sinh thiết hạch cổ:
  • Chỉ định: Khi nghi ngờ di căn hạch mà không tìm thấy u nguyên phát
  • Phương pháp: FNA (Fine Needle Aspiration) hoặc sinh thiết mở

2.3. Chẩn đoán xác định

• Dựa vào kết quả mô bệnh học từ sinh thiết
• Các thông tin cần có trong báo cáo mô bệnh học:
  • Loại mô bệnh học
  • Độ biệt hóa
  • Xâm lấn mạch máu và bạch huyết
  • Tình trạng diện cắt (nếu là mẫu phẫu thuật)
  • Tình trạng HPV (với ung thư thượng thanh môn)

2.4. Chẩn đoán giai đoạn

Sử dụng hệ thống phân loại TNM (AJCC 8th Edition, 2017):

Ung thư thanh môn:

• T1: U giới hạn ở một dây thanh (có thể xâm lấn mép trước hoặc sau), với di động bình thường
  • T1a: U giới hạn ở một dây thanh
  • T1b: U xâm lấn cả hai dây thanh
• T2: U lan rộng đến thượng thanh môn và/hoặc hạ thanh môn, và/hoặc giảm di động dây thanh
• T3: U giới hạn ở thanh quản với cố định dây thanh và/hoặc xâm lấn khoang cạnh thanh quản, và/hoặc vỏ trong sụn giáp
• T4a: U xâm lấn qua vỏ ngoài sụn giáp, và/hoặc mô mềm ngoài thanh quản
• T4b: U xâm lấn khoang trước cột sống, bọc động mạch cảnh, hoặc xâm lấn cấu trúc trung thất

Ung thư thượng thanh môn:

• T1: U giới hạn ở một vùng của thượng thanh môn với di động dây thanh bình thường
• T2: U xâm lấn niêm mạc của hơn một vùng kề của thượng thanh môn hoặc thanh môn hoặc vùng ngoài thượng thanh môn, không cố định thanh quản
• T3: U giới hạn ở thanh quản với cố định dây thanh và/hoặc xâm lấn: khoang cạnh thanh quản, và/hoặc vỏ trong sụn giáp, và/hoặc xâm lấn mô mềm ngoài thanh quản
• T4a và T4b: Tương tự ung thư thanh môn

Hạch cổ (N):

• N0: Không có di căn hạch vùng
• N1: Di căn một hạch cùng bên, ≤3cm và không có lan rộng ngoài hạch
• N2:
  • N2a: Di căn một hạch cùng bên, >3cm nhưng ≤6cm và không có lan rộng ngoài hạch
  • N2b: Di căn nhiều hạch cùng bên, tất cả ≤6cm và không có lan rộng ngoài hạch
  • N2c: Di căn hạch hai bên hoặc đối bên, tất cả ≤6cm và không có lan rộng ngoài hạch
• N3:
  • N3a: Di căn hạch >6cm và không có lan rộng ngoài hạch
  • N3b: Di căn hạch có lan rộng ngoài hạch

Di căn xa (M):

• M0: Không có di căn xa
• M1: Có di căn xa

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

• Điều trị dựa trên giai đoạn bệnh, vị trí u, và tình trạng sức khỏe của bệnh nhân
• Mục tiêu: Kiểm soát bệnh tối ưu và bảo tồn chức năng
• Quyết định điều trị nên được thảo luận trong hội đồng đa chuyên khoa

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Điều trị giai đoạn sớm (I-II)

1. Phẫu thuật: a. Cắt bỏ u qua nội soi:
   • Chỉ định: Ung thư thanh môn T1, một số trường hợp T2 chọn lọc
   • Phương pháp:
     • Phẫu thuật vi phẫu thanh quản laser CO2
     • Phẫu thuật robot qua đường miệng (TORS)
   • Ưu điểm: Bảo tồn chức năng, thời gian hồi phục nhanh
   • Khuyến nghị: Mạnh cho T1, trung bình cho T2 chọn lọc

   b. Cắt một phần thanh quản:

   • Chỉ định: Ung thư thanh môn T2, một số T3 chọn lọc
   • Các kỹ thuật:
     • Cắt thanh quản bán phần ngang trên
     • Cắt thanh quản bán phần thẳng đứng
   • Ưu điểm: Bảo tồn chức năng nói và nuốt
   • Khuyến nghị: Mạnh cho T2, trung bình cho T3 chọn lọc

   c. Cắt toàn bộ thanh quản:

   • Chỉ định: Một số trường hợp T2 rộng, T3 không thể bảo tồn
   • Kỹ thuật: Cắt toàn bộ thanh quản và tạo hình họng
   • Nhược điểm: Mất giọng nói tự nhiên, cần mở khí quản vĩnh viễn
   • Khuyến nghị: Trung bình, chỉ khi không thể bảo tồn
2. Xạ trị:
   • Chỉ định: Lựa chọn thay thế cho phẫu thuật, đặc biệt cho T1-T2 thanh môn
   • Liều: 66-70 Gy trong 6-7 tuần, phân liều 2 Gy/ngày
   • Kỹ thuật: IMRT (Intensity Modulated Radiation Therapy) hoặc VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy)
   • Ưu điểm: Bảo tồn cấu trúc và chức năng thanh quản
   • Khuyến nghị: Mạnh cho T1-T2 thanh môn

3.2.2. Điều trị giai đoạn tiến triển tại chỗ (III-IVA)

1. Phẫu thuật + Xạ trị bổ trợ:

a. Phẫu thuật:

• • Cắt toàn bộ thanh quản
  • Nạo vét hạch cổ:
    • Chọn lọc: Cho N0 lâm sàng
    • Triệt để: Cho N+ hoặc nghi ngờ di căn hạch

b. Xạ trị sau mổ:

• Liều: 60-66 Gy trong 6-7 tuần

• • Chỉ định: Diện cắt dương tính, xâm lấn ngoài vỏ hạch, T3-T4, N2-N3
  • Kỹ thuật: IMRT hoặc VMAT
  • Thời gian bắt đầu: Trong vòng 6 tuần sau phẫu thuật c. Hóa xạ trị bổ trợ:
  • Chỉ định: Diện cắt dương tính, xâm lấn ngoài vỏ hạch
  • Phác đồ: Cisplatin 100 mg/m2 mỗi 3 tuần hoặc 40 mg/m2 hàng tuần
  • Khuyến nghị: Mạnh cho giai đoạn III-IVA có chỉ định phẫu thuật
• Hóa xạ trị đồng thời:
  • Chỉ định: Giai đoạn III-IVA không phẫu thuật được hoặc từ chối phẫu thuật a. Xạ trị:
    • Liều: 70 Gy trong 7 tuần, phân liều 2 Gy/ngày
    • Kỹ thuật: IMRT hoặc VMAT b. Hóa trị:
    • Phác đồ: Cisplatin 100 mg/m2 mỗi 3 tuần hoặc 40 mg/m2 hàng tuần
    • Thay thế: Carboplatin AUC 1.5 hàng tuần cho bệnh nhân không dung nạp cisplatin
  • Khuyến nghị: Mạnh cho giai đoạn III-IVA không phẫu thuật
• Phẫu thuật cứu vãn:
  • Chỉ định: Thất bại sau hóa xạ trị hoặc tái phát tại chỗ
  • Kỹ thuật: Cắt toàn bộ thanh quản, có thể kèm cắt một phần họng, thực quản
  • Biến chứng: Tỷ lệ cao, bao gồm rò nước bọt, nhiễm trùng vết mổ
  • Khuyến nghị: Mạnh cho các trường hợp có khả năng phẫu thuật

3.2.3. Điều trị giai đoạn di căn (IVB-IVC)

1. Hóa trị toàn thân: a. Phác đồ EXTREME:
   • Cisplatin 100 mg/m2 ngày 1 hoặc Carboplatin AUC 5 ngày 1
   • 5-FU 1000 mg/m2/ngày, truyền liên tục ngày 1-4
   • Cetuximab 400 mg/m2 liều nạp, sau đó 250 mg/m2 hàng tuần
   • Chu kỳ: Mỗi 3 tuần, tối đa 6 chu kỳ b. Phác đồ TPEx:
   • Docetaxel 75 mg/m2 ngày 1
   • Cisplatin 75 mg/m2 ngày 1
   • Cetuximab 400 mg/m2 liều nạp, sau đó 250 mg/m2 hàng tuần
   • Chu kỳ: Mỗi 3 tuần, tối đa 4 chu kỳ
   • Khuyến nghị: Mạnh cho bệnh nhân có thể trạng tốt (ECOG 0-1)
2. Liệu pháp nhắm trúng đích:
   • Cetuximab đơn trị:
     • Liều: 400 mg/m2 liều nạp, sau đó 250 mg/m2 hàng tuần
     • Chỉ định: Bệnh nhân không dung nạp hóa trị
   • Khuyến nghị: Trung bình cho bệnh nhân không phù hợp với hóa trị
3. Miễn dịch trị liệu: a. Pembrolizumab:
   • Liều: 200 mg mỗi 3 tuần hoặc 400 mg mỗi 6 tuần
   • Chỉ định: Bệnh tiến triển sau hóa trị platinum, PD-L1 CPS ≥ 1 b. Nivolumab:
   • Liều: 240 mg mỗi 2 tuần hoặc 480 mg mỗi 4 tuần
   • Chỉ định: Bệnh tiến triển sau hóa trị platinum
   • Khuyến nghị: Mạnh cho bệnh tiến triển sau hóa trị platinum
4. Điều trị triệu chứng và chăm sóc giảm nhẹ:
   • Kiểm soát đau: Theo thang thuốc giảm đau của WHO
   • Hỗ trợ dinh dưỡng: Đánh giá và can thiệp dinh dưỡng sớm
   • Chăm sóc ống thở: Quản lý mở khí quản nếu có
   • Hỗ trợ tâm lý: Tư vấn và hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân và gia đình
   • Khuyến nghị: Mạnh, nên được áp dụng song song với điều trị chống ung thư

3.3. Theo dõi sau điều trị

1. Lịch tái khám:
   • 1-3 tháng/lần trong 2 năm đầu
   • 3-6 tháng/lần trong 3-5 năm tiếp theo
   • Hàng năm sau 5 năm
2. Đánh giá trong mỗi lần tái khám:
   • Khám lâm sàng: Đánh giá triệu chứng, khám vùng đầu cổ
   • Nội soi thanh quản: Đánh giá tình trạng tại chỗ
   • Các xét nghiệm cận lâm sàng:
     • Công thức máu, sinh hóa máu: 3-6 tháng/lần
     • X-quang ngực: Hàng năm
     • CT/MRI vùng đầu cổ: 6 tháng/lần trong 2 năm đầu, sau đó hàng năm
     • PET/CT: Khi nghi ngờ tái phát hoặc di căn xa
3. Đánh giá và quản lý các tác dụng phụ muộn:
   • Khô miệng: Chăm sóc răng miệng, sử dụng nước bọt nhân tạo
   • Khó nuốt: Đánh giá và can thiệp bởi chuyên gia âm ngữ trị liệu
   • Suy giáp: Kiểm tra chức năng tuyến giáp hàng năm
   • Hẹp họng-thực quản: Can thiệp nong họng khi cần
4. Phục hồi chức năng:
   • Phục hồi chức năng nói:
     • Đối với bệnh nhân bảo tồn thanh quản: Tập phát âm
     • Đối với bệnh nhân cắt thanh quản: Học nói thực quản, sử dụng van phát âm
   • Phục hồi chức năng nuốt: Tập các kỹ thuật nuốt an toàn
   • Khuyến nghị: Mạnh, nên được thực hiện sớm và liên tục

4. Tiên lượng

• Tỷ lệ sống 5 năm [28]:
  • Giai đoạn I: 90-95%
  • Giai đoạn II: 70-80%
  • Giai đoạn III: 50-60%
  • Giai đoạn IV: 30-40%
• Yếu tố tiên lượng:
  • Giai đoạn bệnh: Yếu tố quan trọng nhất (Mức độ bằng chứng: Cao) [28]
  • Vị trí u: Ung thư thanh môn có tiên lượng tốt hơn (Mức độ bằng chứng: Trung bình) [29]
  • Tình trạng HPV: HPV dương tính có tiên lượng tốt hơn trong ung thư thượng thanh môn (Mức độ bằng chứng: Trung bình) [30]
  • Đáp ứng với điều trị ban đầu (Mức độ bằng chứng: Trung bình) [31]

5. Phòng bệnh

• Ngừng hút thuốc lá và hạn chế uống rượu (Khuyến nghị mạnh) [32]
• Tránh phơi nhiễm với các chất gây ung thư nghề nghiệp (Khuyến nghị mạnh) [32]
• Tiêm vắc-xin HPV cho nhóm có chỉ định (Khuyến nghị trung bình) [33]

6. Tư vấn cho người bệnh

1. Giải thích về bệnh:
   • Bản chất của ung thư thanh quản
   • Giai đoạn bệnh và tiên lượng
   • Các lựa chọn điều trị và tác dụng phụ có thể gặp
2. Hướng dẫn về điều trị:
   • Giải thích chi tiết về phương pháp điều trị đã chọn
   • Chuẩn bị trước điều trị (ngưng hút thuốc, cai rượu)
   • Quản lý tác dụng phụ trong quá trình điều trị
3. Tư vấn về phục hồi chức năng:
   • Tầm quan trọng của phục hồi chức năng nói và nuốt
   • Các phương pháp phục hồi giọng nói sau cắt thanh quản
4. Hỗ trợ tâm lý:
   • Giới thiệu các nhóm hỗ trợ bệnh nhân
   • Tư vấn tâm lý khi cần thiết
5. Hướng dẫn theo dõi sau điều trị:
   • Tầm quan trọng của việc tái khám định kỳ
   • Các dấu hiệu cần báo động và cách xử trí
6. Tư vấn về lối sống:
   • Chế độ ăn uống lành mạnh
   • Tầm quan trọng của việc duy trì cai thuốc lá và rượu
7. Hỗ trợ xã hội:
   • Thông tin về các chương trình hỗ trợ tài chính nếu có
   • Hướng dẫn về quyền lợi bảo hiểm

Khuyến nghị: Mạnh, nên được thực hiện xuyên suốt quá trình điều trị và theo dõi

Tài liệu tham khảo

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers, Version 2.2023.
2. Steuer CE, El-Deiry M, Parks JR, Higgins KA, Saba NF. An update on larynx cancer. CA Cancer J Clin. 2017;67(1):31-50.
3. Machiels JP, René Leemans C, Golusinski W, et al. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1462-1475.
4. Mehanna H, Kong A, Ahmed SK. Recurrent head and neck cancer: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. J Laryngol Otol. 2016;130(S2):S181-S190.
5. Brotherston DC, Poon I, Le T, et al. Patient preferences for oropharyngeal cancer treatment de-escalation. Head Neck. 2020;42(7):1977-1988.
6. Ang KK, Harris J, Wheeler R, et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2010;363(1):24-35.
7. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. N Engl J Med. 2016;375(19):1856-1867.
8. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394(10212):1915-1928.
9. Cohen EEW, Soulières D, Le Tourneau C, et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;393(10167):156-167.
10. Mehanna H, Robinson M, Hartley A, et al. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10166):51-60.
11. Gillison ML, Trotti AM, Harris J, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet. 2019;393(10166):40-50.
12. Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS, et al. Long-term results of RTOG 91-11: a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer. J Clin Oncol. 2013;31(7):845-852.
13. Blanchard P, Baujat B, Holostenco V, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): A comprehensive analysis by tumour site. Radiother Oncol. 2011;100(1):33-40.
14. Pignon JP, le Maître A, Maillard E, Bourhis J; MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol. 2009;92(1):4-14.
15. Buckley L, Gupta R, Ashford B, Jabbour J, Clark JR. Hypopharyngeal cancer: An update on current treatment options. Oral Oncol. 2020;107:104683.