Phác đồ chẩn đoán và điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small cell lung cancer – NSCLC) là nhóm ung thư phổi chiếm khoảng 80-85% các trường hợp ung thư phổi, bao gồm chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô vảy và ung thư biểu mô tế bào lớn.

1.2. Dịch tễ học

• Chiếm khoảng 80-85% các trường hợp ung thư phổi
• Tuổi trung bình khi chẩn đoán: 70 tuổi
• Tỷ lệ nam:nữ = 1,5:1
• Yếu tố nguy cơ chính: hút thuốc lá

1.3. Cơ chế sinh lý bệnh

1. Khởi phát và tiến triển ung thư:
   • Tích lũy đột biến gen trong các tế bào biểu mô phổi
   • Kích hoạt các gen gây ung thư (oncogenes) và bất hoạt các gen ức chế khối u
2. Các con đường tín hiệu chính:
   • EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor): Kích hoạt tăng sinh và sống sót tế bào
   • ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase): Thúc đẩy tăng trưởng và di căn
   • KRAS: Điều hòa tăng sinh tế bào và chống apoptosis
   • PD-1/PD-L1: Ức chế đáp ứng miễn dịch chống ung thư
3. Vai trò của vi môi trường khối u:
   • Tương tác giữa tế bào ung thư và tế bào miễn dịch
   • Tân mạch hóa thúc đẩy sự phát triển khối u
   • Thay đổi chất nền ngoại bào hỗ trợ xâm lấn và di căn
4. Quá trình chuyển dạng biểu mô-trung mô (EMT):
   • Tăng khả năng di chuyển và xâm lấn của tế bào ung thư
   • Liên quan đến kháng thuốc và di căn
5. Các yếu tố môi trường và lối sống:
   • Hút thuốc lá: Gây tổn thương DNA và viêm mạn tính
   • Phơi nhiễm với chất gây ung thư: Amiăng, radon, ô nhiễm không khí

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Triệu chứng hô hấp:
  • Ho kéo dài hoặc thay đổi tính chất
  • Khó thở, đau ngực
  • Ho ra máu (hemoptysis)
• Triệu chứng toàn thân:
  • Sụt cân không rõ nguyên nhân (> 5% trong 6 tháng)
  • Mệt mỏi, chán ăn
  • Sốt không rõ nguyên nhân
• Triệu chứng do xâm lấn tại chỗ:
  • Khàn tiếng (xâm lấn dây thần kinh quặt ngược)
  • Hội chứng Horner (xâm lấn đỉnh phổi)
  • Hội chứng tĩnh mạch chủ trên
• Triệu chứng do di căn xa:
  • Đau xương, gãy xương bệnh lý
  • Đau đầu, co giật, rối loạn thần kinh (di căn não)
  • Vàng da, đau hạ sườn phải (di căn gan)

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh

• X-quang ngực thẳng và nghiêng:
  • Phát hiện tổn thương > 1 cm
  • Đánh giá sơ bộ vị trí, kích thước khối u
• CT scan ngực có tiêm thuốc cản quang:
  • Đánh giá chi tiết đặc điểm u, kích thước, vị trí
  • Đánh giá tình trạng hạch vùng và xâm lấn cấu trúc lân cận
• PET/CT toàn thân:
  • Đánh giá giai đoạn chính xác
  • Phát hiện di căn xa
• MRI sọ não:
  • Chỉ định khi nghi ngờ di căn não hoặc giai đoạn III-IV
• Xạ hình xương:
  • Đánh giá di căn xương khi có triệu chứng nghi ngờ

2.2.2. Xét nghiệm mô bệnh học

• Nội soi phế quản:
  • Sinh thiết qua nội soi với tổn thương trung tâm
  • Sinh thiết xuyên thành phế quản (TBLB) với tổn thương ngoại vi
• Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn CT:
  • Áp dụng cho tổn thương ngoại vi
  • Độ nhạy cao (> 90%) với tổn thương > 2 cm
• Chọc hút kim nhỏ:
  • Có thể thực hiện dưới hướng dẫn nội soi siêu âm (EBUS) hoặc CT
  • Áp dụng cho đánh giá hạch hoặc tổn thương ngoại vi
• Sinh thiết hạch thượng đòn hoặc các vị trí di căn nghi ngờ

2.2.3. Xét nghiệm đột biến gen và dấu ấn sinh học

• EGFR: Giải trình tự gen hoặc PCR thời gian thực
• ALK: Nhuộm miễn dịch huỳnh quang (FISH) hoặc giải trình tự gen
• ROS1: FISH hoặc giải trình tự gen
• BRAF: Giải trình tự gen
• NTRK, MET, RET: Giải trình tự gen thế hệ mới (NGS)
• PD-L1: Nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC)
• Xét nghiệm đột biến trong máu (liquid biopsy): ctDNA

2.3. Chẩn đoán xác định

• Dựa vào kết quả mô bệnh học
• Phân loại theo WHO 2021:
  1. Ung thư biểu mô tuyến
  2. Ung thư biểu mô vảy
  3. Ung thư biểu mô tế bào lớn
  4. Các type hiếm gặp khác (ung thư biểu mô tuyến-vảy, ung thư biểu mô dạng sarcoma, …)

2.4. Chẩn đoán giai đoạn

Sử dụng hệ thống TNM (AJCC 8th edition, 2017):

• T (Tumor): Kích thước u và mức độ xâm lấn
  • T1: ≤ 3 cm
  • T2: > 3-5 cm hoặc xâm lấn phế quản gốc
  • T3: > 5-7 cm hoặc xâm lấn thành ngực, thần kinh hoành, màng ngoài tim
  • T4: > 7 cm hoặc xâm lấn trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thực quản, thân đốt sống, carinal
• N (Node): Tình trạng hạch vùng
  • N0: Không có di căn hạch
  • N1: Di căn hạch cùng bên quanh phế quản và/hoặc rốn phổi
  • N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc dưới carina
  • N3: Di căn hạch trung thất đối bên, thượng đòn, cơ bậc thang
• M (Metastasis): Di căn xa
  • M0: Không có di căn xa
  • M1a: Tràn dịch màng phổi hoặc màng tim ác tính, nốt phổi đối bên
  • M1b: Di căn một vị trí ngoài lồng ngực
  • M1c: Di căn nhiều vị trí ngoài lồng ngực

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

• Dựa vào giai đoạn bệnh, type mô học và tình trạng đột biến gen
• Đa mô thức: phối hợp phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điều trị đích, liệu pháp miễn dịch
• Cá thể hóa điều trị dựa trên đặc điểm phân tử của khối u
• Cân nhắc giữa hiệu quả điều trị và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Giai đoạn I-II (bệnh khu trú)

• Phẫu thuật:
  • Cắt thùy phổi + nạo vét hạch hệ thống là tiêu chuẩn
  • Cắt hạn chế (cắt phân thùy, cắt chêm) cho u < 2 cm hoặc bệnh nhân có chức năng hô hấp kém
• Xạ trị triệt căn:
  • Chỉ định cho bệnh nhân không thể phẫu thuật
  • Liều 60-70 Gy, phân liều 2 Gy/ngày
  • Xạ trị định vị thân (SBRT) cho u < 5 cm
• Hóa trị bổ trợ:
  • Chỉ định cho giai đoạn II và một số trường hợp giai đoạn IB (u > 4 cm)
  • Phác đồ: Cisplatin + Vinorelbine hoặc Carboplatin + Paclitaxel
  • 4 chu kỳ, bắt đầu trong vòng 8 tuần sau phẫu thuật

3.2.2. Giai đoạn III (bệnh tiến triển tại vùng)

• Hóa xạ trị đồng thời:
  • Liều xạ 60-66 Gy, phân liều 2 Gy/ngày
  • Hóa trị: Cisplatin + Etoposide hoặc Carboplatin + Paclitaxel hàng tuần
• Phẫu thuật:
  • Chỉ định cho một số trường hợp T3N1 hoặc T4N0-1 chọn lọc
  • Phối hợp hóa trị tân bổ trợ trước phẫu thuật
• Điều trị củng cố:
  • Durvalumab sau hóa xạ trị (với PD-L1 ≥ 1%)
  • Liều 10 mg/kg mỗi 2 tuần trong 12 tháng

3.2.3. Giai đoạn IV (bệnh di căn)

• Điều trị đích:
  • EGFR (+):
    • Bước 1: Osimertinib 80 mg/ngày
    • Bước 2 (khi kháng thuốc): Xét nghiệm T790M
      • T790M (+): Tiếp tục Osimertinib
      • T790M (-): Chuyển hóa trị hoặc hóa trị + bevacizumab
  • ALK (+):
    • Bước 1: Alectinib 600 mg x 2 lần/ngày hoặc Brigatinib 180 mg/ngày
    • Bước 2: Lorlatinib 100 mg/ngày
  • ROS1 (+): Crizotinib 250 mg x 2 lần/ngày hoặc Entrectinib 600 mg/ngày
  • BRAF V600E (+): Dabrafenib 150 mg x 2 lần/ngày + Trametinib 2 mg/ngày
• Liệu pháp miễn dịch:
  • PD-L1 ≥ 50%: Pembrolizumab 200 mg mỗi 3 tuần
  • PD-L1 < 50%:
    • Không vảy: Pembrolizumab + Pemetrexed + Carboplatin/Cisplatin
    • Vảy: Pembrolizumab + Carboplatin + Paclitaxel/nab-Paclitaxel
• Hóa trị:
  • Phác đồ có platinum:
    • Không vảy: Carboplatin/Cisplatin + Pemetrexed
    • Vảy: Carboplatin/Cisplatin + Paclitaxel/nab-Paclitaxel
  • Điều trị duy trì: Pemetrexed (cho type không vảy)
• Điều trị triệu chứng và chăm sóc giảm nhẹ

3.3. Theo dõi và đánh giá

• Đánh giá đáp ứng sau 2-3 chu kỳ điều trị (RECIST 1.1)

• CT scan ngực bụng mỗi 2-3 tháng trong năm đầu, sau đó mỗi 3-6 tháng
• Xét nghiệm đột biến kháng thuốc khi bệnh tiến triển:
  • T790M với EGFR
  • ALK secondaries với ALK
• PET/CT khi nghi ngờ tái phát hoặc di căn mới
• Đánh giá tác dụng phụ và độc tính của điều trị
• Theo dõi chức năng hô hấp định kỳ
• Tầm soát ung thư phổi thứ hai ở bệnh nhân đã điều trị

4. Tiên lượng

• Phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, type mô học và tình trạng đột biến gen
• Tỷ lệ sống 5 năm theo giai đoạn (SEER database):
  • Giai đoạn I: 68-92%
  • Giai đoạn II: 53-60%
  • Giai đoạn III: 13-36%
  • Giai đoạn IV: 0-10%
• Yếu tố tiên lượng tốt:
  • Giai đoạn sớm
  • Thể trạng tốt (PS 0-1)
  • Không sút cân
  • Đột biến EGFR, ALK, ROS1
  • PD-L1 cao (≥ 50%)
• Yếu tố tiên lượng xấu:
  • Giai đoạn muộn
  • Thể trạng kém (PS ≥ 2)
  • Sút cân > 5%
  • LDH tăng
  • Di căn não, gan, xương

5. Phòng ngừa

• Bỏ hút thuốc lá và tránh hút thuốc thụ động
• Tránh phơi nhiễm với các chất gây ung thư:
  • Amiăng
  • Radon
  • Ô nhiễm không khí
• Chế độ ăn giàu rau quả, hạn chế thịt đỏ và thịt chế biến
• Tập thể dục đều đặn
• Tầm soát định kỳ cho người có nguy cơ cao:
  • CT scan liều thấp hàng năm cho người 55-80 tuổi, hút ≥ 30 bao-năm

Tài liệu tham khảo

1. NCCN Guidelines Version 3.2023 Non-Small Cell Lung Cancer
2. Planchard D, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv192-iv237.
3. Ettinger DS, et al. NCCN Guidelines Insights: Non-Small Cell Lung Cancer, Version 2.2021. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(3):254-266.
4. Hanna NH, et al. Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer Without Driver Alterations: ASCO and OH (CCO) Joint Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(14):1608-1632.
5. Reck M, et al. Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater. J Clin Oncol. 2019;37(7):537-546.
6. Ramalingam SS, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020;382(1):41-50.
7. Antonia SJ, et al. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018;379(24):2342-2350.
8. Bộ Y tế Việt Nam. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư phổi. 2020.