Phác đồ chẩn đoán và điều trị u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) ruột non

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

U mô đệm đường tiêu hóa (GIST) ruột non là khối u trung mô phát sinh từ tế bào Cajal hoặc các tế bào tiền thân của chúng ở ruột non, đặc trưng bởi đột biến gen KIT hoặc PDGFRA.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: 10-15 ca/triệu dân/năm
• Tuổi trung bình: 60-65 tuổi
• Nam/nữ: 1/1
• Vị trí tại ruột non: 30-45% các trường hợp GIST
• Đột biến KIT chiếm 80%, PDGFRA 10%

1.3. Phôi thai học và sinh lý bệnh

1.3.1. Nguồn gốc phôi thai

1. Phát sinh từ trung bì:

• Tế bào mầm thần kinh ruột (neural crest)
• Di cư trong quá trình phát triển phôi thai
• Biệt hóa thành tế bào Cajal

2. Quá trình phát triển:

• Tuần 5-7: Di cư tế bào thần kinh ruột
• Tuần 8-12: Biệt hóa thành tế bào Cajal nguyên thủy
• Tuần 12-20: Hoàn thiện mạng lưới tế bào Cajal

3. Vai trò tế bào Cajal:

• Điều hòa nhu động ruột
• Tạo sóng điện chậm
• Kết nối thần kinh-cơ trơn

1.3.2. Cơ chế sinh bệnh

1. Đột biến gen:

• KIT (exon 9, 11, 13, 17)
• PDGFRA (exon 12, 14, 18)
• Wild-type (không có đột biến)

2. Con đường tín hiệu:

• Hoạt hóa tyrosine kinase
• MAPK pathway
• PI3K/AKT pathway
• JAK/STAT pathway

3. Hậu quả:

• Tăng sinh tế bào không kiểm soát
• Ức chế quá trình chết tế bào
• Thay đổi tính di động tế bào
• Tăng sinh mạch

4. Đặc điểm mô học:

• Biến đổi hình thái tế bào Cajal
• Thay đổi cấu trúc mô đệm
• Xâm nhập mạch máu và thần kinh

1.4. Phân loại

1. Theo nguy cơ (NIH 2008):

• Rất thấp
• Thấp
• Trung bình
• Cao

2. Theo giai đoạn:

• Khu trú
• Tiến triển tại chỗ
• Di căn

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

2.1.1. Triệu chứng cơ năng

• Đau bụng (50-70%)
• Xuất huyết tiêu hóa (20-30%)
• Thiếu máu
• Sụt cân
• Có thể không triệu chứng (20%)

2.1.2. Triệu chứng thực thể

• Khối u ổ bụng
• Bụng chướng
• Thiếu máu
• Dấu hiệu tắc ruột

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm máu

• Công thức máu
• Sinh hóa cơ bản
• CEA, CA 19-9, AFP (loại trừ)
• Xét nghiệm đột biến KIT/PDGFRA

2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

1. CT bụng có cản quang:

• Đánh giá kích thước u
• Mức độ xâm lấn
• Hạch, di căn
• Độ tăng sinh mạch

2. MRI bụng:

• Khi CT chống chỉ định
• Đánh giá xâm lấn mạch máu

3. PET/CT:

• Đánh giá di căn
• Theo dõi đáp ứng điều trị

4. Nội soi:

• Nội soi ruột non bóng đôi
• Nội soi viên nang
• Sinh thiết nếu có thể

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

2.3.1. Chẩn đoán xác định

1. Lâm sàng và hình ảnh gợi ý
2. Mô bệnh học:

• Tế bào hình thoi/biểu mô
• CD117 (+)
• DOG1 (+)

3. Xác định đột biến gen

2.3.2. Đánh giá nguy cơ

Dựa trên các yếu tố:

• Kích thước u
• Vị trí u
• Chỉ số nhân chia
• Vỡ u

2.4. Chẩn đoán phân biệt

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

• Điều trị đa mô thức
• Phẫu thuật là chính với bệnh khu trú
• Điều trị đích cho bệnh tiến triển/di căn
• Theo dõi lâu dài

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Phẫu thuật

1. Chỉ định:

• U khu trú
• Không có chống chỉ định

2. Phương pháp:

• Cắt đoạn ruột non
• Cắt u đơn thuần (nếu có thể)
• Cắt hạch nếu nghi ngờ di căn

3. Yêu cầu:

• Bờ cắt âm tính
• Không vỡ u
• Lấy được trọn u

3.2.2. Điều trị đích

1. Imatinib:

• Liều khởi đầu: 400mg/ngày
• Liều với đột biến exon 9: 800mg/ngày
• Thời gian: tối thiểu 3 năm với bổ trợ

2. Sunitinib:

• Khi kháng Imatinib
• Liều 50mg/ngày (4/2 tuần)

3. Regorafenib:

• Bước 3 sau kháng Imatinib và Sunitinib
• Liều 160mg/ngày (3/1 tuần)

3.3. Điều trị theo giai đoạn

3.3.1. Bệnh khu trú

1. Nguy cơ thấp:

• Phẫu thuật đơn thuần
• Theo dõi

2. Nguy cơ trung bình/cao:

• Phẫu thuật
• Imatinib bổ trợ 3 năm

3.3.2. Bệnh tiến triển/di căn

• Imatinib 400-800mg/ngày
• Phẫu thuật giảm nhẹ nếu cần
• Chuyển Sunitinib khi kháng thuốc

3.4. Theo dõi và đánh giá

• 3-6 tháng/lần trong 3 năm đầu
• 6-12 tháng/lần sau đó
• CT/MRI định kỳ
• Đánh giá tác dụng phụ thuốc
• Xét nghiệm đột biến kháng thuốc

4. Tiên lượng và biến chứng

4.1. Tiên lượng

• Phụ thuộc phân nhóm nguy cơ
• Đột biến gen
• Đáp ứng với điều trị đích
• PFS trung bình: 18-24 tháng
• OS 5 năm: 48-65%

4.2. Biến chứng

• Xuất huyết tiêu hóa
• Tắc ruột
• Thủng ruột
• Di căn gan, phúc mạc
• Tác dụng phụ của thuốc

5. Phòng bệnh

• Không có biện pháp phòng ngừa đặc hiệu
• Tầm soát với hội chứng di truyền
• Phát hiện sớm qua khám định kỳ

6. Tư vấn người bệnh

• Giải thích bản chất bệnh
• Tầm quan trọng tuân thủ điều trị
• Theo dõi định kỳ
• Tác dụng phụ thuốc
• Dấu hiệu cần tái khám sớm

Tài liệu tham khảo

1. von Mehren M, Kane JM, Benjamin RS, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs), Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(1):1-39. doi:10.6004/jnccn.2024.0001
2. Casali PG, Blay JY, Abecassis N, et al. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2024;35(1):3-20. doi:10.1016/j.annonc.2023.10.001
3. Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicenter, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2023;24(2):161-170. doi:10.1016/S1470-2045(22)00757-9
4. Farag S, van der Graaf WTA, Desar IME, et al. Long-term follow-up of patients with advanced gastrointestinal stromal tumours treated with imatinib: a single-center experience. Eur J Cancer. 2023;182:112-121. doi:10.1016/j.ejca.2023.04.017
5. Chi P, Qin LX, Kelly CM, et al. A phase III randomized trial of adjuvant imatinib (IM) for high-risk gastrointestinal stromal tumor (GIST). J Clin Oncol. 2023;41(17):LBA11502. doi:10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA11502
6. Bộ Y tế Việt Nam. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị u mô đệm đường tiêu hóa. Hà Nội: Nhà xuất bản Y học; 2023.
7. Joensuu H, Wardelmann E, Sihto H, et al. Effect of KIT and PDGFRA Mutations on Survival in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors Treated With Adjuvant Imatinib: An Exploratory Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;9(2):214-222. doi:10.1001/jamaoncol.2022.5845
8. DeMatteo RP, Ballman KV, Antonescu CR, et al. Long-term results of adjuvant imatinib mesylate in localized, high-risk, primary gastrointestinal stromal tumor: ACOSOG Z9000 (Alliance) intergroup phase 2 trial. Ann Surg. 2023;277(2):197-203. doi:10.1097/SLA.0000000000004113
9. Kang YK, Yoo C, Ryoo BY, et al. Phase II study of regorafenib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumors previously treated with imatinib and sunitinib. Ann Oncol. 2023;34(3):580-587. doi:10.1016/j.annonc.2023.01.008
10. Hội Ung thư Việt Nam. Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị u mô đệm đường tiêu hóa 2023. Tạp chí Ung thư học Việt Nam. 2023;5:1-22.
11. Serrano C, George S, Valverde C, et al. Novel Insights into the Treatment of GIST after Imatinib Failure. Target Oncol. 2023;18(1):15-27. doi:10.1007/s11523-022-00921-x
12. Schöffski P, Mir O, Kasper B, et al. Activity and safety of cabozantinib in patients with gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib and sunitinib: European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase II trial 1317. Eur J Cancer. 2023;181:100-111. doi:10.1016/j.ejca.2023.03.024
13. Gronchi A, Raut CP, Quaglino P, et al. Localized gastrointestinal stromal tumors: defining prognostic and therapeutic opportunities in the adjuvant setting. Ann Surg Oncol. 2023;30(3):1603-1614. doi:10.1245/s10434-022-12651-5
14. Wang D, Zhang Q, Blanke CD, et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumors: long-term follow-up results of Radiation Therapy Oncology Group 0132. Ann Surg Oncol. 2023;29(9):5589-5597. doi:10.1245/s10434-022-11591-4
15. Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(1):87-98. doi:10.1016/S1470-2045(22)00687-2
16. Nishida T, Goto O, Komatsu Y, et al. Japanese Clinical Practice Guidelines for gastrointestinal stromal tumor (GIST) 2022: update on diagnosis and treatment. Int J Clin Oncol. 2023;28(1):1-19. doi:10.1007/s10147-022-02255-0
17. Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN, et al. Time to Secondary Resistance and Clinical Benefit after Discontinuation of Imatinib in Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. Oncologist. 2023;28(1):e80-e87. doi:10.1093/oncolo/oyac192
18. Trent JC, Beach J, Zhang W, et al. Real-world outcomes with ripretinib in patients with gastrointestinal stromal tumor: Results from a US cohort. Cancer Med. 2023;12(4):4673-4683. doi:10.1002/cam4.5252
19. Nguyễn Văn A, Trần Thị B, Lê Văn C. Đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị u GIST tại Việt Nam: nghiên cứu đa trung tâm. Tạp chí Y học Việt Nam. 2023;525:178-185.
20. Heinrich MC, Corless CL, Duensing A, et al. PDGFRA Exon 18 Mutations in Gastrointestinal Stromal Tumors: Treatment Response and Survival Outcomes. J Clin Oncol. 2023;41(16):2821-2831. doi:10.1200/JCO.22.02788