Phác đồ chẩn đoán và điều trị thiếu máu bất sản

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Thiếu máu bất sản là một rối loạn hiếm gặp của tủy xương, đặc trưng bởi giảm sản xuất tất cả các dòng tế bào máu, dẫn đến giảm ba dòng tế bào trong máu ngoại vi và tủy xương nghèo tế bào.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: 2-3 ca/1 triệu người/năm ở phương Tây; cao hơn ở châu Á.
• Phân bố theo tuổi, giới: Hai đỉnh tuổi: 10-25 và trên 60 tuổi; không có sự khác biệt về giới.
• Yếu tố nguy cơ: Phơi nhiễm hóa chất, thuốc, bức xạ, một số bệnh tự miễn.

1.3. Sinh lý bệnh

Cơ chế bệnh sinh của thiếu máu bất sản phức tạp và đa yếu tố:

1. Tổn thương tế bào gốc tạo máu:
   • Stress oxy hóa gây tổn thương DNA và rút ngắn telomere.
   • Đột biến gen (như TERT, TERC) làm suy giảm chức năng telomerase.
2. Rối loạn vi môi trường tủy xương:
   • Giảm sản xuất các yếu tố tăng trưởng (như TPO, SCF).
   • Tăng apoptosis của tế bào tạo máu do tín hiệu Fas/Fas ligand.
3. Đáp ứng miễn dịch bất thường:
   • Tế bào T độc tính (CD8+) tăng hoạt, tiết ra IFN-γ và TNF-α.
   • Các cytokine này ức chế sự phân chia và gây apoptosis tế bào tạo máu.
4. Rối loạn điều hòa miễn dịch:
   • Giảm số lượng và chức năng tế bào T điều hòa (Treg).
   • Mất cân bằng Th1/Th2, với ưu thế Th1 gây tổn thương tế bào.
5. Thay đổi biểu sinh:
   • Methyl hóa DNA bất thường ảnh hưởng đến biểu hiện gen.
   • Thay đổi cấu trúc chromatin ảnh hưởng đến quá trình tạo máu.

Các yếu tố này tương tác phức tạp, dẫn đến suy giảm khả năng tự đổi mới và biệt hóa của tế bào gốc tạo máu, gây ra tình trạng thiếu máu bất sản.

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Triệu chứng thiếu máu: Mệt mỏi, khó thở khi gắng sức, xanh xao.
• Xuất huyết: Chấm xuất huyết, bầm tím dưới da, chảy máu chân răng.
• Nhiễm trùng tái diễn, sốt.

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm máu

• Công thức máu: Giảm ba dòng tế bào (Hb < 10 g/dL, bạch cầu < 4 G/L, tiểu cầu < 50 G/L).
• Hồng cầu lưới thấp (< 1%).
• Tăng MCV nhẹ.

2.2.2. Tủy đồ và sinh thiết tủy xương

• Tủy nghèo tế bào (< 25% tế bào tạo máu).
• Không có bằng chứng của bệnh lý ác tính hoặc xơ hóa tủy.

2.2.3. Xét nghiệm đặc hiệu

• Xét nghiệm HLA-DR15.
• Đo chiều dài telomere.
• Xét nghiệm đột biến gen (TERT, TERC, RUNX1, etc.).
• Nghiệm pháp Ham và đo CD55, CD59 để loại trừ ĐTHCĐN kịch phát ban đêm.

2.3. Chẩn đoán xác định

Tiêu chuẩn chẩn đoán (Camitta, 1975):

1. Giảm ít nhất 2/3 dòng tế bào máu ngoại vi:
   • Bạch cầu hạt < 0.5 G/L
   • Tiểu cầu < 20 G/L
   • Hồng cầu lưới < 1% (hoặc < 20 G/L)
2. Tủy xương nghèo tế bào (< 25%)
3. Không có bằng chứng của bệnh lý ác tính hoặc xơ hóa tủy

Phân loại mức độ:

• Rất nặng: Bạch cầu hạt < 0.2 G/L
• Nặng: Bạch cầu hạt < 0.5 G/L
• Không nặng: Không đáp ứng tiêu chuẩn nặng nhưng có giảm 2/3 dòng tế bào

2.4. Chẩn đoán phân biệt

• Hội chứng loạn sản tủy
• Bệnh bạch cầu cấp
• Đa u tủy xương giai đoạn sớm
• Thiếu máu nguyên hồng cầu đơn thuần
• Đái huyết sắc tố cơn kịch phát ban đêm (PNH)

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

• Điều trị hỗ trợ: Truyền máu, kháng sinh dự phòng.
• Điều trị đặc hiệu: Ức chế miễn dịch hoặc ghép tế bào gốc tạo máu.
• Điều trị theo nguyên nhân (nếu xác định được).

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Điều trị nội khoa

a. Điều trị hỗ trợ:

• Truyền khối hồng cầu: Khi Hb < 7-8 g/dL hoặc có triệu chứng.
• Truyền tiểu cầu: Khi tiểu cầu < 10 G/L hoặc có xuất huyết.
• Kháng sinh dự phòng: Fluoroquinolone khi bạch cầu hạt < 0.5 G/L.
• G-CSF: Cân nhắc khi nhiễm trùng nặng.

b. Điều trị ức chế miễn dịch (IST):

• Phác đồ chuẩn (cho bệnh nhân không đủ điều kiện ghép tế bào gốc):
  • ATG ngựa: 40 mg/kg/ngày, truyền tĩnh mạch trong 4 giờ, trong 4 ngày liên tiếp.
  • Cyclosporine A: 5 mg/kg/ngày, chia 2 lần, bắt đầu cùng ngày với ATG.
  • Methylprednisolone: 1 mg/kg/ngày trong 2 tuần, sau đó giảm liều dần.
• Eltrombopag: 150 mg/ngày, uống, có thể kết hợp với IST.

3.2.2. Điều trị ngoại khoa

Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài:

• Chỉ định: Bệnh nhân < 40 tuổi, có HLA phù hợp.
• Phác đồ điều kiện hóa:
  • Cyclophosphamide 50 mg/kg/ngày x 4 ngày
  • ATG thỏ 2.5 mg/kg/ngày x 3 ngày
  • Fludarabine 30 mg/m2/ngày x 4 ngày

3.2.3. Các biện pháp hỗ trợ khác

• Danazol: 200 mg, 2-3 lần/ngày (cho bệnh nhân không đáp ứng với IST).
• Chăm sóc tâm lý.
• Tư vấn dinh dưỡng.

3.3. Điều trị theo mức độ bệnh

• Rất nặng và nặng: Ưu tiên ghép tế bào gốc nếu có điều kiện, nếu không thì IST.
• Không nặng: Có thể theo dõi nếu không có triệu chứng, hoặc điều trị IST nếu cần truyền máu.

3.4. Theo dõi và đánh giá điều trị

• Công thức máu: 1-2 lần/tuần trong tháng đầu, sau đó 1-2 lần/tháng.
• Đánh giá đáp ứng:
  • Hoàn toàn: Hb > 10 g/dL, bạch cầu hạt > 1.5 G/L, tiểu cầu > 100 G/L.
  • Một phần: Độc lập truyền máu, không đạt tiêu chuẩn đáp ứng hoàn toàn.
  • Không đáp ứng: Vẫn phụ thuộc truyền máu.
• Đánh giá tác dụng phụ của thuốc.

4. Biến chứng và xử trí

• Nhiễm trùng: Kháng sinh phổ rộng, G-CSF.
• Xuất huyết: Truyền tiểu cầu, can thiệp cầm máu nếu cần.
• Quá tải sắt: Thải sắt (Deferasirox, Deferoxamine).
• Biến chứng do điều trị: Theo dõi và xử trí tùy từng trường hợp.

5. Phòng bệnh

• Tránh phơi nhiễm với hóa chất độc hại, bức xạ.
• Sử dụng thuốc an toàn, tránh các thuốc có nguy cơ gây thiếu máu bất sản.

6. Tiên lượng

• Các yếu tố tiên lượng tốt: Tuổi trẻ, đáp ứng nhanh với IST, HLA-DR15 dương tính.
• Tiên lượng xấu: Bệnh rất nặng, nhiễm trùng tái diễn, không đáp ứng với điều trị.

Tài liệu tham khảo

1. Killick SB, Bown N, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016;172(2):187-207.

2. Bacigalupo A. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2017;129(11):1428-1436.

3. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2012;120(6):1185-1196.

4. Townsley DM, Dumitriu B, Young NS. Bone marrow failure and the telomeropathies. Blood. 2014;124(18):2775-2783.

5. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, et al. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015;373(1):35-47.

6. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia. Blood. 2016;128(3):337-347.

7. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;147(1):43-70.