Phác đồ chẩn đoán và điều trị liệt trên nhân tiến triển (Progressive Supranuclear Palsy – PSP)

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Liệt trên nhân tiến triển (PSP) là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển, đặc trưng bởi rối loạn vận động, rối loạn thăng bằng, liệt vận nhãn nhìn dọc, và suy giảm nhận thức.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: 5-6 ca/100,000 người
• Tuổi khởi phát: Thường sau 60 tuổi
• Giới tính: Nam giới có nguy cơ cao hơn một chút
• Thời gian sống trung bình sau chẩn đoán: 6-9 năm

2. Sinh lý bệnh và cơ chế bệnh sinh

2.1. Cơ chế bệnh sinh

1. Tích tụ protein tau bất thường:
   • Tăng phosphorylation của protein tau
   • Hình thành các đám rối sợi thần kinh (neurofibrillary tangles)
2. Mất tế bào thần kinh và tăng sinh tế bào thần kinh đệm (gliosis):
   • Ảnh hưởng chủ yếu đến hạch nền, thân não, và vỏ não trán
3. Rối loạn chức năng ty thể và stress oxy hóa
4. Rối loạn hệ thống dẫn truyền thần kinh:
   • Giảm chức năng dopaminergic, cholinergic, và GABA-ergic

2.2. Yếu tố nguy cơ

• Di truyền: Đột biến gen MAPT (microtubule-associated protein tau)
• Môi trường: Tiếp xúc với độc tố môi trường (chưa xác định rõ)

3. Chẩn đoán

3.1. Lâm sàng

1. Triệu chứng vận động:
   • Hội chứng Parkinson không đáp ứng với Levodopa
   • Không vững và té ngã sớm (trong năm đầu tiên)
   • Cứng cổ, thân mình (dấu hiệu “người gỗ”)
2. Rối loạn nhãn cầu:
   • Liệt vận nhãn nhìn dọc, đặc biệt là nhìn xuống
   • Chậm vận động nhãn cầu
   • Nhìn chằm chằm và ít chớp mắt
3. Rối loạn hành vi và nhận thức:
   • Chậm chạp về tâm thần (bradyphrenia)
   • Rối loạn chức năng thực thi
   • Thay đổi tính cách: Thờ ơ, trầm cảm
4. Các triệu chứng khác:
   • Khó nuốt và nói khó
   • Rối loạn giấc ngủ
   • Tiểu không tự chủ

3.2. Cận lâm sàng

3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh

1. MRI não:
   • Dấu hiệu “chim cánh cụt” hoặc “chim ruồi” trên mặt cắt dọc giữa
   • Teo não vùng trán, thân não, và tiểu não phía trên
2. DaTscan (SPECT):
   • Giảm bắt giữ chất đánh dấu ở hạch nền, thường đối xứng
3. PET scan:
   • Giảm chuyển hóa glucose ở vùng trán, hạch nền, và thân não

3.2.2. Xét nghiệm

1. Xét nghiệm máu:
   • Loại trừ các nguyên nhân khác (thiếu vitamin B12, rối loạn tuyến giáp)
2. Xét nghiệm dịch não tủy:
   • Có thể thấy tăng protein tau toàn phần và phospho-tau
3. Đánh giá thần kinh tâm lý:
   • Test đánh giá chức năng thực thi và xử lý thông tin

3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

Sử dụng tiêu chuẩn MDS-PSP 2017:

1. Tiêu chuẩn bắt buộc:
   • Tuổi khởi phát ≥ 40 tuổi
   • Khởi phát chậm và tiến triển của các triệu chứng liên quan đến PSP
   • Không có bằng chứng của các nguyên nhân khác
2. Tiêu chuẩn lâm sàng chính:
   • P1: Không vững và té ngã trong 3 năm đầu
   • P2: Chậm vận động nhãn cầu theo chiều dọc
   • P3: Hội chứng Parkinson không đáp ứng với levodopa
3. Tiêu chuẩn lâm sàng phụ:
   • Nhiều tiêu chuẩn phụ khác liên quan đến vận động, hành vi, ngôn ngữ và nuốt

Chẩn đoán xác định PSP khi có đủ các tiêu chuẩn bắt buộc và sự kết hợp của các tiêu chuẩn chính và phụ theo quy định.

3.4. Chẩn đoán phân biệt

4. Điều trị

4.1. Nguyên tắc điều trị

• Không có phương pháp điều trị đặc hiệu hoặc chữa khỏi
• Tập trung vào điều trị triệu chứng và duy trì chức năng
• Tiếp cận đa chuyên khoa

4.2. Điều trị cụ thể

4.2.1. Điều trị nội khoa

1. Điều trị rối loạn vận động:

a) Levodopa:

• Liều dùng: Bắt đầu với 100mg x 3 lần/ngày, tăng dần đến 1000-1200mg/ngày
• Hiệu quả: Có thể cải thiện nhẹ trong 10-30% trường hợp, đặc biệt ở giai đoạn đầu
• Tác dụng phụ: Buồn nôn, hạ huyết áp tư thế, loạn động
• Lưu ý: Hiệu quả thường ngắn hạn và ít đáp ứng hơn so với bệnh Parkinson
• Khuyến nghị: Trung bình, bằng chứng mức độ B

b) Amantadine:

• Liều dùng: 100mg x 2-3 lần/ngày, tối đa 400mg/ngày
• Hiệu quả: Có thể cải thiện chứng cứng đơ và chậm vận động
• Tác dụng phụ: Mất ngủ, ảo giác, phù ngoại vi
• Lưu ý: Cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận
• Khuyến nghị: Yếu, bằng chứng mức độ C

c) Thuốc kháng cholinergic (ví dụ: Trihexyphenidyl):

• Liều dùng: Bắt đầu 1mg/ngày, tăng dần đến 2-6mg/ngày
• Hiệu quả: Có thể giảm cứng cơ và run
• Tác dụng phụ: Khô miệng, táo bón, rối loạn thị giác, lú lẫn
• Lưu ý: Thận trọng ở người cao tuổi do nguy cơ lú lẫn cao
• Khuyến nghị: Yếu, bằng chứng mức độ C

2. Điều trị rối loạn tâm thần và hành vi:

a) SSRI (ví dụ: Sertraline, Escitalopram):

• Liều dùng Sertraline: Bắt đầu 25-50mg/ngày, tăng dần đến 50-200mg/ngày
• Liều dùng Escitalopram: Bắt đầu 5mg/ngày, tăng dần đến 10-20mg/ngày
• Hiệu quả: Cải thiện trầm cảm và lo âu
• Tác dụng phụ: Buồn nôn, rối loạn giấc ngủ, rối loạn chức năng tình dục
• Lưu ý: Cần theo dõi nguy cơ tương tác thuốc
• Khuyến nghị: Trung bình, bằng chứng mức độ B

b) Thuốc ức chế cholinesterase (ví dụ: Rivastigmine):

• Liều dùng: Bắt đầu 1.5mg x 2 lần/ngày, tăng dần đến 6mg x 2 lần/ngày
• Hiệu quả: Có thể cải thiện chức năng nhận thức và hoạt động hàng ngày
• Tác dụng phụ: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, chán ăn
• Lưu ý: Cần tăng liều từ từ để giảm tác dụng phụ
• Khuyến nghị: Yếu, bằng chứng mức độ C

3. Điều trị các triệu chứng khác:

a) Oxybutynin (cho tiểu không tự chủ):

• Liều dùng: 2.5-5mg x 2-3 lần/ngày
• Hiệu quả: Giảm tần suất đi tiểu và tiểu không tự chủ
• Tác dụng phụ: Khô miệng, táo bón, mờ mắt
• Lưu ý: Thận trọng ở người cao tuổi do nguy cơ lú lẫn
• Khuyến nghị: Yếu, bằng chứng mức độ C

b) Botulinum toxin (cho co cứng cơ):

• Liều dùng: Tùy thuộc vào vị trí và mức độ co cứng
• Hiệu quả: Giảm co cứng cơ, cải thiện tư thế và chức năng
• Tác dụng phụ: Yếu cơ tạm thời, đau tại chỗ tiêm
• Lưu ý: Cần được thực hiện bởi bác sĩ có kinh nghiệm
• Khuyến nghị: Trung bình, bằng chứng mức độ B

c) Clonazepam (cho rối loạn giấc ngủ REM):

• Liều dùng: 0.5-2mg trước khi đi ngủ
• Hiệu quả: Giảm các hành vi bất thường trong giấc ngủ REM
• Tác dụng phụ: Buồn ngủ ban ngày, mất thăng bằng
• Lưu ý: Nguy cơ nghiện và lạm dụng
• Khuyến nghị: Trung bình, bằng chứng mức độ B

4.2.2. Điều trị không dùng thuốc

1. Vật lý trị liệu:
   • Tần suất: 2-3 lần/tuần, mỗi lần 30-60 phút
   • Nội dung: Tập luyện thăng bằng, sức mạnh, dáng đi, và phòng ngừa té ngã
   • Hiệu quả: Cải thiện khả năng vận động, giảm nguy cơ té ngã
   • Lưu ý: Cần điều chỉnh chương trình tập luyện theo tiến triển của bệnh
   • Khuyến nghị: Mạnh, bằng chứng mức độ A
2. Ngôn ngữ trị liệu:
   • Tần suất: 1-2 lần/tuần, mỗi lần 30-45 phút
   • Nội dung: Tập luyện cơ miệng, kỹ thuật nói và nuốt an toàn
   • Hiệu quả: Cải thiện khả năng giao tiếp và giảm nguy cơ sặc
   • Lưu ý: Có thể cần điều chỉnh chế độ ăn (ví dụ: thức ăn mềm, thức uống đặc)
   • Khuyến nghị: Mạnh, bằng chứng mức độ B
3. Hoạt động trị liệu:
   • Tần suất: 1-2 lần/tuần, mỗi lần 30-60 phút
   • Nội dung: Tập luyện các hoạt động hàng ngày, sử dụng các dụng cụ hỗ trợ
   • Hiệu quả: Duy trì khả năng độc lập trong sinh hoạt hàng ngày
   • Lưu ý: Cần đánh giá và điều chỉnh môi trường sống để đảm bảo an toàn
   • Khuyến nghị: Trung bình, bằng chứng mức độ B
4. Hỗ trợ tâm lý:
   • Tần suất: Theo nhu cầu, thường 1-2 lần/tháng
   • Nội dung: Tư vấn cá nhân, liệu pháp nhận thức hành vi, hỗ trợ nhóm
   • Hiệu quả: Cải thiện tâm trạng, giảm lo âu và trầm cảm
   • Lưu ý: Cần kết hợp hỗ trợ cho cả người chăm sóc
   • Khuyến nghị: Trung bình, bằng chứng mức độ C

4.2.3. Điều trị mới đang nghiên cứu

1. Liệu pháp nhắm vào protein tau: a) Kháng thể đơn dòng chống tau (ví dụ: BIIB092, UCB0107):
   • Cơ chế: Ngăn chặn sự lan truyền của tau bệnh lý
   • Giai đoạn nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng pha II/III
   • Kết quả sơ bộ: Có thể làm chậm tiến triển bệnh

   b) Chất ức chế tập hợp tau (ví dụ: TPI-287):

   • Cơ chế: Ngăn chặn sự tập hợp của tau thành các đám rối
   • Giai đoạn nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng pha I/II
   • Kết quả sơ bộ: Cải thiện một số triệu chứng vận động
2. Liệu pháp gen:
   • Antisense oligonucleotides (ASOs) nhắm vào MAPT:
     • Cơ chế: Giảm biểu hiện của gen MAPT, từ đó giảm sản xuất protein tau
     • Giai đoạn nghiên cứu: Tiền lâm sàng
     • Thách thức: Cần phát triển phương pháp vận chuyển hiệu quả vào não
3. Liệu pháp tế bào gốc:
   • Sử dụng tế bào gốc trung mô hoặc tế bào gốc thần kinh:
     • Cơ chế: Thay thế tế bào bị tổn thương và tiết các yếu tố dinh dưỡng thần kinh
     • Giai đoạn nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng pha I/II
     • Thách thức: Đảm bảo sự sống sót và tích hợp của tế bào gốc trong não
4. Điều trị nhắm vào mitochondria:
   • Chất chống oxy hóa mới (ví dụ: MitoQ, SkQ1):
     • Cơ chế: Bảo vệ ty thể khỏi stress oxy hóa
     • Giai đoạn nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng pha II
     • Kết quả sơ bộ: Có thể làm chậm tiến triển bệnh
5. Kích thích não sâu (DBS):
   • Vị trí mục tiêu: Nhân dưới đồi thị (STN), nhân bè (PPN)
   • Cơ chế: Điều chỉnh mạch thần kinh bị rối loạn
   • Giai đoạn nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng pha II
   • Kết quả sơ bộ: Cải thiện một số triệu chứng vận động, đặc biệt là rối loạn dáng đi

Các phương pháp điều trị mới này vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu và chưa được phê duyệt để sử dụng rộng rãi.

4.3. Theo dõi và đánh giá

• Đánh giá định kỳ mỗi 3-6 tháng
• Sử dụng các thang điểm đánh giá: PSP Rating Scale, UPDRS
• Điều chỉnh kế hoạch điều trị dựa trên tiến triển của bệnh

5. Tiên lượng

• Bệnh tiến triển không thể đảo ngược
• Thời gian sống trung bình: 6-9 năm từ khi có triệu chứng
• Các yếu tố tiên lượng xấu: Tuổi khởi phát muộn, té ngã sớm, liệt vận nhãn sớm

6. Phòng ngừa

• Không có biện pháp phòng ngừa đặc hiệu
• Duy trì lối sống lành mạnh: Tập thể dục, chế độ ăn cân bằng, kích thích trí não

Tài liệu tham khảo

1. Höglinger GU, et al. Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy: The movement disorder society criteria. Mov Disord. 2017;32(6):853-864.
2. Boxer AL, et al. New diagnostics and therapeutics for progressive supranuclear palsy. Lancet Neurol. 2017;16(7):552-563.
3. Stamelou M, Hoeglinger GU. Atypical parkinsonism: an update. Curr Opin Neurol. 2013;26(4):401-405.
4. Golbe LI. Progressive supranuclear palsy. Semin Neurol. 2014;34(2):151-159.
5. Armstrong MJ. Progressive Supranuclear Palsy: an Update. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018;18(3):12.