Phác đồ chẩn đoán và điều trị hội chứng Lynch

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Hội chứng Lynch, còn được gọi là ung thư đại trực tràng di truyền không polyp (HNPCC), là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, đặc trưng bởi sự gia tăng nguy cơ mắc nhiều loại ung thư, đặc biệt là ung thư đại trực tràng và ung thư nội mạc tử cung.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: Ước tính 1/279 đến 1/1000 trong dân số chung.
• Chiếm khoảng 2-4% tổng số ca ung thư đại trực tràng.
• Tuổi khởi phát trung bình của ung thư đại trực tràng: 44-61 tuổi.
• Không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc giữa nam và nữ.

1.3. Di truyền học

• Gen liên quan: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, và EPCAM.
• Cơ chế di truyền: Trội trên nhiễm sắc thể thường.
• Đột biến gây bệnh: Mất chức năng của các gen sửa chữa ghép cặp sai (MMR).
• Tỷ lệ đột biến:
  • MLH1 và MSH2: 70-80% các trường hợp
  • MSH6: 10-15%
  • PMS2: 5-10%
  • EPCAM: 1-3%

1.4. Sinh lý bệnh

1. Cơ chế phân tử:
   • Đột biến trong gen MMR dẫn đến tích lũy các lỗi trong quá trình sao chép DNA.
   • Tăng tốc độ tích lũy đột biến trong các gen ức chế khối u và gen gây ung thư.
   • Bất ổn vi vệ tinh (MSI) là đặc trưng của các khối u liên quan đến hội chứng Lynch.
2. Quá trình ung thư hóa:
   • Tổn thương tiền ung thư → Tổn thương dị sản → Ung thư tại chỗ → Ung thư xâm lấn.
   • Thời gian từ polyp đến ung thư nhanh hơn so với ung thư đại trực tràng sporadic (2-3 năm so với 8-10 năm).
3. Đặc điểm mô học:
   • Ung thư biệt hóa kém.
   • Phản ứng lympho dạng Crohn.
   • Tế bào nhẫn.
   • Kiểu hình MSI-H (Microsatellite Instability-High).

1.5. Biểu hiện lâm sàng

1. Ung thư đại trực tràng:
   • Nguy cơ suốt đời: 52-82% (tùy theo gen bị đột biến).
   • Thường gặp ở đại tràng phải.
   • Có thể đa ổ hoặc đồng thời.
2. Ung thư nội mạc tử cung:
   • Nguy cơ suốt đời ở nữ: 25-60%.
   • Tuổi khởi phát trung bình: 50 tuổi.
3. Ung thư buồng trứng:
   • Nguy cơ suốt đời ở nữ: 4-24%.
   • Thường gặp type histologic hiếm (clear cell, endometrioid).
4. Các ung thư khác:
   • Dạ dày (6-13%)
   • Đường mật và ống mật (2-7%)
   • Tụy (1-6%)
   • Não (1-4%)
   • Tiểu đường niệu (8-10%)
   • Da (hội chứng Muir-Torre)

1.6. Tiêu chuẩn Amsterdam II và Bethesda sửa đổi

1. Tiêu chuẩn Amsterdam II:
   • Ít nhất 3 người thân bị ung thư liên quan đến Lynch (đại trực tràng, nội mạc tử cung, ruột non, niệu quản, hoặc bể thận).
   • Ít nhất 1 người là họ hàng bậc một của hai người kia.
   • Ít nhất hai thế hệ liên tiếp bị ảnh hưởng.
   • Ít nhất 1 trường hợp được chẩn đoán trước 50 tuổi.
   • Loại trừ bệnh polyp gia đình dạng tuyến.
2. Tiêu chuẩn Bethesda sửa đổi:
   • Ung thư đại trực tràng chẩn đoán trước 50 tuổi.
   • Ung thư đại trực tràng đồng bộ hoặc dị bộ, hoặc các ung thư khác liên quan đến Lynch, không kể tuổi.
   • Ung thư đại trực tràng với MSI-H được chẩn đoán trước 60 tuổi.
   • Ung thư đại trực tràng và ≥1 họ hàng bậc một bị ung thư liên quan đến Lynch, với ít nhất 1 trường hợp chẩn đoán trước 50 tuổi.
   • Ung thư đại trực tràng và ≥2 họ hàng bậc một hoặc hai bị ung thư liên quan đến Lynch, không kể tuổi.

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Tiền sử gia đình: Phả hệ ít nhất 3 thế hệ, tập trung vào các ung thư liên quan đến Lynch.
• Tuổi khởi phát ung thư: Thường sớm hơn so với dân số chung.
• Vị trí ung thư: Đặc biệt chú ý đến ung thư đại tràng phải.
• Các triệu chứng liên quan đến ung thư cụ thể (ví dụ: thay đổi thói quen đại tiện, xuất huyết âm đạo bất thường).

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm di truyền

1. Xét nghiệm khối u:
   • Xét nghiệm bất ổn vi vệ tinh (MSI):
     • Phương pháp: PCR hoặc NGS.
     • Kết quả: MSI-High, MSI-Low, hoặc MSS (microsatellite stable).
   • Xét nghiệm免疫组织化学 (IHC) cho protein MMR:
     • MLH1, MSH2, MSH6, và PMS2.
     • Mất biểu hiện của một hoặc nhiều protein gợi ý hội chứng Lynch.
2. Xét nghiệm sinh học phân tử:
   • Giải trình tự gen: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, và EPCAM.
   • Phân tích số lượng bản sao (CNV).
   • Xét nghiệm methylhóa promoter MLH1 (để loại trừ trường hợp ung thư sporadic).

2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

1. Nội soi đại tràng:
   • Tần suất: Mỗi 1-2 năm, bắt đầu từ 20-25 tuổi hoặc 2-5 năm trước tuổi chẩn đoán sớm nhất trong gia đình.
   • Chú ý đến các tổn thương phẳng, đặc biệt ở đại tràng phải.
2. Siêu âm đầu dò âm đạo và sinh thiết nội mạc tử cung:
   • Tần suất: Hàng năm, bắt đầu từ 30-35 tuổi.

3. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác:
   • Chụp cắt lớp vi tính (CT) bụng và chậu: Hàng năm.
   • Chụp cộng hưởng từ (MRI) bụng và chậu: Có thể thay thế CT ở phụ nữ trẻ.
   • Nội soi dạ dày: Cân nhắc ở những gia đình có tiền sử ung thư dạ dày.

2.2.3. Xét nghiệm sinh hóa

• CA-125: Xét nghiệm hàng năm từ 30-35 tuổi.
• Xét nghiệm tìm máu ẩn trong phân (FIT – Fecal Immunochemical Test): Hàng năm.

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

Chẩn đoán xác định khi có một trong các tiêu chuẩn sau:

1. Phát hiện đột biến gây bệnh trong một trong các gen MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, hoặc EPCAM.
2. Đáp ứng tiêu chuẩn Amsterdam II và có bằng chứng về bất ổn vi vệ tinh (MSI-H) hoặc mất biểu hiện protein MMR trên xét nghiệm miễn dịch hóa mô.

2.4. Chẩn đoán phân biệt

3. Điều trị và quản lý

3.1. Nguyên tắc điều trị

1. Sàng lọc và theo dõi chặt chẽ để phát hiện sớm ung thư.
2. Can thiệp phẫu thuật dự phòng ở một số cơ quan.
3. Điều trị triệt để khi phát hiện ung thư.
4. Tư vấn di truyền và hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân và gia đình.

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Quản lý dự phòng

1. Đại trực tràng:
   • Nội soi đại tràng mỗi 1-2 năm, bắt đầu từ 20-25 tuổi.
   • Cắt bỏ tất cả các polyp phát hiện được.
2. Tử cung và buồng trứng:
   • Cân nhắc phẫu thuật cắt tử cung và buồng trứng dự phòng sau khi hoàn thành sinh đẻ hoặc từ 35-40 tuổi.
3. Dạ dày:
   • Nội soi dạ dày mỗi 2-3 năm, bắt đầu từ 30-35 tuổi, đặc biệt ở những gia đình có tiền sử ung thư dạ dày.
4. Đường tiết niệu:
   • Xét nghiệm nước tiểu và siêu âm hệ tiết niệu hàng năm, bắt đầu từ 30-35 tuổi.

3.2.2. Điều trị ung thư

1. Ung thư đại trực tràng:
   • Cắt đoạn đại tràng rộng rãi với nạo vét hạch.
   • Cân nhắc cắt toàn bộ đại tràng nếu có nhiều khối u hoặc ở bệnh nhân trẻ.
2. Ung thư nội mạc tử cung:
   • Phẫu thuật cắt tử cung toàn phần và hai phần phụ.
   • Xạ trị và/hoặc hóa trị bổ trợ tùy theo giai đoạn.
3. Các ung thư khác:
   • Điều trị theo phác đồ chuẩn cho từng loại ung thư.
   • Cân nhắc sử dụng thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (như pembrolizumab) cho các khối u MSI-H tiến xa.

3.2.3. Điều trị hỗ trợ

• Aspirin liều thấp: Có thể giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng (đang trong quá trình nghiên cứu).
• Thuốc tránh thai dạng uống: Có thể giảm nguy cơ ung thư nội mạc tử cung ở phụ nữ.

3.3. Theo dõi và đánh giá

• Tần suất theo dõi: Tùy thuộc vào cơ quan và mức độ nguy cơ, từ 6 tháng đến 2 năm một lần.
• Các chỉ số cần theo dõi:
  1. Lâm sàng: Triệu chứng mới xuất hiện, thay đổi cân nặng.
  2. Cận lâm sàng:
     • Nội soi đại tràng định kỳ.
     • Siêu âm đầu dò âm đạo và sinh thiết nội mạc tử cung hàng năm.
     • Xét nghiệm CA-125 hàng năm.
     • Các xét nghiệm hình ảnh khác tùy theo tiền sử gia đình và gen đột biến.

4. Tiên lượng và biến chứng

4.1. Tiên lượng

• Nguy cơ ung thư suốt đời cao hơn so với dân số chung.
• Tiên lượng ung thư thường tốt hơn nếu được phát hiện sớm thông qua chương trình sàng lọc.
• Đáp ứng tốt với liệu pháp miễn dịch trong trường hợp ung thư di căn.

4.2. Biến chứng

• Đa ung thư nguyên phát.
• Tác dụng phụ của phẫu thuật dự phòng (như rối loạn chức năng tình dục, mãn kinh sớm).
• Gánh nặng tâm lý do lo lắng về nguy cơ ung thư.

5. Phòng bệnh

1. Sàng lọc di truyền:
   • Xét nghiệm gen cho các thành viên gia đình có nguy cơ cao.
   • Tư vấn di truyền trước và sau xét nghiệm.
2. Thay đổi lối sống:
   • Duy trì cân nặng hợp lý.
   • Chế độ ăn giàu chất xơ, hạn chế thịt đỏ và thịt chế biến.
   • Tăng cường vận động thể chất.
   • Hạn chế rượu bia và không hút thuốc.
3. Can thiệp dự phòng:
   • Cân nhắc sử dụng aspirin liều thấp (đang trong quá trình nghiên cứu).
   • Phẫu thuật dự phòng ở một số cơ quan có nguy cơ cao.

6. Tư vấn cho người bệnh

1. Giáo dục về bệnh:
   • Giải thích về cơ chế di truyền và nguy cơ ung thư.
   • Tầm quan trọng của việc tuân thủ chương trình sàng lọc.
2. Hỗ trợ tâm lý:
   • Giải quyết lo lắng và trầm cảm liên quan đến nguy cơ ung thư.
   • Khuyến khích tham gia các nhóm hỗ trợ.
3. Kế hoạch hóa gia đình:
   • Tư vấn về nguy cơ di truyền cho con cái.
   • Thảo luận về các lựa chọn sinh sản (như chẩn đoán di truyền tiền làm tổ – PGD).
4. Lối sống:
   • Khuyến khích duy trì lối sống lành mạnh.
   • Hướng dẫn về chế độ ăn uống và tập thể dục phù hợp.
5. Tuân thủ điều trị:
   • Nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tuân thủ lịch sàng lọc và tái khám.
   • Hướng dẫn cách nhận biết các dấu hiệu cảnh báo của ung thư.

Tài liệu tham khảo

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal. Version 1.2021.
2. Møller P, et al. Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database. Gut. 2018;67(7):1306-1316.
3. Dominguez-Valentin M, et al. Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database. Genet Med. 2020;22(1):15-25.
4. Vasen HFA, et al. Revised guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts. Gut. 2013;62(6):812-823.
5. Yurgelun MB, Hampel H. Recent Advances in Lynch Syndrome: Diagnosis, Treatment, and Cancer Prevention. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:101-109.