Phác đồ chẩn đoán và điều trị Hội chứng Kallmann

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Hội chứng Kallmann (HK) là một rối loạn di truyền đặc trưng bởi sự kết hợp của thiểu năng sinh dục do thiếu gonadotropin bẩm sinh (Hypogonadotropic Hypogonadism – HH) và giảm/mất khứu giác (anosmia hoặc hyposmia).

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: 1/10.000-1/86.000 ở nam giới; 1/50.000 ở nữ giới
• Phân bố: Nam giới mắc nhiều hơn nữ giới (tỷ lệ 5:1)
• Yếu tố nguy cơ:
  • Tiền sử gia đình có người mắc
  • Đột biến gen KAL1, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, và các gen khác
  • Bất thường nhiễm sắc thể

1.3. Sinh lý bệnh

• Khiếm khuyết trong quá trình di cư của tế bào GnRH và tế bào khứu giác từ mảng mũi đến não trong thời kỳ phôi thai
• Dẫn đến thiếu hụt GnRH và suy giảm tổng hợp/tiết FSH, LH
• Kèm theo bất thường phát triển của hành khứu và dây thần kinh khứu giác

1.4. Phân loại

• Theo di truyền:
  • KAL1 (X-linked)
  • KAL2 (常nhiễm sắc thể trội)
  • Các type khác theo gen đột biến
• Theo mức độ mất khứu giác:
  • Hoàn toàn (anosmia)
  • Một phần (hyposmia)

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Triệu chứng:
  • Chậm dậy thì hoặc dậy thì không hoàn toàn
  • Vô kinh nguyên phát (nữ)
  • Giảm/mất khứu giác
  • Lùn hoặc tầm vóc không tương xứng
  • Giọng cao (nam)
• Dấu hiệu:
  • Nam: sinh dục chưa phát triển, tinh hoàn nhỏ, dương vật nhỏ
  • Nữ: vú kém phát triển, âm vật và âm môi kém phát triển
  • Các dị tật kèm theo: sứt môi/hở hàm ếch, bất đối xứng mặt, đục thủy tinh thể

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm máu

• Hormone:
  • LH, FSH thấp hoặc không đo được
  • Testosterone thấp (nam)
  • Estradiol thấp (nữ)
  • Inhibin B thấp
  • AMH (nam)
• Xét nghiệm di truyền:
  • Phân tích đột biến gen KAL1, FGFR1, PROKR2…
  • Nhiễm sắc thể đồ

2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

• MRI sọ não: đánh giá hành khứu và vùng dưới đồi
• Siêu âm tinh hoàn/buồng trứng
• Xquang xương cổ tay đánh giá tuổi xương
• DEXA đánh giá mật độ xương

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

• Tiêu chuẩn bắt buộc:
  1. Thiểu năng sinh dục do thiếu gonadotropin
  2. Giảm/mất khứu giác
• Tiêu chuẩn hỗ trợ:
  1. Bất thường MRI hành khứu
  2. Đột biến gen liên quan
  3. Tiền sử gia đình

2.4. Chẩn đoán phân biệt

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

• Điều trị thay thế hormone để:
  1. Khởi phát và duy trì dậy thì
  2. Phát triển và duy trì đặc tính sinh dục phụ
  3. Đạt được khả năng sinh sản
• Điều trị các bất thường kèm theo
• Theo dõi và phòng ngừa biến chứng

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Điều trị không dùng thuốc

• Tư vấn tâm lý
• Hỗ trợ dinh dưỡng
• Vận động thể lực phù hợp

3.2.2. Điều trị nội khoa

Nam giới:

• Khởi phát dậy thì:
  • Testosterone enanthate: 50-100mg tiêm bắp mỗi 4 tuần
  • Tăng dần liều 6-12 tháng/lần đến liều người trưởng thành
• Duy trì:
  • Testosterone enanthate 200mg tiêm bắp mỗi 2 tuần hoặc
  • Testosterone undecanoate 1000mg tiêm bắp mỗi 10-14 tuần

Nữ giới:

• Khởi phát dậy thì:
  • Estradiol valerate 0.5mg/ngày, tăng dần
  • Sau 1-2 năm thêm progestogen
• Duy trì:
  • Estradiol valerate 1-2mg/ngày
  • Progestogen 10 ngày/tháng

Điều trị vô sinh:

• Nam: GnRH pump hoặc gonadotropin (hCG + FSH)
• Nữ: GnRH pump hoặc gonadotropin (hMG)

3.2.3. Điều trị can thiệp/phẫu thuật

• Phẫu thuật chỉnh hình các dị tật kèm theo
• Hỗ trợ sinh sản (IUI, IVF) khi cần

3.3. Điều trị theo giai đoạn bệnh

• Trước dậy thì: Theo dõi
• Tuổi dậy thì: Khởi phát dậy thì
• Trưởng thành: Duy trì hormone
• Mong con: Điều trị vô sinh

3.4. Theo dõi và đánh giá

• Tần suất theo dõi:
  • 3-6 tháng trong giai đoạn khởi phát dậy thì
  • 6-12 tháng khi đã ổn định
• Các chỉ số cần theo dõi:
  • Phát triển thể chất và sinh dục
  • Hormone sinh dục
  • Mật độ xương
  • Tác dụng phụ của thuốc
• Đánh giá đáp ứng:
  • Phát triển đặc tính sinh dục phụ
  • Cải thiện chiều cao
  • Đạt được khả năng sinh sản

4. Tiên lượng và biến chứng

4.1. Tiên lượng

• Tốt nếu được chẩn đoán và điều trị sớm
• Khả năng sinh sản có thể đạt được với điều trị thích hợp
• Chất lượng cuộc sống cải thiện đáng kể với điều trị hormone

4.2. Biến chứng

• Loãng xương
• Vô sinh
• Rối loạn tâm lý, trầm cảm
• Biến chứng của điều trị hormone

5. Phòng bệnh

• Tư vấn di truyền cho gia đình có người mắc
• Tầm soát sớm ở trẻ có nguy cơ cao
• Điều trị dự phòng loãng xương

6. Tư vấn cho người bệnh

• Giải thích về tính chất bệnh và kế hoạch điều trị
• Hướng dẫn tuân thủ điều trị
• Tư vấn về khả năng sinh sản
• Hỗ trợ tâm lý

Tài liệu tham khảo

1. Boehm U, et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism-pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015
2. Young J, et al. Clinical Management of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocr Rev. 2019
3. Maione L, et al. Genetics in endocrinology: Genetic counseling for congenital hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome: new challenges in the era of oligogenism and next-generation sequencing. Eur J Endocrinol. 2018