Phác đồ chẩn đoán và điều trị Hội chứng Goodpasture

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Hội chứng Goodpasture (còn gọi là bệnh kháng thể kháng màng nền cầu thận – anti-GBM disease) là một bệnh tự miễn hiếm gặp, đặc trưng bởi sự hình thành kháng thể chống lại chuỗi α3 của collagen type IV trong màng nền cầu thận và phổi, gây viêm cầu thận nhanh tiến triển và xuất huyết phế nang.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc:
  • Khoảng 0.5-1 ca/triệu dân/năm trên toàn cầu
  • Chiếm 1-5% các trường hợp viêm cầu thận nhanh tiến triển
• Phân bố:
  • Tuổi: Phân bố hai đỉnh – người trẻ (20-30 tuổi) và người lớn tuổi (60-70 tuổi)
  • Giới: Nam giới mắc nhiều hơn nữ giới (tỷ lệ 3:2 đến 2:1)
  • Chủng tộc: Phổ biến hơn ở người da trắng
• Yếu tố nguy cơ:
  • Hút thuốc lá (tăng nguy cơ 6.7 lần)
  • Tiếp xúc với hydrocarbon (dung môi hữu cơ, xăng dầu)
  • Nhiễm trùng (đặc biệt là nhiễm trùng đường hô hấp)
  • Gen HLA-DRB1*15 (tăng nguy cơ 8 lần)

1.3. Sinh lý bệnh

• Kháng thể IgG kháng màng nền cầu thận (anti-GBM) tấn công epitope NC1 của chuỗi α3 collagen type IV
• Kháng thể gắn vào màng nền cầu thận và phổi, kích hoạt bổ thể và thu hút tế bào viêm
• Tổn thương màng nền dẫn đến viêm cầu thận và xuất huyết phế nang
• Có thể kết hợp với ANCA dương tính (chủ yếu MPO-ANCA) trong 30-40% trường hợp, gọi là hội chứng chồng lấp

1.4. Phân loại

1. Thể cổ điển (Goodpasture): Tổn thương cả thận và phổi (60-80% ca)
2. Thể thận đơn thuần: Chỉ tổn thương thận (20-40% ca)
3. Thể phổi đơn thuần: Chỉ tổn thương phổi (<10% ca)

1.5. Căn nguyên

• Bệnh Goodpasture là một bệnh tự miễn, trong đó hệ thống miễn dịch tấn công màng nền của cầu thận và phổi.
• Nguyên nhân chính xác chưa được xác định rõ, nhưng có một số yếu tố nguy cơ:
  • Yếu tố di truyền: Liên quan đến gen HLA-DRB1
  • Yếu tố môi trường: Hút thuốc lá, tiếp xúc với hydrocarbon, nhiễm trùng đường hô hấp
  • Độ tuổi và giới tính: Thường gặp ở nam giới trẻ tuổi (20-30 tuổi) và nữ giới lớn tuổi (60-70 tuổi)

1.6. Bệnh sinh

• Quá trình bệnh sinh liên quan đến sự hình thành kháng thể chống lại chuỗi α3 của collagen typ IV (anti-GBM antibodies).
• Các bước chính trong quá trình bệnh sinh:
  1. Kích hoạt tế bào T: Tế bào T nhận diện và bị kích hoạt bởi epitope trên chuỗi α3 của collagen typ IV.
  2. Sản xuất kháng thể: Tế bào T kích hoạt tế bào B, dẫn đến sản xuất kháng thể IgG đặc hiệu chống lại chuỗi α3.
  3. Gắn kết kháng thể: Kháng thể gắn vào màng nền cầu thận và phổi.
  4. Hoạt hóa bổ thể: Sự gắn kết của kháng thể kích hoạt hệ thống bổ thể.
  5. Viêm và tổn thương: Quá trình viêm và tổn thương mô xảy ra, dẫn đến suy giảm chức năng thận và phổi.

Quá trình này dẫn đến các biểu hiện lâm sàng đặc trưng của bệnh Goodpasture, bao gồm viêm cầu thận nhanh tiến triển và xuất huyết phế nang.

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Triệu chứng thận:
  • Đái máu (>90% ca): Đái máu đại thể hoặc vi thể
  • Giảm lượng nước tiểu, vô niệu (40-50% ca)
  • Phù (25-50% ca)
  • Tăng huyết áp (15-30% ca)
• Triệu chứng phổi (40-60% ca):
  • Ho ra máu (>90% ca có tổn thương phổi)
  • Khó thở (50-70% ca)
  • Đau ngực (40-60% ca)
• Triệu chứng toàn thân:
  • Sốt (20-30% ca)
  • Mệt mỏi, chán ăn (40-60% ca)
  • Giảm cân (20-30% ca)
• Dấu hiệu:
  • Ran ẩm ở phổi (50-70% ca có tổn thương phổi)
  • Phù (25-50% ca)
  • Tăng huyết áp (15-30% ca)
  • Thiếu máu (70-80% ca)

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm máu

• Công thức máu:
  • Thiếu máu (70-80% ca)
  • Tăng bạch cầu (20-30% ca)
• Sinh hóa máu:
  • Tăng ure, creatinin (>90% ca)
  • Rối loạn điện giải (40-60% ca)
• Kháng thể kháng GBM:
  • ELISA: Độ nhạy 95-100%, độ đặc hiệu >97%
  • Western blot: Độ nhạy và đặc hiệu cao hơn ELISA
• ANCA: Dương tính trong 30-40% ca (chủ yếu MPO-ANCA)
• CRP, tốc độ máu lắng: Tăng (60-80% ca)
• Bổ thể C3, C4: Bình thường hoặc giảm nhẹ

2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

• X-quang ngực:
  • Thâm nhiễm dạng nốt hoặc đám mờ (60-80% ca có tổn thương phổi)
  • Tràn dịch màng phổi (20-30% ca)
• CT ngực độ phân giải cao:
  • Thâm nhiễm dạng kính mờ hoặc đông đặc (>90% ca có tổn thương phổi)
  • Phát hiện tổn thương sớm hơn X-quang thường quy
• Siêu âm thận: Kích thước thận bình thường hoặc to, tăng echogen

2.2.3. Các xét nghiệm khác

• Nước tiểu:
  • Protein niệu (>90% ca)
  • Hồng cầu niệu (>90% ca)
  • Trụ hồng cầu (60-80% ca)
• Sinh thiết thận:
  • Viêm cầu thận hình liềm (>90% ca)
  • Hoại tử thành mạch (70-80% ca)
  • Miễn dịch huỳnh quang: Lắng đọng tuyến tính IgG dọc màng nền cầu thận (100% ca)
• Sinh thiết phổi (nếu cần):
  • Xuất huyết phế nang
  • Viêm mao mạch mao mạch
  • Miễn dịch huỳnh quang: Lắng đọng tuyến tính IgG dọc màng nền phế nang

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:

1. Kháng thể kháng GBM dương tính trong huyết thanh
2. Viêm cầu thận hình liềm trên sinh thiết thận
3. Xuất huyết phế nang (hoặc bằng chứng trên sinh thiết phổi)

2.4. Chẩn đoán phân biệt

• Viêm mạch ANCA
• Lupus ban đỏ hệ thống
• Viêm cầu thận sau nhiễm liên cầu
• Hội chứng phổi-thận do các nguyên nhân khác

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

1. Điều trị sớm và tích cực để bảo tồn chức năng thận và phổi
2. Loại bỏ kháng thể kháng GBM và ức chế sản xuất kháng thể mới
3. Kiểm soát tình trạng viêm và tổn thương mô
4. Điều trị hỗ trợ và phòng ngừa biến chứng

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Điều trị không dùng thuốc

• Thay huyết tương:
  • Chỉ định: Tất cả bệnh nhân chẩn đoán xác định
  • Liệu trình: 14 đợt trong 2-3 tuần (mỗi đợt 4L huyết tương)
  • Theo dõi: Nồng độ kháng thể kháng GBM, chức năng thận, tình trạng xuất huyết phổi

3.2.2. Điều trị nội khoa

a) Liệu pháp ức chế miễn dịch:

1. Corticosteroids:
   • Thuốc: Methylprednisolone hoặc Prednisone
   • Liều dùng:
     • Khởi đầu: Methylprednisolone 500-1000 mg/ngày, truyền tĩnh mạch trong 3 ngày
     • Duy trì: Prednisone 1 mg/kg/ngày uống, giảm liều dần trong 6-12 tháng
   • Lịch giảm liều:
     • Tháng 1-2: Giảm 10 mg mỗi tuần xuống 40 mg/ngày
     • Tháng 3-4: Giảm 5 mg mỗi tuần xuống 20 mg/ngày
     • Tháng 5-6: Giảm 2.5 mg mỗi tuần xuống 10 mg/ngày
     • Sau đó: Giảm 1 mg mỗi tuần đến liều duy trì 5 mg/ngày
   • Theo dõi tác dụng phụ: Tăng đường huyết, loãng xương, tăng cân, nhiễm trùng cơ hội
2. Cyclophosphamide:
   • Liều dùng:
     • Đường uống: 2 mg/kg/ngày, tối đa 200 mg/ngày
     • Truyền tĩnh mạch: 15 mg/kg (tối đa 1.2 g) mỗi 2-3 tuần, điều chỉnh theo chức năng thận
   • Thời gian điều trị: 3-6 tháng
   • Theo dõi:
     • Công thức máu hàng tuần, điều chỉnh liều nếu bạch cầu <3,500/mm³
     • Chức năng gan, thận mỗi 2 tuần
   • Phòng ngừa tác dụng phụ:
     • Mesna để bảo vệ bàng quang
     • Bổ sung nước đầy đủ
     • Cân nhắc bảo tồn khả năng sinh sản ở bệnh nhân trẻ
3. Rituximab:
   • Liều dùng: 375 mg/m² diện tích cơ thể, truyền tĩnh mạch mỗi tuần trong 4 tuần
   • Hoặc phác đồ thay thế: 1000 mg vào ngày 0 và ngày 14
   • Theo dõi:
     • Phản ứng dị ứng trong quá trình truyền
     • Số lượng tế bào B CD20 sau điều trị
   • Tiền xử lý: Paracetamol, antihistamine để giảm phản ứng truyền
4. Mycophenolate mofetil (MMF):
   • Có thể sử dụng thay thế Cyclophosphamide trong một số trường hợp
   • Liều dùng: Bắt đầu với 500 mg x 2 lần/ngày, tăng dần đến 1000-1500 mg x 2 lần/ngày
   • Theo dõi: Công thức máu, chức năng gan

b) Lọc huyết tương (Plasmapheresis):

• Tần suất: Hàng ngày hoặc cách ngày trong 2-3 tuần
• Thể tích trao đổi: 1-1.5 lần thể tích huyết tương ước tính (khoảng 40-60 mL/kg)
• Dịch thay thế: Albumin 5% hoặc huyết tương tươi đông lạnh
• Thời gian điều trị: Cho đến khi kháng thể anti-GBM âm tính hoặc <10% so với ban đầu
• Theo dõi: Cân bằng điện giải, đông máu, canxi máu

c) Điều trị hỗ trợ:

1. Kiểm soát huyết áp:
   • Mục tiêu: <130/80 mmHg, có thể thấp hơn nếu protein niệu >1 g/ngày
   • Thuốc ưu tiên: ACEi hoặc ARB
   • Thuốc bổ sung: Chẹn beta, chẹn kênh canxi, lợi tiểu
   • Theo dõi: Huyết áp hàng ngày, chức năng thận và kali máu mỗi tuần
2. Điều chỉnh rối loạn nước-điện giải:
   • Natri: Hạn chế muối <2 g/ngày nếu có phù hoặc tăng huyết áp
   • Kali: Hạn chế nếu tăng kali máu, bổ sung nếu giảm kali máu
   • Canxi-Phospho: Kiểm soát phospho bằng chế độ ăn và thuốc gắn phospho
   • Theo dõi cân nặng hàng ngày
3. Điều trị thiếu máu:
   • Mục tiêu hemoglobin: 10-12 g/dL
   • Truyền máu: Khi Hb <7 g/dL hoặc có triệu chứng thiếu máu nặng
   • Erythropoietin: 50-100 đơn vị/kg, 3 lần/tuần, điều chỉnh theo đáp ứng
   • Bổ sung sắt: Đường uống hoặc tĩnh mạch để duy trì ferritin >100 ng/mL
4. Phòng ngừa loãng xương:
   • Canxi: 1000-1500 mg/ngày
   • Vitamin D: 800-1000 IU/ngày
   • Bisphosphonate: Alendronate 70 mg/tuần hoặc Risedronate 35 mg/tuần
   • Đo mật độ xương mỗi năm
5. Điều trị triệu chứng hô hấp:
   • Oxy liệu pháp: Duy trì SpO2 >92%
   • Thuốc giãn phế quản: Salbutamol, ipratropium khi cần
   • Kháng sinh: Theo kháng sinh đồ nếu có bằng chứng nhiễm trùng
   • Vật lý trị liệu hô hấp, ho có hiệu quả
6. Dự phòng huyết khối tĩnh mạch:
   • Heparin trọng lượng phân tử thấp: Enoxaparin 40 mg/ngày dưới da
   • Hoặc Heparin không phân đoạn: 5000 đơn vị x 2-3 lần/ngày dưới da
   • Tất áp lực, vận động sớm
7. Dinh dưỡng:
   • Protein: 0.8-1 g/kg/ngày, điều chỉnh theo mức độ suy thận
   • Calo: 30-35 kcal/kg/ngày
   • Hạn chế kali và phospho nếu có suy thận
   • Đánh giá dinh dưỡng định kỳ, cân nhắc tư vấn dinh dưỡng
8. Hỗ trợ tâm lý:
   • Đánh giá tình trạng lo âu, trầm cảm
   • Tư vấn tâm lý, hỗ trợ xã hội
   • Cân nhắc điều trị thuốc chống trầm cảm nếu cần

d) Theo dõi và điều chỉnh điều trị:

1. Xét nghiệm định kỳ:
   • Hàng ngày: Công thức máu, ure, creatinine, điện giải đồ, tổng phân tích nước tiểu
   • Hàng tuần: Protein/creatinine niệu, CRP, tốc độ máu lắng
   • Mỗi 2 tuần: Chức năng gan, albumin, canxi, phospho
   • Mỗi tháng: Kháng thể anti-GBM, bổ thể C3, C4
2. Chẩn đoán hình ảnh:
   • X-quang ngực: Mỗi tuần trong giai đoạn cấp
   • Siêu âm thận: Mỗi 2-4 tuần
3. Đánh giá đáp ứng điều trị:
   • Cải thiện triệu chứng lâm sàng: Ho, khó thở, đái máu
   • Giảm nồng độ kháng thể anti-GBM
   • Cải thiện chức năng thận: Creatinine, mức lọc cầu thận
   • Cải thiện tổn thương phổi trên X-quang

e) Điều trị duy trì:

• Azathioprine: 2 mg/kg/ngày, tối đa 200 mg/ngày
• Hoặc Mycophenolate mofetil: 1000-2000 mg/ngày chia 2 lần
• Thời gian: 12-18 tháng sau khi đạt được lui bệnh
• Giảm liều corticosteroid dần đến liều duy trì thấp

f) Điều trị trong trường hợp đặc biệt:

• Phụ nữ mang thai:
  • Tránh Cyclophosphamide và Mycophenolate
  • Có thể sử dụng Azathioprine, Tacrolimus
  • Plasmapheresis an toàn trong thai kỳ
• Người già:
  • Giảm liều thuốc ức chế miễn dịch
  • Theo dõi chặt chẽ tác dụng phụ và tương tác thuốc
• Suy thận nặng:
  • Điều chỉnh liều thuốc theo mức lọc cầu thận
  • Cân nhắc lọc máu sớm

g) Điều trị tái phát:

• Tái sử dụng phác đồ điều trị ban đầu
• Tăng cường liều corticosteroid
• Cân nhắc thay đổi thuốc ức chế miễn dịch
• Plasmapheresis tích cực

h) Quản lý lâu dài:

• Theo dõi định kỳ: 3-6 tháng/lần sau khi ngừng điều trị
• Kiểm tra kháng thể anti-GBM mỗi 6-12 tháng
• Đánh giá chức năng thận và phổi hàng năm
• Tầm soát biến chứng muộn: ung thư, bệnh tim mạch
• Tiêm phòng vắc-xin: cúm, phế cầu, viêm gan B

i) Giáo dục bệnh nhân:

• Tuân thủ điều trị và lịch tái khám
• Nhận biết dấu hiệu tái phát
• Tránh các yếu tố kích hoạt: hút thuốc, tiếp xúc hóa chất
• Chế độ ăn uống và lối sống lành mạnh

3.2.3. Điều trị can thiệp/phẫu thuật

• Lọc máu: Chỉ định khi suy thận nặng hoặc quá tải dịch không đáp ứng với điều trị nội khoa
• Ghép thận: Xem xét sau khi kiểm soát được bệnh và kháng thể kháng GBM âm tính ít nhất 6 tháng

3.3. Điều trị theo giai đoạn bệnh

1. Giai đoạn cấp tính (0-2 tuần):
   • Thay huyết tương hàng ngày
   • Methylprednisolone liều cao tiêm tĩnh mạch
   • Cyclophosphamide hoặc Rituximab
   • Điều trị hỗ trợ tích cực
2. Giai đoạn duy trì (2 tuần – 6 tháng):
   • Giảm dần liều Prednisone
   • Tiếp tục Cyclophosphamide hoặc chuyển sang Azathioprine
   • Theo dõi chặt chẽ nồng độ kháng thể và chức năng thận, phổi
3. Giai đoạn lâu dài (>6 tháng):
   • Ngừng dần thuốc ức chế miễn dịch nếu bệnh ổn định
   • Theo dõi định kỳ để phát hiện tái phát

3.4. Theo dõi và đánh giá

• Tần suất theo dõi:
  • Tuần đầu: Hàng ngày
  • Tháng đầu: 1-2 lần/tuần
  • Tháng 2-6: 2-4 tuần/lần
  • Sau 6 tháng: 1-3 tháng/lần
• Các chỉ số cần theo dõi:
  • Lâm sàng: Triệu chứng thận, phổi, toàn thân
  • Xét nghiệm: Công thức máu, ure, creatinin, điện giải đồ, nước tiểu
  • Kháng thể kháng GBM: 1-2 tuần/lần trong giai đoạn cấp, sau đó 1-3 tháng/lần
  • Chẩn đoán hình ảnh: X-quang ngực, siêu âm thận định kỳ
• Đánh giá đáp ứng điều trị:
  • Cải thiện lâm sàng: Giảm ho ra máu, cải thiện khó thở, tăng lượng nước tiểu
  • Cải thiện cận lâm sàng: Giảm creatinin, giảm nồng độ kháng thể kháng GBM
  • Cải thiện hình ảnh: Giảm thâm nhiễm phổi trên X-quang

4. Tiên lượng và biến chứng

4.1. Tiên lượng

• Tỷ lệ sống 1 năm: 75-90%
• Tỷ lệ sống 5 năm: 60-80%
• Yếu tố tiên lượng xấu:
  • Creatinin >5.7 mg/dL khi chẩn đoán
  • Thiểu niệu/vô niệu
  • Cần lọc máu khi nhập viện
  • 50% cầu thận bị tổn thương hình liềm trên sinh thiết
  • Tuổi cao
  • Xuất huyết phổi nặng

4.2. Biến chứng

• Suy thận mạn tính hoặc bệnh thận giai đoạn cuối (40-70% ca)
• Tổn thương phổi mạn tính, giảm chức năng hô hấp (20-30% ca)
• Biến chứng do điều trị ức chế miễn dịch:
  • Nhiễm trùng cơ hội
  • Ung thư
  • Vô sinh
• Tái phát bệnh (5-10% ca, thường trong 6-12 tháng đầu)

5. Phòng bệnh

• Tránh các yếu tố nguy cơ: Bỏ thuốc lá, tránh tiếp xúc với hydrocarbon
• Phát hiện và điều trị sớm các trường hợp nghi ngờ
• Theo dõi chặt chẽ những người có nguy cơ cao (ví dụ: người mang gen HLA-DRB1*15)

6. Tư vấn cho người bệnh

• Giáo dục về bản chất của bệnh và tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị
• Hướng dẫn theo dõi các dấu hiệu cảnh báo tái phát
• Tư vấn về tác dụng phụ của thuốc và cách xử trí
• Hỗ trợ tâm lý và hướng dẫn thích nghi với bệnh mạn tính
• Tư vấn về kế hoạch hóa gia đình (đặc biệt khi dùng Cyclophosphamide)

Tài liệu tham khảo

1. Segelmark M, Hellmark T. Anti-glomerular basement membrane disease: an update on subgroups, pathogenesis and therapies. Nephrol Dial Transplant. 2019;34(11):1826-1832.
2. McAdoo SP, Pusey CD. Anti-Glomerular Basement Membrane Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(7):1162-1172.
3. Canney M, et al. Strategies to Treat Anti-GBM Disease: An Update. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(9):1312-1319.
4. KDIGO Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl. 2012;2:139-274.
5. Lahmer T, Heemann U. Anti-glomerular basement membrane antibody disease: a rare autoimmune disorder affecting the kidney and the lung. Autoimmun Rev. 2012;12(2):169-173.