Phác đồ chẩn đoán và điều trị Hội chứng Felty

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Hội chứng Felty là một biến chứng hiếm gặp và nghiêm trọng của viêm khớp dạng thấp (RA) mạn tính, đặc trưng bởi ba triệu chứng chính: viêm khớp dạng thấp, giảm bạch cầu hạt (đặc biệt là bạch cầu trung tính) và lách to.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc:
  • Chiếm khoảng 1-3% số bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
  • Tỷ lệ mắc toàn cầu ước tính khoảng 1-3 trường hợp/100,000 người.
• Phân bố:
  • Tuổi: Thường gặp ở người lớn tuổi (50-70 tuổi), hiếm khi xuất hiện trước 40 tuổi.
  • Giới tính: Nữ giới chiếm ưu thế với tỷ lệ nữ:nam là 3:1.
  • Chủng tộc: Phổ biến hơn ở người da trắng so với các chủng tộc khác.
• Yếu tố nguy cơ:
  • RA mạn tính (thường >10 năm)
  • Hút thuốc lá
  • Kháng thể RF và anti-CCP dương tính cao
  • HLA-DR4 dương tính
  • Bệnh nhân có nốt thấp

1.3. Sinh lý bệnh và cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của hội chứng Felty phức tạp và chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Tuy nhiên, các nghiên cứu đã chỉ ra một số cơ chế chính sau:

1. Rối loạn miễn dịch trong RA:
   • Tăng sản xuất tự kháng thể: RF, anti-CCP, và kháng thể kháng bạch cầu trung tính.
   • Hoạt hóa hệ thống bổ thể quá mức.
   • Tăng sản xuất cytokine tiền viêm: TNF-α, IL-6, IL-1β.
2. Cơ chế giảm bạch cầu trung tính:
   a. Tăng phá hủy bạch cầu trung tính ở lách:
   • Lách to và cường hoạt dẫn đến tăng bắt giữ và phá hủy bạch cầu trung tính.
   • Sự hiện diện của kháng thể kháng bạch cầu trung tính gây tăng thực bào.
     b. Giảm sản xuất bạch cầu trung tính ở tủy xương:
   • Ức chế tạo máu do cytokine tiền viêm.
   • Có thể do tự kháng thể nhắm vào các tiền thân của bạch cầu trung tính.
     c. Tăng bám dính bạch cầu trung tính vào nội mạc mạch máu.
3. Cơ chế lách to:
   • Tăng hoạt động của hệ thống lưới nội mô do viêm mạn tính.
   • Tăng lưu giữ và phá hủy tế bào máu (đặc biệt là bạch cầu trung tính).
   • Tăng sinh tế bào lympho và đại thực bào trong lách.
4. Vai trò của di truyền:
   • Liên quan đến allen HLA-DR4, đặc biệt là HLA-DRB104:01 và HLA-DRB104:04.
   • Các gen này có thể liên quan đến việc trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T.
5. Rối loạn điều hòa tế bào T:
   • Giảm số lượng và chức năng tế bào T điều hòa (Treg).
   • Tăng hoạt động của tế bào T helper 17 (Th17).
6. Rối loạn hệ thống mạng lưới ngoại bào (Neutrophil Extracellular Traps – NETs):
   • Tăng hình thành NETs, góp phần vào quá trình viêm và tự miễn.
7. Stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể:
   • Tăng sản xuất các gốc oxy hóa tự do.
   • Rối loạn chức năng ty thể trong bạch cầu trung tính, ảnh hưởng đến tuổi thọ và chức năng của chúng.
8. Rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột:
   • Thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột có thể góp phần vào quá trình viêm và tự miễn.

Các cơ chế này tương tác phức tạp, tạo nên một vòng xoắn bệnh lý, dẫn đến biểu hiện lâm sàng đặc trưng của hội chứng Felty.

1.4. Phân loại

Không có hệ thống phân loại chính thức cho hội chứng Felty. Tuy nhiên, có thể phân loại dựa trên mức độ giảm bạch cầu trung tính:

1. Nhẹ: Số lượng bạch cầu trung tính 1000-1500/μL
2. Trung bình: 500-1000/μL
3. Nặng: <500/μL

Một cách phân loại khác dựa trên mức độ nghiêm trọng của bệnh:

1. Không triệu chứng: Giảm bạch cầu trung tính nhưng không có biến chứng
2. Có triệu chứng: Có biểu hiện nhiễm trùng tái phát hoặc các biến chứng khác
3. Nặng: Nhiễm trùng đe dọa tính mạng hoặc biến chứng nghiêm trọng khác

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Triệu chứng:
  • Các triệu chứng của RA mạn tính:
    • Đau khớp, sưng khớp (thường đối xứng)
    • Cứng khớp buổi sáng kéo dài >1 giờ
    • Biến dạng khớp (ở giai đoạn muộn)
  • Mệt mỏi, sốt nhẹ kéo dài
  • Sụt cân không rõ nguyên nhân
  • Tăng nguy cơ nhiễm trùng tái phát (đặc biệt là nhiễm trùng da, phổi, đường tiết niệu)
  • Có thể có triệu chứng thiếu máu (mệt mỏi, khó thở khi gắng sức)
• Dấu hiệu:
  • Biến dạng khớp điển hình của RA (biến dạng khớp ngón tay, cổ tay, bàn chân)
  • Lách to (có thể sờ thấy dưới bờ sườn trái)
  • Da sạm màu (do tăng sắc tố melanin)
  • Các nốt thấp (dưới da, quanh khớp)
  • Dấu hiệu nhiễm trùng (sốt, ớn lạnh, viêm tại chỗ)

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm máu

• Công thức máu:
  • Giảm bạch cầu (<4000/μL), đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính (<2000/μL)
  • Thiếu máu nhẹ đến trung bình (Hb <12 g/dL ở nữ, <13 g/dL ở nam)
  • Giảm tiểu cầu (<150,000/μL) trong 25-40% trường hợp
• Tăng tốc độ máu lắng (ESR >30 mm/giờ) và protein C phản ứng (CRP >5 mg/L)
• RF dương tính (>20 IU/mL) với hiệu giá cao (>100 IU/mL)
• Anti-CCP dương tính (>20 U/mL) với hiệu giá cao
• ANA dương tính (>1:80) trong khoảng 40-80% trường hợp
• Bổ thể C3, C4 có thể giảm
• Kháng thể kháng bạch cầu trung tính dương tính (nếu xét nghiệm được thực hiện)
• Xét nghiệm chức năng gan, thận để đánh giá tổn thương cơ quan

2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

• X-quang khớp:
  • Biến đổi điển hình của RA: hẹp khe khớp, bào mòn xương, gai xương
  • Đánh giá mức độ tổn thương khớp theo thang điểm Sharp/van der Heijde
• Siêu âm ổ bụng:
  • Xác định kích thước lách (bình thường <13 cm)
  • Đánh giá cấu trúc nhu mô lách
• CT hoặc MRI ổ bụng:
  • Đánh giá chi tiết kích thước và cấu trúc lách
  • Loại trừ các bệnh lý khác gây lách to

2.2.3. Các xét nghiệm khác

• Sinh thiết tủy xương:
  • Chỉ định khi cần loại trừ các nguyên nhân khác gây giảm bạch cầu
  • Thường thấy tủy giàu tế bào, tăng sinh dòng tủy với ứ đọng bạch cầu trung tính
• Xét nghiệm kháng thể kháng bạch cầu trung tính (nếu có thể):
  • Phương pháp ELISA hoặc flow cytometry
  • Dương tính trong khoảng 50-90% trường hợp
• Phân tích dịch khớp (nếu có tràn dịch):
  • Dịch viêm (>2000 tế bào/μL, >75% bạch cầu đa nhân trung tính)
  • RF dương tính trong dịch khớp

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

Chẩn đoán hội chứng Felty dựa trên sự hiện diện của ba yếu tố chính:

1. Viêm khớp dạng thấp mạn tính (thường >5 năm), đáp ứng tiêu chuẩn ACR/EULAR 2010
2. Giảm bạch cầu trung tính (<2000/μL) kéo dài ít nhất 3-6 tháng
3. Lách to được xác định bằng khám lâm sàng hoặc chẩn đoán hình ảnh

Chẩn đoán có thể được hỗ trợ bởi:

• RF và/hoặc anti-CCP dương tính với hiệu giá cao
• Sự hiện diện của kháng thể kháng bạch cầu trung tính
• Tiền sử nhiễm trùng tái phát

2.4. Chẩn đoán phân biệt

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

1. Kiểm soát viêm khớp dạng thấp
2. Cải thiện số lượng bạch cầu trung tính
3. Phòng ngừa và điều trị nhiễm trùng
4. Giảm kích thước lách (nếu cần)
5. Điều trị triệu chứng và duy trì chất lượng cuộc sống

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Điều trị không dùng thuốc

• Nghỉ ngơi và bảo vệ khớp:
  • Cân bằng giữa hoạt động và nghỉ ngơi
  • Sử dụng dụng cụ hỗ trợ khi cần (nẹp cổ tay, gậy đi bộ)
• Vật lý trị liệu và hoạt động trị liệu:
  • Bài tập tăng cường sức mạnh và tầm vận động khớp
  • Kỹ thuật bảo vệ khớp
• Chế độ ăn cân bằng, giàu protein và vitamin:
  • Tăng cường thực phẩm giàu folate, vitamin B12, sắt
  • Hạn chế thực phẩm gây viêm (đường tinh luyện, chất béo bão hòa)
• Ngừng hút thuốc lá
• Hỗ trợ tâm lý và giáo dục bệnh nhân

3.2.2. Điều trị nội khoa

1. Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh (DMARDs):
   a. Methotrexate: Liều: 7.5-25 mg/tuần, uống hoặc tiêm dưới da. Bổ sung acid folic 1 mg/ngày. Theo dõi: Công thức máu, chức năng gan mỗi 4-8 tuần

   b. Leflunomide: Liều: 20 mg/ngày, uống. Theo dõi: Công thức máu, chức năng gan mỗi 4-8 tuần
   c. Hydroxychloroquine: Liều: 200-400 mg/ngày, uống. Theo dõi: Khám mắt hàng năm

2. Thuốc sinh học:
   a. Rituximab (ưu tiên lựa chọn): Liều: 1000 mg truyền tĩnh mạch, 2 liều cách nhau 2 tuần. Lặp lại mỗi 6 tháng hoặc khi có dấu hiệu tái phát. Theo dõi: Phản ứng truyền, nhiễm trùng

   b. TNF-α inhibitors (nếu không đáp ứng với Rituximab): Etanercept: 50 mg/tuần, tiêm dưới da

   • Adalimumab: 40 mg mỗi 2 tuần, tiêm dưới da. Theo dõi: Nhiễm trùng, phản ứng tại chỗ tiêm
3. Corticosteroids:
   • Prednisone: 10-20 mg/ngày, uống, giảm liều dần
   • Sử dụng ngắn hạn trong đợt cấp hoặc khi khởi đầu DMARDs
   • Theo dõi: Tác dụng phụ (loãng xương, tăng huyết áp, đái tháo đường)
4. Thuốc kích thích tạo bạch cầu:
   • G-CSF (Filgrastim): 5 μg/kg/ngày, tiêm dưới da
   • Chỉ định: Trong đợt giảm bạch cầu nặng (<500/μL) hoặc có nhiễm trùng
   • Thời gian sử dụng: Ngắn hạn, cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính >1000/μL
5. Điều trị nhiễm trùng:
   • Kháng sinh phổ rộng khi có dấu hiệu nhiễm trùng
   • Lựa chọn kháng sinh dựa trên vị trí nhiễm trùng và kháng sinh đồ (nếu có)
   • Cân nhắc dự phòng kháng sinh ở bệnh nhân có giảm bạch cầu nặng tái phát

3.2.3. Điều trị can thiệp/phẫu thuật

• Cắt lách:
  • Chỉ định: Trường hợp nặng, không đáp ứng với điều trị nội khoa sau 3-6 tháng
  • Phương pháp: Cắt lách nội soi hoặc mổ hở
  • Lưu ý: Tiêm vắc-xin phòng các vi khuẩn gây nhiễm trùng huyết (phế cầu, não mô cầu, Hib) ít nhất 2 tuần trước phẫu thuật
• Thay khớp:
  • Chỉ định: Khi có tổn thương khớp nặng ảnh hưởng đến chức năng
  • Vị trí thường gặp: Khớp gối, khớp háng
  • Lưu ý: Cần kiểm soát tốt bệnh và đảm bảo số lượng bạch cầu trung tính >1500/μL trước phẫu thuật

3.3. Điều trị theo giai đoạn bệnh

• Giai đoạn nhẹ (bạch cầu trung tính 1000-1500/μL):
  • DMARDs (ưu tiên Methotrexate)
  • Theo dõi sát công thức máu
• Giai đoạn trung bình (bạch cầu trung tính 500-1000/μL):
  • DMARDs + thuốc sinh học (ưu tiên Rituximab)
  • Corticosteroids liều thấp nếu cần
  • Cân nhắc G-CSF nếu có nhiễm trùng
• Giai đoạn nặng (bạch cầu trung tính <500/μL):
  • Thuốc sinh học (Rituximab)
  • G-CSF
  • Corticosteroids liều trung bình
  • Xem xét cắt lách nếu không đáp ứng sau 3-6 tháng

3.4. Theo dõi và đánh giá

• Tần suất theo dõi:
  • Mỗi 2-4 tuần trong giai đoạn đầu điều trị
  • Mỗi 1-3 tháng khi bệnh ổn định
  • Ngay lập tức khi có dấu hiệu nhiễm trùng
• Các chỉ số cần theo dõi:
  • Công thức máu, đặc biệt là số lượng bạch cầu trung tính
  • Chức năng gan (AST, ALT), thận (Creatinine)
  • ESR, CRP
  • Đánh giá hoạt động bệnh RA (DAS28)
  • Kích thước lách (lâm sàng và siêu âm)
  • Tác dụng phụ của thuốc
• Đánh giá đáp ứng điều trị:
  • Cải thiện số lượng bạch cầu trung tính (mục tiêu >1500/μL)
  • Giảm kích thước lách
  • Giảm hoạt động bệnh RA (giảm DAS28 ≥1.2 điểm)
  • Giảm tần suất nhiễm trùng
  • Cải thiện chất lượng cuộc sống (đánh giá bằng bảng câu hỏi HAQ)

4. Tiên lượng và biến chứng

4.1. Tiên lượng

• Tiên lượng phụ thuộc vào nhiều yếu tố:
  • Mức độ kiểm soát RA
  • Số lượng bạch cầu trung tính
  • Tần suất và mức độ nghiêm trọng của nhiễm trùng
  • Đáp ứng với điều trị
• Bệnh nhân đáp ứng tốt với điều trị có thể có chất lượng cuộc sống tốt
• Tiên lượng xấu hơn ở bệnh nhân:
  • Giảm bạch cầu nặng (<500/μL) kéo dài
  • Nhiễm trùng tái phát hoặc nhiễm trùng nặng
  • Không đáp ứng với điều trị nội khoa
• Tỷ lệ tử vong tăng so với dân số chung, chủ yếu do nhiễm trùng và biến chứng của RA

4.2. Biến chứng

1. Nhiễm trùng:
   • Nhiễm trùng cơ hội: vi khuẩn, virus, nấm
   • Nhiễm trùng huyết
   • Viêm phổi
   • Nhiễm trùng da và mô mềm
2. Biến chứng huyết học:
   • Thiếu máu
   • Giảm tiểu cầu
3. Biến chứng liên quan đến lách to:
   • Nhồi máu lách
   • Vỡ lách (hiếm gặp)
4. Biến chứng do RA:
   • Tổn thương khớp không hồi phục
   • Biến dạng khớp
   • Viêm mạch máu
5. Biến chứng do điều trị:
   • Độc tính gan do Methotrexate
   • Loãng xương do corticosteroids
   • Tăng nguy cơ nhiễm trùng do thuốc ức chế miễn dịch
6. Hoại tử vô mạch (hiếm gặp)
7. Ung thư hệ tạo máu (nguy cơ tăng nhẹ)

5. Phòng bệnh

• Kiểm soát tốt bệnh viêm khớp dạng thấp:
  • Tuân thủ điều trị
  • Theo dõi định kỳ với bác sĩ chuyên khoa
• Tránh các yếu tố nguy cơ:
  • Ngừng hút thuốc lá
  • Hạn chế uống rượu
• Tiêm phòng vắc-xin:
  • Cúm hàng năm
  • Phế cầu (PCV13 và PPSV23)
  • Zona (sau 50 tuổi)
  • Viêm gan B (nếu chưa có miễn dịch)
• Duy trì lối sống lành mạnh:
  • Chế độ ăn cân bằng, giàu chất chống oxy hóa
  • Tập thể dục đều đặn, phù hợp với tình trạng bệnh
  • Quản lý stress
• Vệ sinh cá nhân tốt để ngăn ngừa nhiễm trùng
• Tránh tiếp xúc với người bệnh truyền nhiễm

6. Tư vấn cho người bệnh

• Giáo dục về bản chất của bệnh:
  • Cơ chế bệnh sinh và diễn tiến tự nhiên của hội chứng Felty
  • Tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị
• Hướng dẫn nhận biết dấu hiệu nhiễm trùng và cần khám ngay:
  • Sốt >38°C
  • Ho kéo dài hoặc khó thở
  • Đau họng kéo dài
  • Tiểu buốt, tiểu dắt
  • Tổn thương da không lành
• Khuyến khích tự theo dõi triệu chứng:
  • Ghi chép các triệu chứng mới hoặc bất thường
  • Theo dõi nhiệt độ cơ thể hàng ngày nếu có giảm bạch cầu nặng
• Tư vấn về chế độ ăn uống:
  • Tăng cường thực phẩm giàu chất chống oxy hóa
  • Hạn chế thực phẩm chế biến sẵn và đồ ngọt
• Hướng dẫn vận động và nghỉ ngơi phù hợp:
  • Tập thể dục nhẹ nhàng, tránh các hoạt động gây chấn thương
  • Cân bằng giữa hoạt động và nghỉ ngơi
• Hỗ trợ tâm lý:
  • Giải thích về tiên lượng bệnh và khả năng kiểm soát
  • Khuyến khích tham gia nhóm hỗ trợ bệnh nhân
• Tư vấn về kế hoạch gia đình:
  • Thảo luận về ảnh hưởng của bệnh và thuốc đối với thai kỳ
  • Lập kế hoạch mang thai khi bệnh ổn định

Tài liệu tham khảo

1. Balint GP, Balint PV. Felty’s syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18(5):631-645.
2. Owlia MB, et al. Felty’s Syndrome: A Comprehensive Review. J Adv Med Biomed Res. 2018;26(117):1-8.
3. Narváez J, et al. Splenectomy in Felty’s syndrome: A systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2018;48(3):422-430.
4. Hellmich B, et al. Management of Felty’s syndrome: A review. Joint Bone Spine. 2021;88(1):105082.
5. American College of Rheumatology. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(7):924-939.
6. Campion G, et al. Characterization of autoantibodies to neutrophils in Felty’s syndrome. Br J Rheumatol. 1990;29(3):191-197.
7. Burks EJ, Loughran TP Jr. Pathogenesis of neutropenia in large granular lymphocyte leukemia and Felty syndrome. Blood Rev. 2006;20(5):245-266.
8. Savola P, et al. Somatic mutations in clonally expanded cytotoxic T lymphocytes in patients with newly diagnosed rheumatoid arthritis. Nat Commun. 2017;8:15869.
9. Sienknecht CW, et al. Treatment of Felty’s syndrome with leflunomide. J Rheumatol. 2001;28(4):868-870.
10. Arlet JB, et al. Efficiency of rituximab in the treatment of autoimmune thrombocytopenia associated with Felty’s syndrome. Am J Hematol. 2011;86(1):87-88.