Phác đồ chẩn đoán và điều trị đái tháo đường trên bệnh nhân viêm tụy mạn

Ths.Bs. Lê Đình Sáng

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Đái tháo đường (ĐTĐ) trên bệnh nhân viêm tụy mạn là tình trạng rối loạn chuyển hóa glucose xảy ra do tổn thương tuyến tụy mạn tính, dẫn đến suy giảm chức năng nội tiết của tuyến tụy. Đây là một dạng của đái tháo đường type 3c (còn gọi là đái tháo đường liên quan đến bệnh tụy).

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: 30-50% bệnh nhân viêm tụy mạn có ĐTĐ
• Phân bố:
  • Giới: Nam giới chiếm ưu thế do tỷ lệ viêm tụy mạn cao hơn ở nam
  • Tuổi: Thường xuất hiện ở độ tuổi 40-50, tùy thuộc vào thời điểm khởi phát viêm tụy mạn
• Yếu tố nguy cơ chính:
  • Thời gian mắc viêm tụy mạn (> 5 năm tăng nguy cơ đáng kể)
  • Mức độ tổn thương tụy (đặc biệt là vùng đuôi tụy)
  • Lạm dụng rượu
  • Hút thuốc lá
  • Phẫu thuật tụy

1.3. Cơ chế sinh lý bệnh
Sơ đồ tóm tắt cơ chế sinh lý bệnh đái tháo đường trên bệnh nhân viêm tuỵ mạn

• Giảm tiết insulin:
  • Tổn thương tế bào β do viêm mạn tính và xơ hóa tụy
  • Giảm khối lượng tế bào β
• Giảm tiết glucagon:
  • Tổn thương tế bào α
  • Rối loạn đáp ứng glucagon khi hạ đường huyết
• Kháng insulin:
  • Do viêm mạn tính và stress oxy hóa
  • Rối loạn chuyển hóa lipid
• Suy giảm tiết GLP-1 và GIP:
  • Do tổn thương tế bào đường ruột
• Suy dinh dưỡng:
  • Kém hấp thu chất béo và protein do suy tụy ngoại tiết

1.4. Đặc điểm của ĐTĐ trong viêm tụy mạn

• Khởi phát từ từ, thường không có triệu chứng điển hình
• Tăng nguy cơ hạ đường huyết do giảm đáp ứng glucagon
• Kiểm soát đường huyết khó khăn do biến động glucose lớn
• Thường kèm theo suy tụy ngoại tiết

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Triệu chứng:
  • Thường không có triệu chứng đặc hiệu của ĐTĐ
  • Có thể gặp: mệt mỏi, sụt cân không chủ ý, tiêu chảy mỡ
• Dấu hiệu:
  • Các dấu hiệu của viêm tụy mạn: đau bụng vùng thượng vị, vàng da, sụt cân
  • Dấu hiệu của suy tụy ngoại tiết: phân mỡ, chướng bụng

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm đường huyết

a) Đường huyết lúc đói (FPG):

• Tiêu chuẩn: ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L) trong 2 lần xét nghiệm
• Ưu điểm: Đơn giản, rẻ tiền
• Nhược điểm: Có thể bỏ sót giai đoạn sớm của ĐTĐ

b) Đường huyết ngẫu nhiên:

• Tiêu chuẩn: ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) kèm triệu chứng ĐTĐ điển hình
• Ưu điểm: Nhanh, không cần chuẩn bị
• Nhược điểm: Độ nhạy thấp

c) HbA1c:

• Tiêu chuẩn: ≥ 6.5%
• Ưu điểm: Phản ánh kiểm soát đường huyết trong 2-3 tháng
• Nhược điểm: Có thể không chính xác trong trường hợp thiếu máu do suy dinh dưỡng

2.2.2. Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (OGTT)

• Quy trình:
  • Nhịn đói 8-12 giờ
  • Uống 75g glucose hòa tan trong 300ml nước
  • Đo đường huyết tại thời điểm 0 và 2 giờ sau uống
• Tiêu chuẩn chẩn đoán:
  • Đường huyết sau 2 giờ ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L)
• Ưu điểm:
  • Độ nhạy cao, phát hiện sớm rối loạn dung nạp glucose
• Nhược điểm:
  • Tốn thời gian, có thể gây khó chịu cho bệnh nhân

2.2.3. Đánh giá chức năng tụy

a) Xét nghiệm nội tiết:

• C-peptide: đánh giá chức năng tế bào β
• Glucagon: đánh giá chức năng tế bào α

b) Xét nghiệm ngoại tiết:

• Elastase phân: đánh giá chức năng ngoại tiết tụy
• Chymotrypsin phân: đánh giá chức năng ngoại tiết tụy

c) Chẩn đoán hình ảnh:

• CT scan: đánh giá cấu trúc tụy, phát hiện canxi hóa
• MRI/MRCP: đánh giá chi tiết nhu mô tụy và ống tụy
• Siêu âm nội soi (EUS): đánh giá chi tiết cấu trúc tụy

2.3. Chẩn đoán xác định

• Dựa trên tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của ADA (American Diabetes Association):
  1. FPG ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L), hoặc
  2. Đường huyết sau 2 giờ trong OGTT ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L), hoặc
  3. HbA1c ≥ 6.5%, hoặc
  4. Đường huyết ngẫu nhiên ≥ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) kèm triệu chứng ĐTĐ điển hình
• Kết hợp với bằng chứng của viêm tụy mạn trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh

2.4. Chẩn đoán phân biệt

1. ĐTĐ type 1:
   • Khởi phát đột ngột, thường ở người trẻ tuổi
   • Có thể có nhiễm toan ceton
   • Xét nghiệm kháng thể GAD, IA-2, IAA dương tính
2. ĐTĐ type 2:
   • Thường liên quan đến béo phì, hội chứng chuyển hóa
   • Tiết insulin còn bảo tồn trong giai đoạn đầu
3. ĐTĐ thứ phát do các nguyên nhân khác:
   • Do thuốc (ví dụ: corticosteroid)
   • Do bệnh nội tiết (ví dụ: hội chứng Cushing, to đầu chi (acromegaly)

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

1. Kiểm soát đường huyết để ngăn ngừa biến chứng cấp và mạn tính của ĐTĐ
2. Điều trị viêm tụy mạn và kiểm soát các triệu chứng liên quan
3. Bổ sung enzyme tụy nếu có suy tụy ngoại tiết
4. Điều chỉnh chế độ ăn và lối sống phù hợp
5. Theo dõi và điều trị các biến chứng của ĐTĐ và viêm tụy mạn

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Điều chỉnh lối sống

a) Chế độ ăn:

• Chia nhỏ bữa ăn (5-6 bữa/ngày)
• Hạn chế chất béo (20-30% tổng năng lượng)
• Bổ sung vitamin tan trong chất béo (A, D, E, K)
• Tránh rượu và đồ uống có cồn

b) Tập luyện:

• Khuyến khích hoạt động thể chất vừa phải
• 150 phút/tuần hoạt động cường độ trung bình

c) Bỏ thuốc lá

3.2.2. Điều trị nội khoa

a) Insulin:

• Ưu tiên sử dụng do thiếu hụt insulin nội sinh
• Các loại insulin:
  1. Insulin nền (basal): • Insulin glargine: Liều khởi đầu 0.2 đơn vị/kg/ngày, tiêm dưới da 1 lần/ngày • Insulin detemir: Liều khởi đầu 0.1-0.2 đơn vị/kg/ngày, tiêm dưới da 1-2 lần/ngày • Insulin NPH: Liều khởi đầu 0.1-0.2 đơn vị/kg/ngày, tiêm dưới da 1-2 lần/ngày
  2. Insulin tác dụng nhanh (bolus): • Insulin lispro, aspart, glulisine: 0.05-0.1 đơn vị/kg/bữa ăn, tiêm 15 phút trước ăn • Regular insulin: 0.05-0.1 đơn vị/kg/bữa ăn, tiêm 30 phút trước ăn
• Phác đồ điều trị:

• Basal-bolus: Insulin nền: 50% tổng liều, insulin tác dụng nhanh: 50% chia đều cho 3 bữa

• Premixed insulin (Insulin trộn sẵn, ví dụ Novomix, Mixtard): 70/30 hoặc 75/25, tiêm 2 lần/ngày trước bữa sáng và tối

• Điều chỉnh liều: Tăng/giảm 10-15% mỗi 3-4 ngày dựa trên đường huyết tự đo
• Theo dõi: Đường huyết mao mạch 4-6 lần/ngày, HbA1c mỗi 3 tháng

b) Metformin:

• Chỉ định: Giai đoạn đầu khi còn đề kháng insulin, BMI > 25 kg/m²
• Chống chỉ định: Suy thận (eGFR < 30 ml/min/1.73m²), suy gan nặng, tiêu chảy mạn tính
• Liều dùng: • Khởi đầu: 500mg/ngày, uống cùng bữa ăn • Tăng dần: 500mg mỗi tuần • Liều tối đa: 1000mg x 2 lần/ngày
• Tác dụng phụ chính: Rối loạn tiêu hóa, thiếu vitamin B12
• Theo dõi: Chức năng thận mỗi 3-6 tháng, vitamin B12 hàng năm

c) DPP-4 inhibitors (Ức chế DPP-4):

1. Sitagliptin: • Liều thông thường: 100mg/ngày • Điều chỉnh theo chức năng thận:
   • eGFR 30-45 ml/min/1.73m²: 50mg/ngày
   • eGFR < 30 ml/min/1.73m²: 25mg/ngày
2. Linagliptin: • Liều: 5mg/ngày • Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận hoặc suy gan
3. Vildagliptin: • Liều thông thường: 50mg x 2 lần/ngày • Suy thận: 50mg/ngày nếu eGFR < 50 ml/min/1.73m² • Thận trọng ở bệnh nhân có men gan tăng
4. Saxagliptin: • Liều thông thường: 5mg/ngày • Suy thận: 2.5mg/ngày nếu eGFR ≤ 50 ml/min/1.73m²
5. Alogliptin: • Liều thông thường: 25mg/ngày • Điều chỉnh theo chức năng thận:
   • eGFR 30-60 ml/min/1.73m²: 12.5mg/ngày
   • eGFR < 30 ml/min/1.73m²: 6.25mg/ngày

• Ưu điểm: Ít tác dụng phụ, không gây hạ đường huyết, có thể bảo tồn chức năng tế bào β
• Theo dõi: Chức năng gan và thận định kỳ

d) GLP-1 receptor agonists (chủ vận thụ thể GLP-1):

1. Liraglutide: • Liều khởi đầu: 0.6mg/ngày, tiêm dưới da • Tăng liều: 0.6mg mỗi tuần • Liều tối đa: 1.8mg/ngày
2. Semaglutide: • Dạng tiêm: Khởi đầu 0.25mg/tuần, tăng lên 0.5mg/tuần sau 4 tuần, tối đa 1mg/tuần • Dạng uống: Khởi đầu 3mg/ngày, tăng lên 7mg/ngày sau 30 ngày, tối đa 14mg/ngày
3. Dulaglutide: • Liều thông thường: 0.75mg/tuần, tiêm dưới da • Có thể tăng lên 1.5mg/tuần nếu cần
4. Exenatide: • Dạng tiêm ngày 2 lần: 5mcg x 2 lần/ngày, có thể tăng lên 10mcg x 2 lần/ngày sau 1 tháng • Dạng tiêm tuần 1 lần: 2mg/tuần

• Ưu điểm: Giảm cân, cải thiện lipid máu, có thể làm chậm tiến triển của bệnh tụy
• Thận trọng: Tiền sử viêm tụy cấp
• Theo dõi: Triệu chứng tiêu hóa, cân nặng, lipase/amylase

e) Sulfonylureas:

• Hạn chế sử dụng do nguy cơ hạ đường huyết cao
• Nếu cần, ưu tiên các thuốc thế hệ mới:
  1. Gliclazide MR: • Liều khởi đầu: 30mg/ngày • Liều tối đa: 120mg/ngày
  2. Glimepiride: • Liều khởi đầu: 1mg/ngày • Liều tối đa: 8mg/ngày
• Chống chỉ định: Suy gan nặng, suy thận nặng (eGFR < 30 ml/min/1.73m²)
• Theo dõi: Đường huyết thường xuyên, đặc biệt là nguy cơ hạ đường huyết

f) SGLT-2 inhibitors (Ức chế SGLT2):

• Cân nhắc sử dụng thận trọng do nguy cơ nhiễm toan ceton và mất nước
• Các thuốc và liều dùng:
  1. Empagliflozin: • Liều thông thường: 10mg/ngày, có thể tăng lên 25mg/ngày
  2. Dapagliflozin: • Liều: 10mg/ngày
  3. Canagliflozin: • Liều khởi đầu: 100mg/ngày • Có thể tăng lên 300mg/ngày nếu cần và dung nạp tốt
• Chống chỉ định: eGFR < 45 ml/min/1.73m² (với một số thuốc có thể sử dụng đến eGFR 30 ml/min/1.73m²)
• Theo dõi: Chức năng thận, dấu hiệu mất nước, nhiễm trùng đường tiết niệu

Lưu ý chung:

1. Lựa chọn thuốc dựa trên đặc điểm cụ thể của bệnh nhân: mức độ kiểm soát đường huyết, chức năng tụy còn lại, biến chứng kèm theo, chức năng gan thận.
2. Kết hợp các nhóm thuốc khi cần thiết để đạt mục tiêu đường huyết.
3. Ưu tiên các thuốc có nguy cơ hạ đường huyết thấp (DPP-4 inhibitors, GLP-1 RAs) do nguy cơ hạ đường huyết cao ở bệnh nhân viêm tụy mạn.
4. Điều chỉnh liều thuốc dựa trên đáp ứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm.
5. Theo dõi chặt chẽ tác dụng phụ và tương tác thuốc, đặc biệt là với thuốc giảm đau và enzyme tụy.

3.2.3. Điều trị suy tụy ngoại tiết

• Bổ sung enzyme tụy:
  • Liều: 25,000-50,000 đơn vị lipase/bữa ăn chính
  • Uống cùng bữa ăn
• Bổ sung vitamin tan trong chất béo

3.2.4. Kiểm soát đau

• Paracetamol: lựa chọn đầu tay
• Tramadol: cho đau vừa đến nặng
• Thuốc giảm đau họ morphin: cho đau nặng, khó kiểm soát
• Cân nhắc can thiệp thần kinh (ví dụ: phong bế thần kinh tạng) trong trường hợp đau khó kiểm soát

3.3. Điều trị theo mức độ bệnh

a) Giai đoạn sớm (rối loạn dung nạp glucose):

• Điều chỉnh lối sống
• Cân nhắc metformin nếu có đề kháng insulin

b) Giai đoạn trung bình:

• Insulin liều thấp kết hợp với thuốc uống
• Bổ sung enzyme tụy nếu có suy tụy ngoại tiết

c) Giai đoạn tiến triển:

• Insulin đa liều (basal-bolus)
• Bổ sung enzyme tụy liều cao
• Kiểm soát đau tích cực
• Theo dõi và điều trị biến chứng

d) Giai đoạn cuối:

• Insulin liều cao
• Dinh dưỡng tích cực, có thể cần nuôi ăn qua ống thông
• Kiểm soát triệu chứng toàn diện
• Cân nhắc ghép tụy trong một số trường hợp đặc biệt

3.4. Theo dõi và đánh giá

a) Mục tiêu kiểm soát đường huyết:

• HbA1c: < 7% (có thể nới lỏng 7-8% ở bệnh nhân có nguy cơ hạ đường huyết cao)
• Đường huyết lúc đói: 80-130 mg/dL
• Đường huyết sau ăn 2 giờ: < 180 mg/dL

b) Tần suất theo dõi:

• Đường huyết mao mạch: Hàng ngày, đặc biệt trước và sau bữa ăn
• HbA1c: 3 tháng/lần
• Chức năng tụy ngoại tiết: 6 tháng/lần (elastase phân)
• Vitamin A, D, E, K: Hàng năm
• Đánh giá dinh dưỡng: 3-6 tháng/lần

c) Đánh giá biến chứng:

• Biến chứng ĐTĐ:
  • Bệnh thận: Microalbumin niệu, creatinine huyết thanh hàng năm
  • Bệnh võng mạc: Khám mắt hàng năm
  • Bệnh thần kinh: Khám lâm sàng hàng năm
• Biến chứng viêm tụy mạn:
  • Đau: Đánh giá mức độ đau mỗi lần khám
  • Suy dinh dưỡng: Đánh giá cân nặng, BMI, albumin máu
  • Biến chứng tại chỗ: CT/MRI định kỳ hàng năm

d) Điều chỉnh phác đồ điều trị:

• Đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc mỗi 3 tháng
• Điều chỉnh liều insulin dựa trên đường huyết tự đo và HbA1c
• Điều chỉnh liều enzyme tụy dựa trên triệu chứng tiêu hóa và tình trạng dinh dưỡng

4. Tiên lượng

a) Yếu tố tiên lượng xấu:

• Khởi phát ĐTĐ sớm sau chẩn đoán viêm tụy mạn
• Canxi hóa tụy lan tỏa
• Tiếp tục sử dụng rượu hoặc hút thuốc
• Kiểm soát đường huyết kém (HbA1c > 8%)
• Suy dinh dưỡng nặng

b) Yếu tố tiên lượng tốt:

• Ngừng hoàn toàn rượu và thuốc lá
• Kiểm soát đường huyết tốt (HbA1c < 7%)
• Tuân thủ điều trị enzyme tụy và chế độ ăn
• Phát hiện và điều trị sớm

c) Tác động của ĐTĐ lên tiên lượng viêm tụy mạn:

• Tăng nguy cơ biến chứng mạch máu nhỏ và lớn
• Giảm chất lượng cuộc sống
• Tăng tỷ lệ tử vong

d) Khả năng hồi phục:

• ĐTĐ do viêm tụy mạn thường không hồi phục hoàn toàn
• Có thể cải thiện kiểm soát đường huyết nếu ngừng các yếu tố nguy cơ và điều trị tích cực

5. Phòng bệnh

a) Kiểm soát các yếu tố nguy cơ:

• Ngừng hoàn toàn rượu và thuốc lá
• Kiểm soát rối loạn lipid máu
• Điều trị tích cực viêm tụy cấp tái phát

b) Tầm soát ĐTĐ định kỳ ở bệnh nhân viêm tụy mạn:

• OGTT hàng năm ở bệnh nhân viêm tụy mạn chưa có ĐTĐ
• Đánh giá HbA1c, đường huyết lúc đói mỗi 6 tháng

c) Giáo dục bệnh nhân:

• Nhận biết triệu chứng ĐTĐ và biến chứng viêm tụy mạn
• Tầm quan trọng của chế độ ăn và lối sống lành mạnh
• Kỹ năng tự theo dõi đường huyết tại nhà

d) Quản lý toàn diện:

• Phối hợp giữa bác sĩ nội tiết, tiêu hóa và dinh dưỡng
• Hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân

6. Thách thức và cạm bẫy trong chẩn đoán, điều trị và quản lý

6.1. Thách thức trong chẩn đoán

1. Chẩn đoán muộn:
   • Triệu chứng ĐTĐ thường không điển hình
   • Có thể bị che lấp bởi triệu chứng của viêm tụy mạn
2. Phân biệt với ĐTĐ type 1 và type 2:
   • Đặc điểm lâm sàng có thể chồng lấp
   • Cần đánh giá toàn diện về chức năng tụy
3. Đánh giá chính xác chức năng tụy nội tiết:
   • Khó khăn trong đánh giá chức năng tế bào β và α

6.2. Thách thức trong điều trị

1. Kiểm soát đường huyết:
   • Biến động đường huyết lớn do rối loạn tiết insulin và glucagon
   • Nguy cơ hạ đường huyết cao, đặc biệt khi sử dụng insulin
2. Quản lý dinh dưỡng:
   • Cân bằng giữa kiểm soát đường huyết và đảm bảo dinh dưỡng
   • Khó hấp thu chất béo và vitamin tan trong chất béo
3. Điều trị đau:
   • Đau mạn tính ảnh hưởng đến kiểm soát đường huyết và chất lượng cuộc sống
   • Nguy cơ lạm dụng thuốc giảm đau
4. Tương tác thuốc:
   • Nhiều tương tác giữa thuốc điều trị ĐTĐ và thuốc giảm đau

6.3. Cạm bẫy thường gặp

1. Đánh giá thấp nguy cơ hạ đường huyết:
   • Cần nhận thức rằng nguy cơ hạ đường huyết cao hơn do giảm đáp ứng glucagon
2. Bỏ qua suy tụy ngoại tiết:
   • Cần đánh giá và điều trị đồng thời suy tụy ngoại tiết
3. Điều trị quá tích cực:
   • Mục tiêu đường huyết quá thấp có thể gây hại nhiều hơn lợi ở bệnh nhân suy dinh dưỡng
4. Bỏ qua các yếu tố tâm lý xã hội:
   • Trầm cảm và lo âu phổ biến, ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị
5. Không điều chỉnh liều enzyme tụy kịp thời:
   • Cần điều chỉnh liều enzyme tụy theo đáp ứng lâm sàng và tình trạng dinh dưỡng

6.4. Chiến lược khắc phục

1. Tiếp cận đa chuyên khoa:
   • Phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ nội tiết, tiêu hóa, dinh dưỡng và giảm đau
2. Giáo dục bệnh nhân toàn diện:
   • Tập trung vào tự quản lý bệnh, nhận biết và xử trí hạ đường huyết
3. Theo dõi sát và điều chỉnh thường xuyên:
   • Đánh giá lại phác đồ điều trị mỗi 3 tháng hoặc khi có thay đổi lâm sàng
4. Sử dụng công nghệ:
   • Cân nhắc sử dụng máy đo đường huyết liên tục (CGM) để tối ưu hóa kiểm soát đường huyết
5. Hỗ trợ tâm lý:
   • Cung cấp hỗ trợ tâm lý và giới thiệu đến chuyên gia sức khỏe tâm thần khi cần
6. Nghiên cứu và cập nhật:
   • Thường xuyên cập nhật kiến thức về quản lý ĐTĐ trong viêm tụy mạn

Tài liệu tham khảo

1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023;46(Supplement 1).
2. Rickels MR, et al. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest 2012. Pancreatology. 2013;13(4):336-342.
3. Cui Y, Andersen DK. Pancreatogenic diabetes: special considerations for management. Pancreatology. 2011;11(3):279-294.
4. Ewald N, Bretzel RG. Diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (Type 3c)–are we neglecting an important disease? Eur J Intern Med. 2013;24(3):203-206.
5. Hart PA, et al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):226-237.