Phác đồ chẩn đoán và điều trị đái tháo đường liên quan đến bệnh xơ nang (Cystic Fibrosis Related Diabetes)

Ths.Bs. Lê Đình Sáng

1. ĐẠI CƯƠNG

1.1. Thông tin cơ bản

1. Khái niệm chung:
   • Đái tháo đường liên quan đến xơ nang tuyến (CFRD – cystic fibrosis–related diabetes) là một dạng đái tháo đường đặc biệt ảnh hưởng đến bệnh nhân xơ nang tuyến, với tỷ lệ mắc ngày càng tăng do tuổi thọ trung bình kéo dài.
   • Xơ nang tuyến (CF) là một bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường hiếm gặp, do đột biến gen gây bệnh ở CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator – protein điều hòa dẫn truyền màng xơ nang tuyến).
2. Đặc điểm bệnh lý:
   • Biểu hiện chính là bệnh phổi đe dọa tính mạng
   • Có nhiều biểu hiện ngoài phổi ở các hệ cơ quan:
     • Hệ nội tiết
     • Hệ sinh sản
     • Xoang mũi
     • Hệ tiêu hóa
3. Tiến bộ trong điều trị:
   • Tuổi thọ trung bình dự đoán tăng từ khoảng 30 tuổi (đầu thập niên 1990) lên khoảng 52 tuổi (năm 2022)
   • Đặc biệt, việc sử dụng liệu pháp điều biến CFTR hiệu quả cao (HEMT – highly effective CFTR modulator therapy) giúp:
     • Cải thiện chức năng phổi
     • Giảm tỷ lệ đợt cấp bệnh phổi
4. Điều trị HEMT:
   • Phác đồ phối hợp elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor cho:
     • Bệnh nhân có ít nhất một đột biến F508del ở CFTR
     • Đột biến CFTR đã được chứng minh đáp ứng in vitro
   • Hoặc ivacaftor đơn độc cho một số đột biến CFTR đặc hiệu
5. Ảnh hưởng của HEMT:
   • Đang làm thay đổi tình trạng chuyển hóa của bệnh nhân xơ nang tuyến
   • Cần theo dõi và điều chỉnh cách tiếp cận điều trị dựa trên những thay đổi này

1.2. Dịch tễ học

1. Tỷ lệ mắc:
   • Trẻ em: 2%
   • Thanh thiếu niên: 19%
   • Người trưởng thành: 40-50%
   • Tổng số bệnh nhân tại Hoa Kỳ năm 2020: khoảng 40.000 người
2. Gánh nặng bệnh tật:
   • Ảnh hưởng nghiêm trọng đến chức năng hô hấp
   • Suy giảm tình trạng dinh dưỡng
   • Tăng tỷ lệ tử vong do bệnh phổi
   • Ảnh hưởng tiêu cực đến chất lượng cuộc sống

1.3. Căn nguyên và yếu tố nguy cơ

1. Căn nguyên:
   • CFRD là một dạng đặc biệt của đái tháo đường với đặc điểm chồng lấp giữa type 1 và type 2
   • Nguyên nhân chính là thiếu insulin tương đối, với tiết insulin vẫn duy trì một phần khiến hiếm gặp nhiễm toan ceton
   • Độ nhạy insulin bình thường hoặc cao ở trạng thái cơ bản, nhưng giảm dần theo tuổi
   • Đặc điểm so với ĐTĐ type 1 và 2:
     • Tỷ lệ mắc trong CF: Type 1 (0.2%), Type 2 (11%), CFRD (35%)
     • Khởi phát: Type 1 (cấp tính), Type 2 và CFRD (âm thầm)
     • Tuổi khởi phát CFRD: 18-24 tuổi
     • Cân nặng: Thường gầy/thiếu cân (khác với béo phì trong type 2)
     • Đáp ứng điều trị: Chỉ dùng insulin (khác với type 2 có thể dùng thuốc uống)
2. Yếu tố nguy cơ:
   a. Yếu tố không thể thay đổi:
   • Suy tụy ngoại tiết
   • Giới tính nữ
   • Đột biến gen CFTR nặng (đặc biệt F508del)
   • Tiền sử gia đình mắc ĐTĐ type 2
   • Gen nhạy cảm với ĐTĐ type 2
   • Chủng tộc không phải Bắc Âu (ít đáp ứng với HEMT)

   b. Yếu tố có thể thay đổi:

   • Sử dụng glucocorticoid kéo dài
   • Bệnh gan liên quan đến CF
   • Suy dinh dưỡng, chỉ số chiều cao thấp
   • Nhiễm trùng phổi tái phát
   • Viêm mạn tính
3. Vai trò của điều trị HEMT:
   • Cải thiện chức năng CFTR
   • Thay đổi tình trạng chuyển hóa
   • Kết quả nghiên cứu về tác động lên tiết insulin và đề kháng insulin còn chưa thống nhất
   • Có thể làm tăng tỷ lệ thừa cân/béo phì (40.9% năm 2022 so với 15.8% năm 2002)

1.4. Sinh lý bệnh

1.4.1. Lược đồ tóm tắt cơ chế sinh lý bệnh

1.4.2. Giải thích cơ chế sinh lý bệnh chi tiết

A. Cơ chế liên quan đến tụy tạng

• Đột biến gen CFTR gây rối loạn vận chuyển chloride qua màng tế bào
• Quá trình viêm mạn tính dẫn đến xơ hóa và phá hủy nhu mô tụy
• Hậu quả là giảm khối lượng và suy giảm chức năng tế bào beta
• Đặc điểm quan trọng: Khả năng tiết insulin giảm nhưng không mất hoàn toàn

B. Cơ chế liên quan đến viêm toàn thân

• Nhiễm trùng phổi tái phát kích hoạt đáp ứng viêm hệ thống
• Tình trạng đề kháng insulin biến động theo mức độ viêm
• Các đợt cấp của bệnh phổi làm tăng stress chuyển hóa

C. Rối loạn hệ thống incretin

• Giảm tiết GLP-1 (Peptide giống glucagon-1) sau khi ăn
• Đáp ứng của tế bào beta với incretin bị suy giảm
• Hậu quả trực tiếp là rối loạn kiểm soát đường huyết sau ăn

D. Ảnh hưởng của điều trị HEMT (Điều hòa enzyme màng tế bào)

• Cải thiện chức năng protein CFTR
• Tác động tích cực lên tình trạng chuyển hóa
• Hiện vẫn đang nghiên cứu tác động cụ thể lên:
  • Khả năng tiết insulin
  • Mức độ đề kháng insulin

E. Đặc điểm phân biệt với đái tháo đường típ 1 và 2

• Không có cơ chế tự miễn như trong đái tháo đường típ 1
• Đề kháng insulin không phải là yếu tố chủ đạo như trong đái tháo đường típ 2
• Ít gặp biến chứng mạch máu lớn hơn so với đái tháo đường thông thường
• Hiếm khi kèm theo hội chứng chuyển hóa

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Tiếp cận chẩn đoán

2.1.1. Nguyên tắc chung

• Đa số được chẩn đoán qua sàng lọc định kỳ
• OGTT là tiêu chuẩn vàng
• Đường huyết lúc đói và HbA1c thường đánh giá thấp tỷ lệ tăng đường huyết
• CFRD ít gặp ở bệnh nhân còn chức năng tụy ngoại tiết

2.1.2. Tình huống chẩn đoán

1. Sàng lọc định kỳ:
   • OGTT hàng năm cho bệnh nhân >10 tuổi
   • Đánh giá khi có đợt cấp/điều trị corticoid
   • Theo dõi khi nuôi ăn qua ống thông
2. Triệu chứng gợi ý:
   • Sụt cân không giải thích được
   • Suy giảm chức năng hô hấp
   • Chậm tăng trưởng ở trẻ em
   • Đa niệu, khát nhiều (không đặc hiệu)

2.1.3. Đặc điểm lâm sàng

• Khởi phát thường âm thầm
• Triệu chứng cổ điển không rõ ràng
• Cần theo dõi sát trong đợt cấp
• Đánh giá thận trọng khi dùng corticoid

2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán

2.2.1. Chẩn đoán xác định

Xét nghiệm	Ngưỡng chẩn đoán	Ghi chú
Đường huyết ngẫu nhiên	≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)	+ triệu chứng cổ điển
Đường huyết lúc đói	≥7.0 mmol/L (126 mg/dL)	Đo 2 lần khác ngày
OGTT sau 2h	≥11.1 mmol/L (200 mg/dL)	75g glucose hoặc 1.75g/kg
HbA1c	≥48 mmol/mol (6.5%)	Ít nhạy với CFRD

2.2.2. Phân loại theo OGTT

Phân loại	Đường huyết lúc đói	Sau 2h	Ghi chú
Bình thường	<7.0 mmol/L (<126 mg/dL)	<7.8 mmol/L (<140 mg/dL)	Glucose <11.1 mmol/L
Rối loạn dung nạp	<7.0 mmol/L	7.8-11.0 mmol/L	–
CFRD không tăng ĐH đói	<7.0 mmol/L	≥11.1 mmol/L	Tiên lượng tốt hơn
CFRD có tăng ĐH đói	≥7.0 mmol/L	≥11.1 mmol/L	Nguy cơ biến chứng cao

Chú thích đơn vị đo lường:

• Đường huyết: 1 mmol/L = 18 mg/dL
• HbA1c: IFCC (mmol/mol) = [NGSP(%) – 2.15] × 10.929
• BMI: kg/m²
• Thể tích thở ra gắng sức (FEV1): lít/giây hoặc % so với dự đoán

2.3. Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán

2.4. Đánh giá cận lâm sàng

2.4.1. Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (OGTT)

1. Quy trình:
   • Nhịn đói 8-12 giờ
   • 75g glucose hoặc 1.75g/kg
   • Đo tại 0h, 1h, 2h
2. Ưu điểm:
   • Tiêu chuẩn vàng chẩn đoán
   • Phát hiện sớm rối loạn
   • Đánh giá được giai đoạn bệnh
3. Nhược điểm:
   • Tốn thời gian thực hiện
   • Có thể bỏ sót tăng đường huyết sau ăn
   • Khó thực hiện khi bệnh nhân nặng

2.4.2. Theo dõi đường huyết liên tục (CGM)

1. Chỉ định:
   • Bệnh nhân điều trị insulin
   • Đánh giá dao động đường huyết
   • Theo dõi đáp ứng điều trị
   • Sàng lọc ở nhóm nguy cơ cao
2. Thông số theo dõi:
   • Thời gian trong mục tiêu (TIR): >70%
   • Giới hạn: 3.9-10.0 mmol/L (70-180 mg/dL)
   • Hệ số biến thiên (CV): <36%
   • Thời gian dưới mục tiêu: <4%
3. Đánh giá theo thời điểm:
   • Đường huyết lúc đói
   • Đường huyết sau ăn
   • Đường huyết ban đêm
   • Xu hướng thay đổi

2.4.3. HbA1c

1. Đặc điểm ở CFRD:
   • Thường thấp hơn thực tế
   • 2/3 bệnh nhân CFRD có HbA1c <6%
2. Nguyên nhân không đáng tin cậy:
   • Thời gian sống hồng cầu ngắn
   • Tình trạng viêm mạn tính
   • Thiếu máu thường gặp

2.4.4. Xét nghiệm bổ sung

1. Khi nghi ngờ type 1:
   • Kháng thể kháng insulin
   • Kháng thể GAD65
   • Kháng thể IA-2
   • Kháng thể ZnT8
2. Chỉ định:
   • DKA khởi phát
   • Tiền sử gia đình tự miễn
   • Đáp ứng kém với insulin

2.5. Chẩn đoán phân biệt

Đặc điểm	Đái tháo đường liên quan đến xơ nang CFRD	ĐTĐ type 1	ĐTĐ type 2
Tỷ lệ trong xơ nang tuyến (CF)	35%	0.2%	11%
Khởi phát	Âm thầm	Cấp tính	Âm thầm
Tuổi	18-24 tuổi	Trẻ em	Người lớn
Cân nặng	Bình thường/gầy	Bình thường	Béo phì
Bệnh sinh	Thiếu insulin tương đối	Thiếu hoàn toàn	Kháng insulin
Tự kháng thể	Không	Có	Không
Đề kháng insulin	Thay đổi	Bình thường	Tăng rõ
Nhiễm toan ceton	Hiếm	Thường gặp	Hiếm
Điều trị	Insulin	Insulin	Đa dạng
Biến chứng	Vi mạch	Vi + đại mạch	Vi + đại mạch
Tử vong	Bệnh phổi	Tim mạch	Tim mạch

2.6. Các yếu tố tiên lượng

2.6.1. Tiên lượng tốt

• Phát hiện và điều trị sớm
• Không tăng đường huyết lúc đói
• Tuân thủ điều trị tốt
• Kiểm soát đợt cấp tốt
• BMI ổn định
• Chức năng phổi ổn định

2.6.2. Tiên lượng xấu

• Tăng đường huyết lúc đói
• Chẩn đoán muộn
• Nhiều đợt cấp
• Suy giảm phổi nhanh
• Suy dinh dưỡng
• Biến chứng vi mạch sớm

2.6.3. Diễn tiến tự nhiên

• Tiến triển từ không → có tăng đường huyết đói
• Nhu cầu insulin tăng khi đợt cấp
• Nguy cơ biến chứng tăng dần
• Ảnh hưởng chất lượng sống

2.6.4. Chỉ số theo dõi

• BMI
• Chức năng phổi (FEV1)
• HbA1c mỗi 3-6 tháng
• Biến chứng vi mạch hàng năm
• Đánh giá chất lượng sống

3. ĐIỀU TRỊ

3.1. Nguyên tắc điều trị

1. Đảo ngược tình trạng dị hóa
2. Duy trì cân nặng
3. Phòng ngừa biến chứng cấp tính của tăng đường huyết
4. Phòng ngừa biến chứng vi mạch

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Insulin

1. Vai trò của insulin:
   • Là điều trị được khuyến cáo đầu tay theo hướng dẫn
   • Có tác dụng đồng hóa ngoài kiểm soát đường huyết
   • Cải thiện BMI và chức năng phổi theo dữ liệu nghiên cứu và đăng ký
   • Đặc biệt có lợi cho bệnh nhân có BMI thấp
2. Phác đồ điều trị theo phân loại:
   a. CFRD có tăng đường huyết lúc đói:
   • Phác đồ nền-bữa ăn (basal-bolus)
   • Insulin nền: glargine, degludec hoặc detemir (một lần/ngày)
   • Insulin nhanh trước ăn: lispro, aspart hoặc glulisine
   • Khuyến cáo sử dụng bơm insulin với hệ thống khép kín bán tự động

   b. CFRD không tăng đường huyết lúc đói:

   • Có thể chỉ dùng insulin nhanh với bữa ăn
   • Đặc biệt phù hợp cho bệnh nhân thiếu cân
   • Theo dõi sát để phát hiện nhu cầu insulin nền
3. Liều lượng và điều chỉnh:
   • Liều khởi đầu thấp do bệnh nhân nhạy insulin:
     • Tổng liều: 0.5-0.8 đơn vị/kg/ngày
     • Insulin nền: 0.125 đơn vị/kg/ngày (thấp hơn ĐTĐ type 1)
     • Insulin nhanh: 0.5-1 đơn vị/15g carbohydrate
   • Điều chỉnh liều:
     • Dựa trên theo dõi đường huyết liên tục
     • Tăng liều trong đợt cấp nhiễm trùng phổi
     • Cân nhắc sử dụng bút tiêm cho phép chia liều 0.5 đơn vị
     • Chú ý phòng ngừa hạ đường huyết

3.2.2. Thuốc không phải insulin

• Không được khuyến cáo là điều trị thường quy
• Có thể cân nhắc cho một số bệnh nhân đặc biệt:
  • Sulfonylurea/meglitinide: Cân nhắc cho bệnh nhân không tăng đường huyết lúc đói
  • DPP4 inhibitors: Cải thiện insulin sau ăn
  • GLP-1 receptor agonists: Đang trong giai đoạn nghiên cứu

3.2.3. Dinh dưỡng

• Không hạn chế carbohydrate và calories như ĐTĐ type 1/2
• Mục tiêu BMI:
  • Trẻ em >2 tuổi: ≥ bách phân vị thứ 50
  • Nữ trưởng thành: ≥22
  • Nam trưởng thành: ≥23

3.3. Theo dõi và đánh giá

3.3.1. Theo dõi đường huyết

• Tự theo dõi đường huyết 4-6 lần/ngày
• Monitoring glucose liên tục là tiêu chuẩn chăm sóc
• HbA1c mỗi 3-6 tháng

3.3.2. Theo dõi biến chứng

• Đánh giá võng mạc hàng năm
• Kiểm tra microalbuminuria hàng năm
• Theo dõi các yếu tố nguy cơ tim mạch

4. PHÒNG BỆNH

4.1. Sàng lọc định kỳ

• OGTT hàng năm cho bệnh nhân >10 tuổi
• Theo dõi sát các dấu hiệu cảnh báo

4.2. Giáo dục bệnh nhân

• Kiến thức về bệnh và cách theo dõi
• Kỹ năng tự quản lý đường huyết
• Phòng ngừa và xử trí hạ đường huyết

5. TIÊN LƯỢNG VÀ BIẾN CHỨNG

5.1. Biến chứng

1. Biến chứng cấp tính:
   • Tăng đường huyết cấp
   • Hạ đường huyết
   • Nhiễm toan ceton (hiếm gặp)
2. Biến chứng mạn tính:
   • Biến chứng vi mạch (chủ yếu ở nhóm tăng đường huyết lúc đói)
   • Suy giảm chức năng hô hấp
   • Suy dinh dưỡng

5.2. Tiên lượng

• Tiến triển từ không tăng đường huyết lúc đói đến có tăng đường huyết lúc đói
• Kiểm soát đường huyết tốt có thể ngăn ngừa biến chứng vi mạch
• Nhu cầu insulin tăng trong đợt cấp của bệnh phổi

Lược đồ chẩn đoán và điều trị đái tháo đường liên quan đến xơ nang CFRD

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Moran A, Pillay K, Becker DJ, et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation. Diabetes Care. 2010;33(12):2697-2708.
2. Granados A, Chan CL, Ode KL, et al. Cystic fibrosis related diabetes: pathophysiology, screening and diagnosis. J Cyst Fibros. 2019;18:S3-S9.
3. Kelly A, Moran A. Update on cystic fibrosis-related diabetes. J Cyst Fibros. 2013;12(4):318-331.
4. Schwarzenberg SJ, Thomas W, Olsen TW, et al. Microvascular complications in cystic fibrosis-related diabetes. Diabetes Care. 2007;30(5):1056-1061.
5. Ode KL, Frohnert B, Laguna T, et al. Oral glucose tolerance testing in children with cystic fibrosis. Pediatr Diabetes. 2010;11(7):487-492.
6. Chan CL, Vigers T, Pyle L, et al. Continuous glucose monitoring abnormalities in cystic fibrosis youth correlate with pulmonary function decline. J Cyst Fibros. 2018;17(6):783-790.
7. Lewis C, Blackman SM, Nelson A, et al. Diabetes-related mortality in adults with cystic fibrosis: role of genotype and sex. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(2):194-200.
8. Ballmann M, Hubert D, Assael BM, et al. Repaglinide versus insulin for newly diagnosed diabetes in patients with cystic fibrosis: a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(2):114-121.
9. Moran A, Brunzell C, Cohen RC, et al. Clinical care guidelines for CFRD: recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. Diabetes Res Clin Pract. 2010;90(2):165-175.
10. Hameed S, Morton JR, Field PI, et al. Once daily insulin detemir in cystic fibrosis with insulin deficiency. Arch Dis Child. 2012;97(5):464-467.
11. O’Riordan SM, Robinson PD, Donaghue KC, et al. Management of cystic fibrosis-related diabetes. Pediatr Diabetes. 2009;10(Suppl 12):43-50.
12. Miller RJ, Tildesley HD, Wilcox PG, et al. Sex disparities in effects of cystic fibrosis-related diabetes on clinical outcomes: a matched study. Can Respir J. 2008;15(6):291-294.
13. Costa M, Potvin S, Berthiaume Y, et al. Diabetes: a major co-morbidity of cystic fibrosis. Diabetes Metab. 2005;31(3):221-232.
14. Lanng S, Thorsteinsson B, Lund-Andersen C, et al. Diabetes mellitus in Danish cystic fibrosis patients: prevalence and clinical consequences. Acta Paediatr. 1994;83(1):72-77.
15. Marshall BC, Butler SM, Stoddard M, et al. Epidemiology of cystic fibrosis-related diabetes. J Pediatr. 2005;146(5):681-687.

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH – VIỆT LIÊN QUAN