Phác đồ chẩn đoán và điều trị Bệnh Hemophilia

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Hemophilia là một rối loạn chảy máu di truyền liên kết nhiễm sắc thể X, đặc trưng bởi sự thiếu hụt hoặc giảm chức năng của các yếu tố đông máu VIII (Hemophilia A) hoặc IX (Hemophilia B).

1.2. Dịch tễ học

Tỷ lệ mắc:
- Hemophilia A: 1/5000 nam giới sinh ra
- Hemophilia B: 1/30,000 nam giới sinh ra
Phân bố: Ảnh hưởng chủ yếu đến nam giới; nữ giới là người mang gen
Yếu tố nguy cơ: Tiền sử gia đình mắc bệnh

1.3. Sinh học phân tử và Cơ chế bệnh sinh

1.3.1. Gen và Protein

Hemophilia A:
- Gen: F8 trên nhiễm sắc thể X (Xq28)
- Protein: Yếu tố VIII (FVIII)
- Cấu trúc gen: 26 exon, khoảng 186 kb
- Cấu trúc protein: 2,332 amino acid, tổ chức thành các domain A1-A2-B-A3-C1-C2
Hemophilia B:
- Gen: F9 trên nhiễm sắc thể X (Xq27)
- Protein: Yếu tố IX (FIX)
- Cấu trúc gen: 8 exon, khoảng 34 kb
- Cấu trúc protein: 461 amino acid, tổ chức thành các domain Gla-EGF1-EGF2-Activation peptide-Catalytic

1.3.2. Đột biến gây bệnh

Hemophilia A:
- Đảo đoạn intron 22: 45-50% trường hợp nặng
- Đảo đoạn intron 1: 2-5% trường hợp nặng
- Đột biến điểm, mất đoạn nhỏ, chèn đoạn: phổ biến trong các trường hợp còn lại
Hemophilia B:
- Chủ yếu là đột biến điểm (>90% trường hợp)
- Mất đoạn lớn hiếm gặp hơn

1.3.3. Cơ chế bệnh sinh phân tử

Thiếu hụt protein chức năng:
- Đột biến vô nghĩa hoặc lệch khung dẫn đến protein bị cắt ngắn
- Đột biến sai nghĩa ảnh hưởng đến cấu trúc hoặc chức năng protein
- Đột biến vùng nối exon-intron gây ra cắt nối bất thường
Giảm tổng hợp protein:
- Đột biến vùng promoter giảm phiên mã
- Đột biến ảnh hưởng đến độ ổn định mRNA
Protein không ổn định hoặc bị phân hủy nhanh:
- Đột biến ảnh hưởng đến quá trình folding protein
- Đột biến làm tăng nhạy cảm với protease
Giảm tương tác với các yếu tố đông máu khác:
- Đột biến ở vùng tương tác với yếu tố von Willebrand (vWF) đối với FVIII
- Đột biến ở vùng tương tác với các yếu tố đông máu khác trong cascade đông máu

1.4. Sinh lý bệnh

1.4.1. Vai trò của FVIII và FIX trong quá trình đông máu

Hoạt hóa FVIII:
- FVIII lưu thông trong máu dưới dạng phức hợp với vWF
- Thrombin cắt FVIII tại các vị trí Arg372, Arg740, và Arg1689, tạo ra FVIII hoạt hóa (FVIIIa)
Hoạt hóa FIX:
- FIXa được tạo ra bởi FXIa hoặc phức hợp TF-FVIIa
- FIXa kết hợp với FVIIIa trên bề mặt phospholipid để tạo thành phức hợp tenase
Phức hợp tenase:
- Gồm FIXa, FVIIIa, Ca2+, và phospholipid
- Xúc tác cho sự hoạt hóa FX thành FXa
Tạo thrombin:
- FXa kết hợp với FVa để tạo thành phức hợp prothrombinase
- Phức hợp prothrombinase chuyển prothrombin thành thrombin
Tạo fibrin:
- Thrombin chuyển fibrinogen thành fibrin
- Yếu tố XIIIa (được hoạt hóa bởi thrombin) ổn định mạng lưới fibrin

1.4.2. Hậu quả của thiếu hụt FVIII hoặc FIX

Giảm tạo thành phức hợp tenase:
- Làm chậm quá trình hoạt hóa FX
- Giảm tốc độ tạo thrombin
Giảm tạo thrombin:
- Làm chậm quá trình chuyển fibrinogen thành fibrin
- Giảm hoạt hóa tiểu cầu và các yếu tố đông máu khác
Cục máu đông không ổn định:
- Giảm tạo mạng lưới fibrin
- Tăng nhạy cảm với fibrinolysis
Rối loạn cầm máu sơ cấp:
- Giảm hoạt hóa tiểu cầu do thiếu thrombin
- Làm chậm quá trình tạo nút tiểu cầu
Tăng nguy cơ chảy máu:
- Đặc biệt ở các khớp và cơ
- Chảy máu kéo dài sau chấn thương hoặc phẫu thuật

Tóm tắt cơ chế bệnh sinh, sinh lý bệnh của Hemophilia

1.5. Phân loại

Dựa trên mức độ hoạt tính của yếu tố đông máu:

Nặng: < 1% hoạt tính bình thường
Trung bình: 1-5% hoạt tính bình thường
Nhẹ: > 5% đến < 40% hoạt tính bình thường

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

Triệu chứng:
- Chảy máu kéo dài sau chấn thương nhỏ hoặc phẫu thuật
- Chảy máu tự phát vào khớp (hemarthrosis) và cơ
- Chảy máu dưới da và niêm mạc dễ dàng
Dấu hiệu:
- Sưng, đau và hạn chế vận động khớp trong chảy máu tự phát vào khớp
- Khối máu tụ trong cơ
- Chảy máu kéo dài từ vết thương nhỏ

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm sàng lọc

Công thức máu: Thường bình thường, trừ khi có thiếu máu do mất máu
Thời gian prothrombin (PT): Bình thường
Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (aPTT): Kéo dài

2.2.2. Xét nghiệm chẩn đoán xác định

Định lượng hoạt tính yếu tố VIII (Hemophilia A)
Định lượng hoạt tính yếu tố IX (Hemophilia B)

2.2.3. Xét nghiệm bổ sung

Xét nghiệm kháng đông đường chuyển (mixing study): Để phân biệt với chất ức chế
Định lượng kháng thể kháng FVIII hoặc FIX: Nếu nghi ngờ có chất ức chế
Xét nghiệm di truyền phân tử: Xác định đột biến gây bệnh

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

Lâm sàng: Biểu hiện chảy máu đặc trưng
Xét nghiệm: Giảm hoạt tính FVIII (Hemophilia A) hoặc FIX (Hemophilia B)
Di truyền: Xác định đột biến gây bệnh trên gen F8 hoặc F9

2.4. Chẩn đoán phân biệt

Bệnh von Willebrand
Thiếu hụt các yếu tố đông máu khác
Rối loạn chức năng tiểu cầu
Bệnh lý gan

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

Điều trị thay thế yếu tố đông máu thiếu hụt
Kiểm soát và phòng ngừa biến chứng
Quản lý lâu dài để cải thiện chất lượng cuộc sống

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Điều trị thay thế yếu tố đông máu

a. Sản phẩm yếu tố đông máu tái tổ hợp:

Hemophilia A:
- Recombinant FVIII (rFVIII): Advate, Kogenate, Novoeight, Nuwiq
- rFVIII với thời gian bán thải kéo dài: Eloctate, Adynovate, Jivi
Hemophilia B:
- Recombinant FIX (rFIX): BeneFIX, Rixubis
- rFIX với thời gian bán thải kéo dài: Alprolix, Idelvion

b. Sản phẩm yếu tố đông máu nguồn gốc huyết tương:

Hemophilia A: Chế phẩm cô đặc yếu tố VIII nguồn gốc huyết tương
Hemophilia B: Chế phẩm cô đặc yếu tố IX nguồn gốc huyết tương

c. Liều lượng và tần suất:

Điều trị theo nhu cầu:
- Hemophilia A: 20-50 IU/kg, tùy mức độ chảy máu
- Hemophilia B: 40-100 IU/kg, tùy mức độ chảy máu
Điều trị dự phòng:
- Hemophilia A: 20-40 IU/kg, 3 lần/tuần hoặc 20-65 IU/kg, 2 lần/tuần (với sản phẩm thời gian bán thải kéo dài)
- Hemophilia B: 40-60 IU/kg, 2 lần/tuần hoặc 50-100 IU/kg, 1 lần/tuần (với sản phẩm thời gian bán thải kéo dài)

3.2.2. Điều trị không thay thế yếu tố đông máu

a. Desmopressin (DDAVP):

Chỉ định: Hemophilia A nhẹ và trung bình
Liều: 0.3 μg/kg, truyền tĩnh mạch hoặc xịt mũi

b. Axit tranexamic:

Chỉ định: Hỗ trợ điều trị chảy máu niêm mạc
Liều: 15-25 mg/kg mỗi 6-8 giờ, uống hoặc tiêm tĩnh mạch

3.2.3. Các liệu pháp điều trị mới nổi

a. Emicizumab (Hemlibra):

Chỉ định: Dự phòng cho Hemophilia A có hoặc không có chất ức chế
Liều: 3 mg/kg/tuần trong 4 tuần, sau đó 1.5 mg/kg/tuần hoặc 6 mg/kg/2 tuần hoặc 3 mg/kg/4 tuần

b. Liệu pháp gen:

Đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng
Mục tiêu: Cung cấp bản sao gen F8 hoặc F9 hoạt động bình thường

3.2.4. Điều trị biến chứng

a. Điều trị chất ức chế:

Liệu pháp gây dung nạp miễn dịch (ITI):
- Liều cao FVIII hoặc FIX: 100-200 IU/kg/ngày
- Thời gian: có thể kéo dài từ vài tháng đến vài năm
Các tác nhân bắc cầu:
- Phức hợp prothrombin hoạt hóa (aPCC): 50-100 U/kg mỗi 8-12 giờ
- Yếu tố VII tái tổ hợp hoạt hóa (rFVIIa): 90-120 μg/kg mỗi 2-3 giờ

b. Điều trị bệnh lý khớp mạn tính:

Vật lý trị liệu
Thuốc giảm đau không steroid
Phẫu thuật thay khớp trong trường hợp nặng

3.3. Điều trị theo mức độ nặng của bệnh

3.3.1. Hemophilia nặng (< 1% hoạt tính yếu tố)

Điều trị dự phòng thường xuyên
Điều trị tức thì khi có chảy máu
Theo dõi chặt chẽ để phát hiện sớm biến chứng

3.3.2. Hemophilia trung bình (1-5% hoạt tính yếu tố)

Điều trị dự phòng cân nhắc theo từng trường hợp
Điều trị khi có chảy máu hoặc trước các thủ thuật xâm lấn

3.3.3. Hemophilia nhẹ (> 5% đến < 40% hoạt tính yếu tố)

Điều trị khi có chảy máu hoặc trước các thủ thuật xâm lấn
Có thể sử dụng desmopressin trong Hemophilia A nhẹ

3.4. Theo dõi và đánh giá

3.4.1. Theo dõi lâm sàng

Đánh giá tần suất và mức độ chảy máu
Kiểm tra tình trạng khớp và cơ định kỳ
Đánh giá chất lượng cuộc sống

3.4.2. Xét nghiệm theo dõi

Định lượng hoạt tính yếu tố đông máu định kỳ
Sàng lọc chất ức chế mỗi 6-12 tháng
Đánh giá chức năng gan và thận hàng năm

3.4.3. Đánh giá đáp ứng điều trị

Giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của các đợt chảy máu
Cải thiện chất lượng cuộc sống
Không xuất hiện tác dụng phụ hoặc biến chứng

4. Tiên lượng và biến chứng

4.1. Tiên lượng

Tuổi thọ gần như bình thường với điều trị thích hợp
Chất lượng cuộc sống được cải thiện đáng kể nhờ điều trị dự phòng
Khả năng sinh sản không bị ảnh hưởng

4.2. Biến chứng

Bệnh lý khớp mạn tính (viêm màng hoạt dịch mạn tính, thoái hóa khớp)
Chảy máu nội sọ (biến chứng đe dọa tính mạng)
Phát triển chất ức chế (15-30% bệnh nhân Hemophilia A nặng, 1-5% bệnh nhân Hemophilia B)
Nhiễm trùng do điều trị (viêm gan virus, HIV – hiếm gặp với các sản phẩm hiện đại)

5. Phòng bệnh

5.1. Tư vấn di truyền

Xác định tình trạng mang gen ở phụ nữ trong gia đình có người mắc bệnh
Tư vấn về nguy cơ di truyền cho con cái

5.2. Chẩn đoán trước sinh

Sinh thiết gai rau hoặc chọc ối để xác định tình trạng gen của thai nhi
Cung cấp thông tin cho cha mẹ để chuẩn bị và lên kế hoạch chăm sóc

5.3. Phòng ngừa biến chứng

Điều trị dự phòng để giảm tần suất chảy máu
Tiêm chủng đầy đủ, bao gồm cả vắc-xin viêm gan A và B
Tránh các hoạt động có nguy cơ chấn thương cao

6. Tư vấn cho người bệnh

6.1. Giáo dục về bệnh

Cơ chế bệnh và cách thức di truyền
Tầm quan trọng của điều trị dự phòng và tuân thủ điều trị

6.2. Hướng dẫn tự chăm sóc

Cách nhận biết dấu hiệu chảy máu sớm
Kỹ thuật tự tiêm yếu tố đông máu tại nhà
Cách theo dõi và ghi chép các đợt chảy máu

6.3. Lối sống và chế độ sinh hoạt

Khuyến khích tập thể dục phù hợp để tăng cường sức khỏe khớp
Hướng dẫn chế độ ăn uống cân bằng
Tư vấn về lựa chọn nghề nghiệp phù hợp

6.4. Hỗ trợ tâm lý

Giải quyết các vấn đề tâm lý liên quan đến bệnh mạn tính
Khuyến khích tham gia các nhóm hỗ trợ bệnh nhân

Tài liệu tham khảo

Srivastava A, et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26(S6):1-158.
Peyvandi F, et al. Hemophilia. Lancet. 2016;388(10042):187-197.
Konkle BA, et al. Hemophilia A. 2000 Sep 21 [Updated 2017 Jun 22]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021.
Oldenburg J, et al. Emicizumab. Thromb Haemost. 2018;118(S 01):S229-S237.
Arruda VR, et al. Gene therapy for hemophilia: current status and future directions. Blood. 2021;137(8):1999-2009.

Phác đồ chẩn đoán và điều trị Bệnh Hemophilia (bệnh máu khó đông)