Phác đồ chẩn đoán và điều trị bệnh Gaucher

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Bệnh Gaucher là bệnh di truyền lặn nhiễm sắc thể thường do đột biến gen GBA gây thiếu hụt enzyme glucocerebrosidase (acid β-glucosidase), dẫn đến tích lũy glucocerebroside trong hệ thống đại thực bào-lympho bào, gây tổn thương đa cơ quan.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc chung: 1/40.000-60.000 dân
• Tỷ lệ mang gen: 1/100-850 (phổ biến hơn ở người Do Thái Ashkenazi: 1/12-15)
• Phân bố:
  • Type 1: 90-95% ca bệnh, mọi lứa tuổi
  • Type 2: 1% ca bệnh, sơ sinh-2 tuổi
  • Type 3: 5% ca bệnh, trẻ em và thanh thiếu niên
• Yếu tố nguy cơ:
  • Di truyền từ cha mẹ mang gen
  • Người gốc Do Thái Ashkenazi
  • Hôn nhân cận huyết

1.3. Sinh lý bệnh

1. Cơ chế phân tử:
   • Đột biến gen GBA → Thiếu hụt enzyme glucocerebrosidase
   • Enzyme này bình thường phân hủy glucocerebroside thành glucose và ceramide
   • Khi thiếu enzyme → Tích lũy glucocerebroside trong lysosome của đại thực bào
2. Hậu quả tế bào:
   • Đại thực bào chứa đầy lipid (tế bào Gaucher)
   • Xâm nhập và tích lũy trong các cơ quan:
     • Tủy xương → Giảm tế bào máu
     • Lách, gan → To lách, gan
     • Xương → Tổn thương xương
     • Não (type 2,3) → Tổn thương thần kinh

1.4. Phân loại

1. Type 1 (Non-neuronopathic):
   • Không có tổn thương thần kinh
   • Tuổi khởi phát và mức độ nặng đa dạng
   • Tiên lượng tốt nhất trong 3 type
2. Type 2 (Acute neuronopathic):
   • Tổn thương thần kinh nặng và sớm
   • Khởi phát 3-6 tháng tuổi
   • Tử vong trước 2 tuổi
   • Đặc điểm: co giật, tăng trương lực, liệt hành não
3. Type 3 (Chronic neuronopathic):
   • Tổn thương thần kinh tiến triển chậm
   • Khởi phát trong thời thơ ấu
   • Tiên lượng trung gian giữa type 1 và 2
   • Đặc điểm: liệt vận nhãn ngang, động kinh, mất điều hòa

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

2.1.1. Type 1

• Triệu chứng cơ xương:
  • Đau xương (≈85% bệnh nhân)
  • Hoại tử vô mạch
  • Gãy xương bệnh lý
  • Chậm tăng trưởng ở trẻ em
• Triệu chứng huyết học:
  • Thiếu máu (Hb < 12 g/dL ở nữ, < 13 g/dL ở nam)
  • Giảm tiểu cầu (< 150.000/μL)
  • Chảy máu bất thường
• Gan lách to:
  • Lách to: thường là dấu hiệu đầu tiên
  • Gan to: ít phổ biến hơn
  • Có thể gây đau bụng, chậm tăng trưởng
• Mệt mỏi, suy nhược

2.1.2. Type 2

• Triệu chứng thần kinh sớm và nặng:
  • Co giật
  • Tăng trương lực
  • Liệt hành não
  • Khó nuốt
• Chậm phát triển tâm thần vận động
• Gan lách to nặng
• Suy hô hấp tiến triển

2.1.3. Type 3

• Triệu chứng thần kinh:
  • Liệt vận nhãn ngang
  • Động kinh cơn lớn
  • Mất điều hòa
  • Chậm phát triển trí tuệ
• Gan lách to
• Bệnh xương
• Tiến triển chậm hơn type 2

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm chẩn đoán xác định

1. Hoạt độ enzyme glucocerebrosidase:
   • Phương pháp: đo trong bạch cầu hoặc nguyên bào sợi
   • Giá trị chẩn đoán: < 15% hoạt độ bình thường
   • Không phân biệt được type
2. Xét nghiệm gen GBA:
   • Phân tích đột biến gen GBA
   • Giúp xác định type và tiên lượng
   • Tư vấn di truyền cho gia đình

2.2.2. Xét nghiệm đánh giá mức độ

1. Dấu ấn sinh học:
   • Chitotriosidase tăng (độ nhạy cao)
   • CCL18 tăng
   • Ferritin tăng
   • Acid phosphatase kháng tartrate tăng
2. Công thức máu:
   • Hemoglobin
   • Số lượng tiểu cầu
   • Bạch cầu
3. Sinh hóa:
   • Chức năng gan: AST, ALT, GGT
   • Đông máu: PT, APTT
   • Ferritin
   • Vitamin B12
   • Điện di protein máu

2.2.3. Chẩn đoán hình ảnh

1. Xương:
   • X-quang xương:
     • Biến dạng hình bình Erlenmeyer
     • Tổn thương tiêu xương
     • Hoại tử vô mạch
   • MRI xương:
     • Đánh giá tủy xương
     • Phát hiện sớm tổn thương xương
   • Đo mật độ xương (BMD)
2. Gan lách:
   • Siêu âm: kích thước, cấu trúc
   • MRI: thể tích chính xác
   • Elastography: đánh giá xơ gan
3. Thần kinh (type 2,3):
   • MRI sọ não
   • Điện não đồ
   • Điện cơ

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

1. Chẩn đoán xác định:
   • Hoạt độ enzyme glucocerebrosidase giảm
   • VÀ/HOẶC đột biến gen GBA
   • Kèm theo các biểu hiện lâm sàng phù hợp
2. Phân loại type:
   • Type 1: không có tổn thương thần kinh
   • Type 2: tổn thương thần kinh sớm và nặng
   • Type 3: tổn thương thần kinh tiến triển chậm

2.4. Chẩn đoán phân biệt

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

1. Điều trị căn nguyên:
   • Enzyme replacement therapy (ERT)
   • Substrate reduction therapy (SRT)
2. Điều trị hỗ trợ:
   • Kiểm soát triệu chứng
   • Phòng ngừa biến chứng
   • Phục hồi chức năng
3. Theo dõi đáp ứng:
   • Lâm sàng
   • Dấu ấn sinh học
   • Chẩn đoán hình ảnh

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Enzyme replacement therapy (ERT)

1. Chỉ định:
   • Type 1: tất cả bệnh nhân có triệu chứng
   • Type 3: có thể cân nhắc
   • Type 2: không khuyến cáo
2. Các thuốc:
   • Imiglucerase (Cerezyme):
     • Liều: 60 IU/kg/2 tuần
     • Truyền tĩnh mạch trong 1-2 giờ
   • Velaglucerase alfa (VPRIV):
     • Liều: 60 IU/kg/2 tuần
     • Ít phản ứng miễn dịch hơn
   • Taliglucerase alfa (Elelyso):
     • Liều tương tự
     • Rẻ hơn, sản xuất từ tế bào thực vật
3. Theo dõi:
   • Phản ứng trong khi truyền
   • Kháng thể
   • Đáp ứng lâm sàng

3.2.2. Substrate reduction therapy (SRT)

1. Chỉ định:
   • Type 1 nhẹ-trung bình
   • Không dung nạp hoặc từ chối ERT

   • 18 tuổi

2. Các thuốc:
   • Eliglustat (Cerdelga):
     • Liều: 84mg x 2 lần/ngày
     • Kiểm tra CYP2D6 genotype
   • Miglustat (Zavesca):
     • Liều: 100mg x 3 lần/ngày
     • Ít được sử dụng hơn
3. Theo dõi:
   • ECG định kỳ
   • Tương tác thuốc
   • Tác dụng phụ tiêu hóa

3.2.3. Điều trị hỗ trợ

1. Điều trị thiếu máu:
   • Bổ sung sắt khi thiếu -输血khi cần thiết
   • Cân nhắc cắt lách
2. Điều trị xương:
   • Bisphosphonate khi loãng xương
   • Calci và vitamin D
   • Phẫu thuật chỉnh hình khi cần
3. Kiểm soát đau:
   • Thuốc giảm đau
   • Vật lý trị liệu
   • Điều trị nguyên nhân
4. Các biện pháp khác:
   • Phòng ngừa chảy máu
   • Vaccin phòng bệnh
   • Hỗ trợ tâm lý

3.3. Điều trị theo type và mức độ

3.3.1. Type 1

1. Nhẹ:
   • ERT liều thấp hoặc SRT
   • Theo dõi định kỳ
   • Điều trị hỗ trợ khi cần
2. Trung bình-nặng:
   • ERT liều chuẩn
   • Điều trị tích cực các biến chứng
   • Theo dõi sát

3.3.2. Type 2

• Chăm sóc giảm nhẹ
• Điều trị triệu chứng
• Hỗ trợ gia đình

3.3.3. Type 3

• ERT liều cao
• Điều trị động kinh
• Phục hồi chức năng
• Theo dõi thần kinh

3.4. Theo dõi và đánh giá

3.4.1. Lịch theo dõi

1. Giai đoạn đầu (6-12 tháng đầu):
   • Khám lâm sàng: 3 tháng/lần
   • Xét nghiệm máu: 6-12 tháng/lần
   • Chẩn đoán hình ảnh: 12-24 tháng/lần

3.4.2. Các chỉ số theo dõi

1. Lâm sàng:
   • Chiều cao, cân nặng
   • Kích thước gan lách
   • Tình trạng xương khớp
   • Triệu chứng thần kinh (type 2,3)
   • Chất lượng cuộc sống
2. Xét nghiệm máu:
   • Công thức máu
   • Chức năng gan
   • Ferritin
   • Chitotriosidase
   • ACE, CCL18
3. Chẩn đoán hình ảnh:
   • MRI xương
   • Siêu âm/MRI gan lách
   • Đo mật độ xương
   • MRI não (type 2,3)

3.4.3. Đánh giá đáp ứng

1. Đáp ứng tốt:
   • Cải thiện các triệu chứng lâm sàng
   • Giảm kích thước gan lách
   • Cải thiện chỉ số máu
   • Giảm dấu ấn sinh học
   • Ổn định tổn thương xương
2. Đáp ứng kém:
   • Triệu chứng không cải thiện
   • Gan lách tiếp tục to
   • Xét nghiệm không cải thiện
   • Xuất hiện biến chứng mới
3. Điều chỉnh điều trị:
   • Tăng liều ERT
   • Chuyển đổi phương pháp điều trị
   • Tối ưu hóa điều trị hỗ trợ

4. Tiên lượng và biến chứng

4.1. Tiên lượng

1. Type 1:
   • Tiên lượng tốt với điều trị sớm
   • Tuổi thọ gần như bình thường
   • Chất lượng cuộc sống tốt
   • Yếu tố tiên lượng tốt:
     • Chẩn đoán và điều trị sớm
     • Tuân thủ điều trị
     • Ít biến chứng ban đầu
2. Type 2:
   • Tiên lượng xấu
   • Tử vong trước 2-3 tuổi
   • Nguyên nhân tử vong chính:
     • Suy hô hấp
     • Nhiễm trùng
     • Biến chứng thần kinh
3. Type 3:
   • Tiên lượng trung gian
   • Sống đến tuổi trưởng thành
   • Mức độ nặng thay đổi
   • Phụ thuộc vào:
     • Mức độ tổn thương thần kinh
     • Đáp ứng điều trị
     • Biến chứng

4.2. Biến chứng

1. Biến chứng xương:
   • Hoại tử vô mạch
   • Gãy xương bệnh lý
   • Đau mãn tính
   • Biến dạng xương
   • Chậm tăng trưởng
2. Biến chứng huyết học:
   • Xuất huyết
   • Nhiễm trùng
   • Thiếu máu nặng
   • Cường lách
3. Biến chứng gan:
   • Xơ gan
   • Tăng áp tĩnh mạch cửa
   • Suy gan
4. Biến chứng thần kinh (type 2,3):
   • Co giật khó kiểm soát
   • Liệt tiến triển
   • Rối loạn nuốt
   • Mất trí nhớ
5. Biến chứng khác:
   • Chậm phát triển
   • Dậy thì muộn
   • Vô sinh
   • Bệnh phổi mô kẽ

5. Phòng bệnh

1. Tư vấn di truyền:
   • Xác định người mang gen
   • Đánh giá nguy cơ
   • Tư vấn tiền hôn nhân
   • Kế hoạch sinh sản
2. Chẩn đoán trước sinh:
   • Sinh thiết gai rau
   • Chọc ối
   • Xét nghiệm gen
   • IVF với chẩn đoán di truyền tiền làm tổ
3. Sàng lọc:
   • Sàng lọc người có nguy cơ cao
   • Sàng lọc thành viên gia đình
   • Sàng lọc cộng đồng trong nhóm nguy cơ cao

6. Tư vấn cho người bệnh

1. Giáo dục về bệnh:
   • Bản chất di truyền
   • Diễn tiến tự nhiên
   • Biểu hiện lâm sàng
   • Biến chứng có thể
2. Tư vấn điều trị:
   • Các lựa chọn điều trị
   • Chi phí và bảo hiểm
   • Lợi ích và nguy cơ
   • Tuân thủ điều trị
3. Lối sống:
   • Chế độ dinh dưỡng
   • Vận động phù hợp
   • Phòng ngừa chấn thương
   • Tiêm chủng
4. Hỗ trợ tâm lý:
   • Đối phó với bệnh mãn tính
   • Hỗ trợ gia đình
   • Nhóm hỗ trợ
   • Tư vấn nghề nghiệp
5. Theo dõi định kỳ:
   • Lịch tái khám
   • Xét nghiệm cần thiết
   • Dấu hiệu cần khám ngay
   • Liên hệ khi cần

Tài liệu tham khảo

1. Stirnemann J, et al. The International Gaucher Registry: Demographics and patterns of disease manifestations. Neurology. 2022
2. Mistry PK, et al. Consensus recommendations for a standardized evaluation and treatment for Gaucher disease. Am J Hematol. 2021
3. Zimran A, et al. Long-term treatment with eliglustat in Gaucher disease type 1: Final results from the ENCORE trial. J Clin Med. 2020