Phác đồ chẩn đoán và điều trị Bệnh bạch cầu đa nhân khổng lồ tiến triển (PML)

THƯ VIỆN MEDIPHARM

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Bệnh bạch cầu đa nhân khổng lồ tiến triển (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy – PML) là một bệnh lý thoái hóa chất trắng não hiếm gặp, do virus JC (John Cunningham virus) gây ra, thường xảy ra ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: Khoảng 4 ca/100,000 người ở bệnh nhân HIV/AIDS
• Yếu tố nguy cơ chính: HIV/AIDS, điều trị ức chế miễn dịch, bệnh ung thư huyết học
• Tuổi: Có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng phổ biến hơn ở người trưởng thành
• Giới tính: Nam giới có nguy cơ cao hơn một chút

2. Sinh lý bệnh và cơ chế bệnh sinh

2.1. Cơ chế bệnh sinh

1. Tái hoạt hóa virus JC:
   • Virus JC tiềm ẩn tái hoạt động trong tình trạng suy giảm miễn dịch
   • Virus xâm nhập vào não qua hàng rào máu não
2. Nhiễm trùng tế bào ít gai đệm (oligodendrocytes):
   • Virus JC nhân lên trong tế bào ít gai đệm
   • Gây ra quá trình phá hủy myelin
3. Tổn thương chất trắng đa ổ:
   • Tổn thương chủ yếu ở chất trắng dưới vỏ não
   • Có thể ảnh hưởng đến thân não và tiểu não
4. Phản ứng viêm:
   • Phản ứng viêm hạn chế do tình trạng suy giảm miễn dịch
   • Có thể thấy tăng phản ứng viêm trong hội chứng phục hồi miễn dịch (IRIS)

2.2. Yếu tố nguy cơ

• HIV/AIDS (đặc biệt khi CD4 < 200 tế bào/µL)
• Điều trị ức chế miễn dịch (như rituximab, natalizumab)
• Bệnh ung thư huyết học (như lymphoma, leukemia)
• Ghép tạng và ghép tế bào gốc tạo máu
• Bệnh tự miễn (như lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp)

3. Chẩn đoán

3.1. Lâm sàng

1. Triệu chứng thần kinh:
   • Yếu chi tiến triển
   • Rối loạn thị giác (như mất thị trường nhìn)
   • Rối loạn ngôn ngữ (thất ngôn, nói khó)
   • Rối loạn nhận thức và thay đổi tính cách
   • Co giật (ít gặp)
2. Đặc điểm lâm sàng:
   • Khởi phát bán cấp (trong vài ngày đến vài tuần)
   • Tiến triển nhanh
   • Thường không có sốt hoặc đau đầu

3.2. Cận lâm sàng

3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh

1. MRI não (phương pháp chẩn đoán hình ảnh chủ yếu):
   • Tổn thương: Đa ổ, không đối xứng, chủ yếu ở chất trắng dưới vỏ não
   • Đặc điểm tín hiệu:
     • Tăng tín hiệu trên T2W và FLAIR
     • Giảm tín hiệu trên T1W
     • Không tăng quang sau tiêm thuốc cản quang
   • Vị trí: Thùy đỉnh-chẩm, thân não, tiểu não
   • Khuyến nghị: Mạnh, bằng chứng mức độ A
2. CT não:
   • Ít nhạy hơn MRI
   • Có thể thấy tổn thương giảm tỷ trọng ở chất trắng
   • Khuyến nghị: Yếu, bằng chứng mức độ C

3.2.2. Xét nghiệm dịch não tủy (CSF)

1. PCR virus JC trong CSF:
   • Độ nhạy: 72-92%, Độ đặc hiệu: 92-100%
   • Khuyến nghị: Mạnh, bằng chứng mức độ A
2. Các xét nghiệm khác:
   • Protein tăng nhẹ đến trung bình
   • Glucose bình thường
   • Tế bào bình thường hoặc tăng nhẹ
   • Khuyến nghị: Trung bình, bằng chứng mức độ B

3.2.3. Sinh thiết não

• Chỉ định: Khi chẩn đoán không chắc chắn sau MRI và PCR CSF
• Đặc điểm mô bệnh học:
  • Tổn thương khử myelin
  • Tế bào ít gai đệm to, bất thường
  • Có thể thấy thể vùi trong nhân tế bào ít gai đệm
• Khuyến nghị: Trung bình, bằng chứng mức độ B

3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

Chẩn đoán xác định PML khi có đủ các tiêu chuẩn sau:

1. Triệu chứng lâm sàng phù hợp
2. Tổn thương đặc trưng trên MRI não
3. PCR dương tính với virus JC trong CSF

Chẩn đoán có thể khi có 2 trong 3 tiêu chí trên và loại trừ các chẩn đoán khác.

3.4. Chẩn đoán phân biệt

4. Điều trị

4.1. Nguyên tắc điều trị

• Không có điều trị đặc hiệu được FDA chấp thuận cho PML
• Tập trung vào phục hồi chức năng miễn dịch và điều trị hỗ trợ
• Quản lý các biến chứng và triệu chứng
• Tiếp cận đa chuyên khoa

4.2. Điều trị cụ thể

4.2.1. Phục hồi chức năng miễn dịch

1. Bệnh nhân HIV/AIDS:
   • Phương pháp: Bắt đầu hoặc tối ưu hóa liệu pháp kháng retrovirus (ART)
   • Mục tiêu: Tăng số lượng CD4 > 200 tế bào/µL và ức chế tải lượng virus HIV
   • Phác đồ ART: Theo hướng dẫn điều trị HIV hiện hành
   • Thời gian: Điều trị lâu dài
   • Hiệu quả: Cải thiện tiên lượng, tỷ lệ sống sót 1 năm tăng từ <10% lên 50%
   • Tác dụng phụ: Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch (IRIS) có thể xảy ra trong 16-23% trường hợp
   • Theo dõi: Đánh giá số lượng CD4 và tải lượng virus HIV mỗi 3-4 tuần
   • Khuyến nghị: Mạnh, bằng chứng mức độ A
2. Bệnh nhân không nhiễm HIV:
   • Phương pháp: Giảm hoặc ngừng thuốc ức chế miễn dịch
   • Mục tiêu: Phục hồi chức năng miễn dịch trong khi cân bằng với nguy cơ bệnh nền tiến triển
   • Thời gian: Tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân và đáp ứng lâm sàng
   • Hiệu quả: Cải thiện tiên lượng ở 33-57% bệnh nhân
   • Rủi ro: Có thể dẫn đến tái phát bệnh nền (ví dụ: thải ghép ở bệnh nhân ghép tạng)
   • Theo dõi: Đánh giá chức năng miễn dịch và tình trạng bệnh nền định kỳ
   • Khuyến nghị: Mạnh, bằng chứng mức độ B

4.2.2. Điều trị kháng virus

1. Mirtazapine:
   • Cơ chế: Ức chế thụ thể 5-HT2A, có thể ngăn virus JC xâm nhập tế bào
   • Liều dùng: Bắt đầu 15 mg/ngày, có thể tăng lên 30-45 mg/ngày
   • Đường dùng: Uống
   • Thời gian: Điều trị liên tục cho đến khi có cải thiện lâm sàng rõ rệt
   • Hiệu quả: Kết quả từ các báo cáo ca bệnh và nghiên cứu nhỏ cho thấy có thể có lợi ích
   • Tác dụng phụ: Buồn ngủ, tăng cân, khô miệng
   • Theo dõi: Đánh giá đáp ứng lâm sàng và tác dụng phụ mỗi 2-4 tuần
   • Khuyến nghị: Yếu, bằng chứng mức độ C
2. Mefloquine:
   • Cơ chế: Ức chế sự nhân lên của virus JC in vitro
   • Liều dùng: 250 mg/ngày trong 3 ngày, sau đó 250 mg/tuần
   • Đường dùng: Uống
   • Thời gian: Điều trị liên tục cho đến khi có cải thiện lâm sàng rõ rệt
   • Hiệu quả: Kết quả thử nghiệm lâm sàng không khả quan
   • Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa, đau đầu, rối loạn tâm thần
   • Theo dõi: Đánh giá đáp ứng lâm sàng và tác dụng phụ mỗi 2-4 tuần
   • Khuyến nghị: Yếu, bằng chứng mức độ C
3. Maraviroc:
   • Cơ chế: Ức chế thụ thể CCR5, có thể ngăn virus JC xâm nhập tế bào
   • Liều dùng: 300 mg, 2 lần/ngày
   • Đường dùng: Uống
   • Thời gian: Điều trị liên tục cho đến khi có cải thiện lâm sàng rõ rệt
   • Hiệu quả: Kết quả từ một số báo cáo ca bệnh cho thấy có thể có lợi ích
   • Tác dụng phụ: Buồn nôn, đau bụng, ho
   • Theo dõi: Đánh giá đáp ứng lâm sàng và tác dụng phụ mỗi 2-4 tuần
   • Khuyến nghị: Yếu, bằng chứng mức độ D

4.2.3. Điều trị hỗ trợ

1. Kiểm soát co giật:
   • Thuốc: Levetiracetam (ưu tiên do ít tương tác thuốc)
   • Liều dùng: Bắt đầu 500 mg, 2 lần/ngày, có thể tăng lên đến 1500 mg, 2 lần/ngày
   • Đường dùng: Uống hoặc tiêm tĩnh mạch
   • Hiệu quả: Kiểm soát co giật hiệu quả ở 70-80% bệnh nhân
   • Tác dụng phụ: Buồn ngủ, chóng mặt, thay đổi hành vi
   • Theo dõi: Đánh giá tần suất co giật và tác dụng phụ mỗi 2-4 tuần
   • Khuyến nghị: Mạnh, bằng chứng mức độ B
2. Phục hồi chức năng:
   • Vật lý trị liệu: 30-60 phút/ngày, 5 ngày/tuần
   • Ngôn ngữ trị liệu: 30-45 phút/ngày, 3-5 ngày/tuần
   • Hoạt động trị liệu: 30-45 phút/ngày, 3-5 ngày/tuần
   • Hiệu quả: Cải thiện chức năng vận động, ngôn ngữ và sinh hoạt hàng ngày
   • Theo dõi: Đánh giá tiến triển mỗi 2-4 tuần
   • Khuyến nghị: Mạnh, bằng chứng mức độ B
3. Hỗ trợ dinh dưỡng:
   • Đánh giá dinh dưỡng: Mỗi 1-2 tuần
   • Can thiệp: Bổ sung dinh dưỡng đường uống hoặc đặt ống thông dạ dày nếu cần
   • Mục tiêu: Duy trì cân nặng và ngăn ngừa suy dinh dưỡng
   • Theo dõi: Cân nặng, albumin máu mỗi 2-4 tuần
   • Khuyến nghị: Mạnh, bằng chứng mức độ B
4. Phòng ngừa loét do tỳ đè:
   • Biện pháp: Thay đổi tư thế mỗi 2 giờ, sử dụng nệm chống loét
   • Chăm sóc da: Vệ sinh, giữ ẩm da thường xuyên
   • Theo dõi: Kiểm tra da toàn thân mỗi ngày
   • Khuyến nghị: Mạnh, bằng chứng mức độ B

4.2.4. Quản lý IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)

• Chỉ định: IRIS nặng, đe dọa tính mạng
• Thuốc: Methylprednisolone
• Liều dùng: 1g/ngày trong 3-5 ngày, sau đó giảm liều dần trong 2-6 tuần
• Đường dùng: Tiêm tĩnh mạch
• Hiệu quả: Cải thiện triệu chứng trong 60-70% trường hợp
• Tác dụng phụ: Tăng nguy cơ nhiễm trùng, rối loạn điện giải, tăng đường huyết
• Theo dõi: Đánh giá đáp ứng lâm sàng hàng ngày, theo dõi glucose máu và điện giải đồ
• Khuyến nghị: Trung bình, bằng chứng mức độ C

4.3. Theo dõi và đánh giá

1. Đánh giá lâm sàng:
   • Tần suất: Mỗi 2-4 tuần trong 3 tháng đầu, sau đó mỗi 4-8 tuần
   • Nội dung: Đánh giá triệu chứng thần kinh, chức năng nhận thức, khả năng sinh hoạt hàng ngày
2. Chẩn đoán hình ảnh:
   • MRI não: Mỗi 4-8 tuần trong 3-6 tháng đầu, sau đó mỗi 3-6 tháng
   • Đánh giá: So sánh kích thước và số lượng tổn thương
3. Xét nghiệm:
   • PCR virus JC trong CSF: Mỗi 3-6 tháng cho đến khi âm tính
   • CD4 và tải lượng HIV (ở bệnh nhân HIV): Mỗi 4-8 tuần
4. Đánh giá đáp ứng điều trị:
   • Cải thiện: Giảm triệu chứng lâm sàng, ổn định hoặc thu nhỏ tổn thương trên MRI, giảm hoặc âm tính PCR virus JC
   • Không đáp ứng: Tiến triển lâm sàng, tổn thương MRI lan rộng, PCR virus JC tăng hoặc dương tính kéo dài
5. Điều chỉnh kế hoạch điều trị:
   • Dựa trên đáp ứng lâm sàng, hình ảnh học và xét nghiệm
   • Cân nhắc thay đổi phác đồ nếu không có cải thiện sau 3-6 tháng điều trị

5. Tiên lượng

• Tiên lượng chung còn kém, tỷ lệ tử vong cao
• Yếu tố tiên lượng tốt:
  • Chẩn đoán và điều trị sớm
  • Phục hồi chức năng miễn dịch nhanh
  • Tổn thương khu trú, ít lan tỏa
• Thời gian sống trung bình:
  • Bệnh nhân HIV được điều trị ART: 1-3 năm
  • Bệnh nhân không nhiễm HIV: 3-6 tháng

6. Phòng ngừa

• Tầm soát virus JC ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch nguy cơ cao
• Giám sát chặt chẽ số lượng CD4 ở bệnh nhân HIV

• Cân nhắc thay đổi phác đồ điều trị ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch có nguy cơ cao
• Tối ưu hóa điều trị HIV để duy trì số lượng CD4 > 200 tế bào/µL
• Giáo dục bệnh nhân và gia đình về các dấu hiệu cảnh báo sớm của PML

Tài liệu tham khảo

1. Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB, et al. PML diagnostic criteria: Consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology. 2013;80(15):1430-1438.
2. Clifford DB, Ances BM. HIV-associated neurocognitive disorder. Lancet Infect Dis. 2013;13(11):976-986.
3. Kartau M, Sipilä JO, Auvinen E, et al. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy: Current Insights. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2019;9:109-121.
4. Pavlovic D, Patera AC, Nyberg F, et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy: current treatment options and future perspectives. Ther Adv Neurol Disord. 2015;8(6):255-273.
5. Williamson EML, Berger JR. Diagnosis and Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Associated with Multiple Sclerosis Therapies. Neurotherapeutics. 2017;14(4):961-973.
6. Tan CS, Koralnik IJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders caused by JC virus: clinical features and pathogenesis. Lancet Neurol. 2010;9(4):425-437.