Lịch sử ra đời của các loại thuốc điều trị tiểu đường

I. Metformin

Metformin là một loại thuốc được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Dưới đây là một số sự kiện chính liên quan đến việc phát hiện và phát triển metformin:

• Nhóm thuốc biguanide, bao gồm metformin, được phát hiện lần đầu tiên vào những năm 1920 từ cây tử đinh hương Pháp (Galega officinalis), đã được sử dụng trong nhiều thế kỷ như một loại thuốc truyền thống cho bệnh tiểu đường.
• Tuy nhiên, việc sử dụng biguanide bị hạn chế do lo ngại về độc tính tiềm ẩn và tác dụng phụ của chúng.
• Vào những năm 1950, các nhà nghiên cứu ở châu Âu bắt đầu điều tra việc sử dụng một biguanide tổng hợp gọi là phenformin, được phát hiện là có hiệu quả trong việc giảm lượng đường trong máu. Tuy nhiên, phenformin có liên quan đến nguy cơ nhiễm toan lactic cao, một tình trạng có khả năng đe dọa tính mạng và đã bị rút khỏi thị trường ở nhiều quốc gia vào những năm 1970.
• Trong những năm 1950 và 1960, một nhóm các nhà nghiên cứu tại Đại học Dusseldorf ở Đức, dẫn đầu bởi Werner Bachmann, đã tổng hợp một biguanide mới gọi là metformin. Không giống như phenformin, metformin có nguy cơ nhiễm toan lactic thấp hơn và được bệnh nhân dung nạp tốt hơn.
• Metformin lần đầu tiên được chấp thuận sử dụng ở châu Âu vào những năm 1950 và được giới thiệu đến Hoa Kỳ vào những năm 1990. Kể từ đó, nó đã trở thành một trong những loại thuốc được sử dụng rộng rãi nhất để điều trị bệnh tiểu đường loại 2.
• Metformin hoạt động bằng cách giảm sản xuất glucose trong gan và tăng hấp thu glucose trong cơ và mô mỡ. Nó cũng có những tác dụng có lợi khác, chẳng hạn như giảm viêm và cải thiện độ nhạy insulin.
• Ngoài việc sử dụng nó trong bệnh tiểu đường, metformin đã được nghiên cứu về lợi ích tiềm năng của nó trong các tình trạng khác, chẳng hạn như ung thư, bệnh tim mạch, hội chứng chuyển hóa và hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS).
• Việc phát hiện và phát triển metformin thể hiện một cột mốc quan trọng trong điều trị bệnh tiểu đường và nêu bật những nỗ lực không ngừng để phát triển các liệu pháp an toàn và hiệu quả cho căn bệnh này.

II. Insulin

Insulin là một loại hormone được sản xuất bởi tuyến tụy giúp điều chỉnh lượng đường trong máu. Dưới đây là một số sự kiện lịch sử của việc phát hiện ra Insulin và dòng thời gian phê duyệt các chế phẩm insulin để điều trị bệnh tiểu đường:

• Năm 1889, bác sĩ người Đức Oskar Minkowski và đồng nghiệp Joseph von Mering đã phát hiện ra rằng việc loại bỏ tuyến tụy khỏi chó dẫn đến sự phát triển của các triệu chứng giống như bệnh tiểu đường.
• Năm 1921, các nhà khoa học Canada Frederick Banting và Charles Best đã phân lập thành công insulin từ tuyến tụy của chó và sử dụng nó để điều trị thành công cho một bệnh nhân tiểu đường.
• Năm 1922, insulin lần đầu tiên được cung cấp thương mại bởi công ty dược phẩm Eli Lilly and Company.
• Trong những năm sau khi phát hiện ra insulin, các nhà nghiên cứu đã phát triển các dạng insulin khác nhau, bao gồm các công thức insulin tác dụng nhanh, tác dụng trung bình và tác dụng dài.
• Năm 1978, insulin tái tổ hợp đầu tiên của con người được sản xuất bằng kỹ thuật di truyền.
• Năm 1996, chất tương tự insulin (insulin analog) tác dụng nhanh đầu tiên, lispro, đã được FDA chấp thuận.
• Năm 2000, chất tương tự insulin tác dụng kéo dài đầu tiên, glargine, đã được FDA chấp thuận.
• Năm 2005, sản phẩm insulin kết hợp đầu tiên, chứa cả chất tương tự insulin tác dụng nhanh và tác dụng dài, đã được FDA chấp thuận.
• Trong những năm gần đây, các công thức và phương pháp phân phối insulin mới hơn đã được phát triển, bao gồm các chất tương tự insulin tác dụng cực nhanh, insulin dạng hít và máy bơm insulin.

Việc phát hiện và phát triển insulin đại diện cho một bước đột phá lớn trong điều trị bệnh tiểu đường, và những nỗ lực không ngừng để cải thiện liệu pháp insulin nhấn mạnh tầm quan trọng của việc phát triển các phương pháp điều trị an toàn và hiệu quả cho căn bệnh này.

III. Sulfunylureas

Sulfonylureas là một nhóm thuốc phổ biến được sử dụng trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2.

• Việc phát hiện ra sulfonylureas là thuốc trị tiểu đường tiềm năng có từ những năm 1940. Các nhà nghiên cứu tại Đại học Prague (Cộng hòa Séc) đã phát hiện ra rằng một số hợp chất sulfonylurea có thể kích thích bài tiết insulin từ tuyến tụy.
• Thuốc sulfonylurea đầu tiên, tolbutamide, được giới thiệu vào những năm 1950. Các sulfonylurea khác, chẳng hạn như chlorpropamide và glyburide, sau đó đã được phát triển.
• Sulfonylureas hoạt động bằng cách kích thích bài tiết insulin từ các tế bào beta của tuyến tụy, giúp giảm lượng đường trong máu.
• Sulfonylurea ban đầu được coi là một bước đột phá lớn trong điều trị bệnh tiểu đường, vì chúng có hiệu quả trong việc giảm lượng đường trong máu và tương đối dễ sử dụng.
• Tuy nhiên, sulfonylurea có một số hạn chế và tác dụng phụ tiềm ẩn, bao gồm nguy cơ hạ đường huyết, tăng cân và tương tác tiềm năng với các loại thuốc khác.
• Trong những năm gần đây, các loại thuốc mới hơn, chẳng hạn như thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) và chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2), đã được phát triển để điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Những loại thuốc này có cơ chế hoạt động khác nhau và có thể được sử dụng kết hợp với sulfonylureas hoặc các loại thuốc trị tiểu đường khác.
• Mặc dù có sẵn các loại thuốc trị tiểu đường mới hơn, sulfonylurea vẫn là một lựa chọn điều trị quan trọng đối với nhiều người mắc bệnh tiểu đường loại 2, đặc biệt là những người không thể sử dụng các loại thuốc khác hoặc những người yêu cầu các lựa chọn chi phí thấp hơn.

Nhìn chung, sự phát triển của sulfonylureas đại diện cho một cột mốc quan trọng trong điều trị bệnh tiểu đường và những nỗ lực không ngừng để phát triển các liệu pháp an toàn và hiệu quả cho căn bệnh này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tiếp tục nghiên cứu trong lĩnh vực này.

IV. Thiazolidinediones

Thiazolidinediones (TZDs), còn được gọi là các glitazones, là một nhóm thuốc được sử dụng trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2.

• Việc phát hiện ra TZD là thuốc trị tiểu đường tiềm năng dựa trên nghiên cứu về vai trò của kháng insulin trong sự phát triển của bệnh tiểu đường loại 2.
• TZD ban đầu được phát triển như một phương pháp điều trị do sự đề kháng insulin và được tổng hợp lần đầu tiên vào những năm 1980.
• TZD đầu tiên, troglitazone, đã được FDA chấp thuận vào năm 1997. Troglitazone sau đó đã bị rút khỏi thị trường do các trường hợp nhiễm độc gan hiếm gặp.
• Các TZD khác, bao gồm pioglitazone và rosiglitazone, sau đó đã được phát triển và phê duyệt để điều trị bệnh tiểu đường loại 2.
• TZDs hoạt động bằng cách kích hoạt thụ thể kích hoạt peroxisome proliferator gamma (PPAR-γ), một thụ thể hạt nhân điều chỉnh biểu hiện gen liên quan đến chuyển hóa glucose và lipid. Sự kích hoạt này giúp cải thiện độ nhạy insulin và giảm lượng đường trong máu.
• TZD có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các loại thuốc trị tiểu đường khác, chẳng hạn như metformin hoặc sulfonylureas.
• Ngoài tác dụng hạ đường huyết, TZD đã được chứng minh là có lợi ích tiềm năng cho tim mạch và thận ở một số người mắc bệnh tiểu đường loại 2.
• Tuy nhiên, TZD cũng có liên quan đến một số tác dụng phụ, bao gồm tăng cân, phù nề và tăng nguy cơ gãy xương.

Nhìn chung, sự phát triển của TZD thể hiện một tiến bộ quan trọng trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2 và nhiều nghiên cứu đang được tiến hành để khám phá những lợi ích và hạn chế tiềm năng của chúng.

V. Thuốc ức chế alpha-glucosidase

Thuốc ức chế alpha-glucosidase là một nhóm thuốc được sử dụng trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2.

VI. Thuốc ức chế DPP-4

Việc phát hiện ra các chất ức chế DPP-4 là thuốc điều trị tiểu đường tiềm năng dựa trên nghiên cứu về sinh học của hormone incretin, chẳng hạn như peptide-1 giống glucagon (GLP-1).

Hormone Incretin được sản xuất bởi ruột để đáp ứng với việc tăng đường huyết sau ăn và kích thích bài tiết insulin từ tuyến tụy theo cách phụ thuộc vào glucose, giúp giảm lượng đường trong máu. Hormone Incretin bị thoái hóa nhanh chóng bởi enzyme DPP-4, làm hạn chế thời gian tác dụng của chúng.

Vào cuối những năm 1990, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng ức chế DPP-4 có thể làm tăng mức độ hormone incretin và cải thiện kiểm soát glucose ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2. Phát hiện này đã dẫn đến sự phát triển của chất ức chế DPP-4 đầu tiên, sitagliptin, bởi Merck & Co.

Sitagliptin được thiết kế để ức chế có chọn lọc DPP-4, do đó làm tăng mức độ hormone incretin và cải thiện kiểm soát glucose. Các thử nghiệm lâm sàng của sitagliptin cho thấy nó có hiệu quả trong việc giảm mức đường huyết và thường được dung nạp tốt, dẫn đến sự chấp thuận của nó bởi các cơ quan quản lý trên toàn thế giới.

Kể từ khi phát hiện ra sitagliptin, một số chất ức chế DPP-4 khác (bao gồm vildagliptin, saxagliptin, linagliptin và alogliptin) đã được phát triển và phê duyệt để điều trị bệnh tiểu đường loại 2. Thuốc ức chế DPP-4 thường được dung nạp tốt và có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn so với một số loại thuốc trị tiểu đường khác. Thuốc ức chế DPP-4 hiện được sử dụng rộng rãi như một lựa chọn để quản lý bệnh tiểu đường, một mình hoặc kết hợp với các loại thuốc khác. Ngoài tác dụng hạ đường huyết, thuốc ức chế DPP-4 đã được chứng minh là có lợi ích tiềm năng cho tim mạch và thận ở một số người mắc bệnh tiểu đường loại 2.

VII. Thuốc ức chế SGLT2

• Việc phát hiện ra các chất ức chế SGLT2 là thuốc trị tiểu đường tiềm năng dựa trên nghiên cứu về sự tái hấp thu glucose ở thận và vai trò của nó trong cân bằng nội môi glucose.
• Thuốc ức chế SGLT2 được tổng hợp lần đầu tiên vào những năm 1980, nhưng tiềm năng của chúng là thuốc chống đái tháo đường không được công nhận ngay lập tức.
• Vào đầu những năm 2000, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng ức chế chất vận chuyển SGLT2 trong thận có thể làm giảm sự tái hấp thu glucose và tăng bài tiết glucose ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2.
• Chất ức chế SGLT2 đầu tiên, dapagliflozin, đã được phê duyệt để sử dụng ở châu Âu vào năm 2012 và tại Hoa Kỳ vào năm 2014.
• Các chất ức chế SGLT2 khác, bao gồm canagliflozin, empagliflozin và ertugliflozin, cũng đã được phát triển và phê duyệt để điều trị bệnh tiểu đường loại 2.
• Thuốc ức chế SGLT2 hoạt động bằng cách ức chế chất vận chuyển SGLT2 ở thận, giúp tăng bài tiết glucose trong nước tiểu và giảm lượng đường trong máu.
• Thuốc ức chế SGLT2 thường được dung nạp tốt và có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn so với một số loại thuốc trị tiểu đường khác.
• Thuốc ức chế SGLT2 có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các thuốc trị tiểu đường khác, chẳng hạn như metformin hoặc insulin.
• Nhiều nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh các thuốc ức chế SGLT2 có tác động có lợi trên tim mạch và thận ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

Nhìn chung, sự phát triển của các chất ức chế SGLT2 thể hiện một tiến bộ quan trọng trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2 và nghiên cứu đang diễn ra đang khám phá những lợi ích và hạn chế tiềm năng của chúng, bao gồm cả tác động của chúng đối với kết quả tim mạch và thận.

IX. Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1

• Việc phát hiện ra chất chủ vận thụ thể GLP-1 là thuốc trị tiểu đường tiềm năng dựa trên nghiên cứu về tác dụng incretin, mô tả hiện tượng tăng tiết insulin để đáp ứng với glucose đường ăn uống so với glucose tiêm tĩnh mạch.
• Thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 lần đầu tiên được tổng hợp vào những năm 1990, nhưng tiềm năng của chúng là thuốc trị đái tháo đường không được công nhận ngay lập tức.
• Vào đầu những năm 2000, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng chất chủ vận thụ thể GLP-1 có thể cải thiện kiểm soát glucose ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2 bằng cách tăng tiết insulin, ức chế bài tiết glucagon và trì hoãn việc làm rỗng dạ dày.
• Chất chủ vận thụ thể GLP-1 đầu tiên, exenatide, đã được phê duyệt để sử dụng tại Hoa Kỳ vào năm 2005.
• Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 khác, bao gồm liraglutide, albiglutide, dulaglutide và semaglutide, cũng đã được phát triển và phê duyệt để điều trị bệnh tiểu đường loại 2.
• Thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 thường được dung nạp tốt và có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn so với một số loại thuốc trị tiểu đường khác.
• Thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 có thể được sử dụng một mình hoặc kết hợp với các loại thuốc trị tiểu đường khác, chẳng hạn như metformin hoặc insulin.
• Ngoài tác dụng hạ glucose, chất chủ vận thụ thể GLP-1 như Liraglutide, Semaglutide đã được chứng minh là có những lợi ích bổ sung, bao gồm giảm cân và giảm nguy cơ tim mạch.

X. Thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 và GIP kép

• Việc phát hiện ra GLP-1 và GIP là hormone incretin đóng vai trò quan trọng trong cân bằng nội môi glucose, đã dẫn đến sự phát triển của chất chủ vận thụ thể GLP-1 và thuốc ức chế DPP-4 dưới dạng thuốc trị đái tháo đường.
• Trong những năm gần đây, các nhà nghiên cứu đã điều tra những lợi ích tiềm năng của việc nhắm mục tiêu đồng thời cả hai con đường GLP-1 và GIP để cải thiện kiểm soát glucose ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2.
• Chất chủ vận GLP-1 và GIP kép đầu tiên, tirzepatide, được phát triển bởi Eli Lilly and Company và đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong các thử nghiệm lâm sàng.
• Tirzepatide tiêm mỗi tuần một lần nhắm vào cả thụ thể GLP-1 và GIP để tăng tiết insulin, ức chế bài tiết glucagon và làm rỗng dạ dày chậm, giúp cải thiện kiểm soát glucose.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng, tirzepatide đã được chứng minh là có hiệu quả hơn trong việc giảm HbA1c và trọng lượng cơ thể so với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 hiện có như Liraglutide và Semaglutide.
• Tirzepatide hiện đang được đánh giá về tính an toàn và hiệu quả lâu dài, và các chất chủ vận GLP-1 và GIP kép khác cũng đang được phát triển bởi các công ty dược phẩm khác.

Ths.Bs. Lê Đình Sáng

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Zhou Y, et al. Thiazolidinediones and risk of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72(3):229-41. doi: 10.1007/s00228-015-1983-9.
2. Scirica BM, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14):1317-26. doi: 10.1056/NEJMoa1307684.
3. Buse JB, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374(9683):39-47. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60659-0.
4. Zinman B, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720.
5. Scheen AJ. Pharmacokinetics and clinical use of incretin-based therapies in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes. Clin Pharmacokinet. 2015;54(1):1-21. doi: 10.1007/s40262-014-0195-8.
6. Monami M, et al. Safety issues with glucagon-like peptide-1 receptor agonists (pancreatitis, pancreatic cancer and cholelithiasis): Data from randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2017;19(9):1233-1241. doi: 10.1111/dom.12947.
7. Kim H, et al. A review of the clinical efficacy and safety of α-glucosidase inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab J. 2012;36(6):404-15. doi: 10.4093/dmj.2012.36.6.404.
8. Wilding JP, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515. doi: 10.1056/NEJMoa2107515.
9. Rosenstock J, et al. Effect of Dulaglutide on Cardiovascular Events and Subsequent Kidney Disease in Patients With Type 2 Diabetes in the REWIND Trial. Diabetes Care. 2020;43(1):81-89. doi: 10.2337/dc19-0655.
10. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-40. doi: 10.2337/diacare.26.10.2929.
11. Garber AJ, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet. 2009;373(9662):473-81. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61246-5.
12. Inzucchi SE, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-9. doi: 10.2337/dc14-2441.
13. Patil HR, et al. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and risk of adverse renal outcomes: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2018;13(10):e0205500. doi: 10.1371/journal.pone.0205500.
14. Gerich JE. Contributions of insulin-resistance and insulin-secretory defects to the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc. 2003;78(4):447-56. doi: 10.4065/78.4.447.
15. Nauck MA, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(5):341-354. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30088-1.
16. Bailey CJ, et al. Renal glucose reabsorption inhibitors to treat diabetes. Trends Pharmacol Sci. 2011;32(2):63-71. doi: 10.1016/j.tips.2010.11.002.
17. Basu A, et al. Efficacy and Safety of Canagliflozin, an Inhibitor of Sodium-Glucose Cotransporter 2, When Used in Conjunction With Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2014;37(4):e87-8. doi: 10.2337/dc13-3062.
18. Schernthaner G, et al. Empagliflozin added to insulin in patients with type 2 diabetes and high HbA1c levels (Empa-Reg Add-on). Diabetes Obes Metab. 2018;20(10):2404-2413. doi: 10.1111/dom.13394.
19. Zhang Y, et al. The efficacy and safety of SGLT2 inhibitors for adjunctive treatment of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2019;157:107879. doi: 10.1016/j.diabres.2019.107879.
20. Malerbi DA, et al. Comparative efficacy and safety of DPP-4 inhibitors versus other oral glucose-lowering drugs in diabetic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2020;166:108323. doi: 10.1016/j.diabres.2020.108323.
21. Abdul-Ghani MA, et al. Efficacy and safety of albiglutide versus placebo or sitagliptin added to metformin and/or sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomized trial. Diabetes Care. 2015;38(10):1890-7. doi: 10.2337/dc15-0376.