Điều trị hội chứng Behcet

Hội chứng Behçet, còn được gọi là bệnh Behçet, là một bệnh viêm đặc trưng bởi loét miệng tái phát và nhiều biểu hiện toàn thân tiềm ẩn. Chúng bao gồm loét sinh dục, bệnh về mắt, tổn thương da, viêm khớp và bệnh mạch máu, đường tiêu hóa và thần kinh.

Hầu hết các biểu hiện lâm sàng của hội chứng Behçet được cho là do viêm mạch. Trong số các bệnh viêm mạch hệ thống, hội chứng Behçet đáng chú ý vì khả năng liên quan đến các mạch máu ở mọi kích cỡ – nhỏ, vừa và lớn – ở cả hai bên động mạch và tĩnh mạch của hệ tuần hoàn, thiên về phía tĩnh mạch.

Việc điều trị hội chứng Behçet sẽ được xem xét ở đây. Cơ chế bệnh sinh, biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán được thảo luận riêng. 

Tác giả: Ellison L Smith, MDYusuf Yazici, MD; Nguồn: Uptodate, Dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

NGUYÊN TẮC CHUNG VỀ QUẢN LÝ

Hướng dẫn điều trị của chúng tôi nhìn chung nhất quán với những hướng dẫn được phát triển bởi Liên minh các Hiệp hội Thấp khớp Châu Âu (EULAR; trước đây gọi là Liên đoàn Chống Thấp khớp Châu Âu) và điều này bao gồm một số nguyên tắc bao quát được liệt kê bên dưới [1-5]:

●Hội chứng này thường có diễn biến tái phát và thuyên giảm, đồng thời mục tiêu điều trị là ngăn chặn kịp thời các đợt viêm và tái phát để ngăn ngừa tổn thương cơ quan không thể phục hồi.

●Cần có cách tiếp cận đa ngành phối hợp để chăm sóc tối ưu

●Lựa chọn điều trị nên được cá nhân hóa dựa trên độ tuổi, giới tính, loại và mức độ nghiêm trọng của cơ quan cũng như sở thích của bệnh nhân.

●Sự liên quan đến mắt, mạch máu, thần kinh và đường tiêu hóa có thể liên quan đến tiên lượng xấu

●Biểu hiện bệnh có thể cải thiện theo thời gian ở nhiều bệnh nhân

Do tính không đồng nhất về mặt lâm sàng của hội chứng Behçet, phương pháp điều trị rất khác nhau và được hướng dẫn bởi biểu hiện bệnh chiếm ưu thế.

ĐIỀU TRỊ DỰA TRÊN CƠ QUAN

Cách tiếp cận tổng thể  —  Do tính không đồng nhất về mặt lâm sàng của hội chứng Behçet và diễn biến bệnh không thể đoán trước, việc quản lý được điều chỉnh cho từng bệnh nhân, có tính đến mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và sự liên quan đến các cơ quan cùng với giới tính và độ tuổi của bệnh nhân, vì nam thanh niên có xu hướng nói chung diễn biến nặng và phức tạp hơn so với phụ nữ và bệnh nhân lớn tuổi. Việc lựa chọn phương pháp điều trị trong bệnh đang hoạt động được quyết định bởi biểu hiện bệnh chủ yếu.

Thảo luận sau đây về điều trị được tổ chức theo các biểu hiện của bệnh, bao gồm:

●Biểu hiện niêm mạc

●Viêm khớp

●Bệnh về mắt

●Bệnh đường tiêu hóa

●Bệnh thận

●Bệnh đường máu

●Bệnh thần kinh

Biểu hiện niêm mạc

Mụn rộp miệng và loét sinh dục  –  Việc điều trị loét miệng và sinh dục được hướng dẫn bởi mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và sự hiện diện của các biểu hiện bệnh khác. Sau đây là cách tiếp cận chung của chúng tôi đối với việc điều trị bằng thuốc ở những bệnh nhân bị loét miệng và/hoặc bộ phận sinh dục:

●Đối với mụn rộp miệng và mụn rộp sinh dục đơn độc, chúng tôi đề nghị điều trị ban đầu bằng corticosteroid tại chỗ (bảng 1) như kem triamcinolone acetonide (0,1% trong Orabase). Thuốc này nên được bôi ba đến bốn lần mỗi ngày và được sử dụng cho đến khi cơn đau do vết loét chấm dứt. Corticosteroid tại chỗ mạnh cũng có thể được sử dụng để điều trị loét sinh dục. Hiệu quả của corticosteroid tại chỗ trong điều trị loét rộp trong hội chứng Behçet đã được đánh giá trong một nghiên cứu nhỏ bao gồm 60 bệnh nhân được dùng xi-rô phenytoin hoặc thuốc mỡ triamcinolone acetonide [6]. Sự cải thiện ở nhóm triamcinolone acetonide và phenytoin lần lượt là 87% và 53%. Các chế phẩm corticosteroid tiêm vào vết loét có thể được sử dụng với sự cộng tác của bác sĩ da liễu. Một chế phẩm điển hình là triamcinolone (5 đến 10 mg/mL). Cách tiếp cận của chúng tôi đối với việc sử dụng các liệu pháp bôi tại chỗ nhìn chung phù hợp với cách tiếp cận được sử dụng cho bệnh viêm miệng dị ứng tái phát và được thảo luận chi tiết một cách riêng biệt. 

Sucralfate tại chỗ cũng có thể được sử dụng kết hợp với hoặc thay thế cho corticosteroid tại chỗ. Sucralfate bôi tại chỗ 1g/5mL bốn lần mỗi ngày dưới dạng nước súc miệng giúp giảm đau, tần suất và thời gian lành vết thương trong một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đối với vết loét miệng trong hội chứng Behçet [7]. Ở một số nước, kể cả Hoa Kỳ, nồng độ huyền phù sucralfate thương mại là 1 g/10 mL. Pimecrolimus đã cải thiện thời gian lành vết thương trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 90 bệnh nhân bị loét Mụn rộp sinh dục [8]. Mặc dù nhìn chung ít hiệu quả hơn nhưng thuốc gây tê tại chỗ cũng có thể giúp giảm bớt sự khó chịu tạm thời nếu sử dụng trước khi ăn uống và vệ sinh răng miệng. 

●Để ngăn ngừa loét miệng và sinh dục tái phát, chúng tôi khuyên dùng colchicine 1 đến 2 mg/ngày chia làm nhiều lần (chuẩn độ đến liều không có tác dụng phụ trên đường tiêu hóa) thay vì glucocorticoid đường uống. Ở những nơi không có sẵn viên 0,5 mg (ví dụ: Hoa Kỳ), có thể sử dụng liều trong khoảng 1,2 đến 1,8 mg. Apremilast, một chất ức chế phosphodiesterase-4 dùng qua đường uống, cũng đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc ngăn ngừa loét miệng tái phát và là một lựa chọn thay thế hợp lý cho colchicine như một tác nhân tiết kiệm glucocorticoid cho bệnh nhân bị loét miệng tái phát. Apremilast thường được tăng liều với tốc độ 10 mg mỗi ngày trong sáu ngày để đạt được liều duy trì 30 mg hai lần mỗi ngày. Chúng tôi đợi khoảng 12 tuần để xác nhận phản ứng thích hợp với một trong hai loại thuốc. Không có thử nghiệm nào so sánh trực tiếp colchicine với apremilast và cả hai đều được chứng minh là giúp cải thiện vết loét miệng. Tuy nhiên, các tác giả thường thích thử nghiệm colchicine trước tiên vì tác dụng khởi phát nhanh, chi phí thấp hơn và khả năng dung nạp tốt hơn.

Dữ liệu về tác dụng của colchicine đối với bệnh nhân loét miệng nhẹ hoặc tổn thương bộ phận sinh dục còn chưa rõ ràng và nhìn chung thuận lợi hơn đối với loét sinh dục [9-13]. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 116 bệnh nhân so sánh colchicine với giả dược, liệu pháp colchicine có liên quan đến việc giảm số lượng vết loét sinh dục và ban đỏ ở phụ nữ [9]. Một thử nghiệm chéo ngẫu nhiên ở 169 bệnh nhân cho thấy sự cải thiện về hoạt động của bệnh tổng thể cũng như bệnh Mụn rộp miệng, bệnh Mụn rộp sinh dục, viêm nang lông giả và ban đỏ ở bệnh nhân điều trị bằng colchicine so với giả dược [13]. Bệnh nhân có thể không dung nạp colchicine đáng kể ở đường tiêu hóa nếu dùng thuốc với tổng liều cao hơn 1,5 mg/ngày. Colchicine có khoảng điều trị hẹp và nên điều chỉnh liều nếu các triệu chứng bất lợi phát triển vì giảm tế bào chất và các biến chứng khác có thể phát triển. Cần điều chỉnh liều colchicine ở bệnh nhân suy thận. Việc điều chỉnh liều lượng được tìm thấy trong chủ đề thông tin bệnh nhân sử dụng thuốc Lexicomp trong UpToDate. Colchicine cũng được sử dụng cho bệnh nhân viêm khớp liên quan đến hội chứng Behçet.

Dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên cho thấy apremilast có lợi trong điều trị loét miệng và được chấp thuận ở Hoa Kỳ, Canada và Nhật Bản để điều trị loét miệng trong hội chứng Behçet [14-17]. Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II bao gồm 111 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet cho thấy những bệnh nhân dùng apremilast có số vết loét miệng trung bình thấp hơn sau 12 tuần so với những người trong nhóm dùng giả dược (0,5 so với 2,1) [14]. Một thử nghiệm giai đoạn III với 207 bệnh nhân cũng báo cáo sự cải thiện về số lượng vết loét miệng trung bình sau 12 tuần, lợi ích này tiếp tục kéo dài đến 64 tuần ở 143 bệnh nhân đã hoàn thành tuần 64 [15,16]. Các kết quả khác có lợi cho nhóm apremilast bao gồm giảm đau do loét miệng cũng như tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn với việc giải quyết vết loét miệng (52,9 so với 22,3%) và cải thiện chất lượng cuộc sống. Trong cả hai thử nghiệm, một số bệnh nhân bị loét sinh dục và có xu hướng cải thiện, nhưng các nghiên cứu không được thiết kế để đánh giá kết quả này. Cần thêm dữ liệu để xác định xem apremilast có hiệu quả đối với loét sinh dục cũng như các biểu hiện khác của hội chứng Behçet hay không. Apremilast có liên quan đến nhiều tác dụng phụ hơn giả dược, bao gồm tiêu chảy, buồn nôn và đau đầu.

●Khi mụn rộp miệng đơn độc hoặc loét sinh dục kháng trị với corticosteroid tại chỗ, colchicine hoặc apremilast hoặc khi có nhiều tổn thương, nên sử dụng glucocorticoid toàn thân. Liều khởi đầu thích hợp cho bệnh da niêm mạc khi không có biểu hiện bệnh khác là prednisone 15 mg/ngày (hoặc tương đương với các glucocorticoid khác), sau đó giảm dần liều xuống 10 mg/ngày sau một tuần và ngừng sử dụng prednisone hoàn toàn sau hai tuần. – đến khoảng thời gian ba tuần, giả định rằng mụn rộp không còn triệu chứng nữa. Một số bệnh nhân có thể cần liều ban đầu cao hơn. Bệnh nhân bị mụn rộp miệng tái phát có thể cần thời gian điều trị duy trì lâu hơn với prednisone liều thấp (ví dụ 5 mg/ngày).

Kinh nghiệm lâm sàng chung với hội chứng Behçet và phép ngoại suy từ điều trị viêm miệng dị ứng tái phát cho thấy glucocorticoid toàn thân có hiệu quả đối với mụn rộp miệng và loét sinh dục kháng với liệu pháp bôi tại chỗ [18,19].

●Việc tăng cường điều trị bằng các loại thuốc khác để kiểm soát loét miệng và bộ phận sinh dục nên được xác định tùy theo từng trường hợp. Chúng tôi thường dành những lựa chọn này cho những bệnh nhân cần kết hợp colchicine hoặc apremilast đường uống hàng ngày và liều prednisone hàng ngày trên 10 mg để kiểm soát mụn rộp miệng và tổn thương bộ phận sinh dục hoặc nếu tác dụng phụ của prednisone và/hoặc colchicine là không thể dung nạp được ngay cả ở liều thấp hơn. Việc lựa chọn các phương pháp điều trị được liệt kê dưới đây và cũng có thể phụ thuộc vào sự tham gia của các cơ quan khác. Tác dụng phụ của các tác nhân trị liệu riêng lẻ và sở thích của bệnh nhân cũng phải được xem xét. Các lựa chọn theo thứ tự ưu tiên bao gồm:

•Azathioprine – Azathioprine đã được chứng minh là cải thiện tình trạng loét miệng và bộ phận sinh dục. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, 73 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet được điều trị bằng azathioprine (2,5 mg/kg mỗi ngày) hoặc giả dược, với glucocorticoid có sẵn cho cả hai nhóm [20]. Sau hai năm, bệnh nhân dùng azathioprine ít bị loét miệng và bộ phận sinh dục hơn. Chúng tôi thường bắt đầu với azathioprine 50 mg mỗi ngày và sau đó thường tăng liều hàng ngày thêm 50 mg mỗi 4 tuần khi dung nạp đến liều mục tiêu 2,5 mg/kg/ngày, đồng thời theo dõi công thức máu toàn bộ (CBC) mỗi 2 tuần cho đến khi liệu pháp điều trị đã ổn định và sau đó cứ sau 6 đến 12 tuần. Liều thấp hơn được chỉ định ở bệnh nhân suy thận. Trước khi bắt đầu sử dụng azathioprine, chúng tôi thực hiện xét nghiệm di truyền để tìm đột biến gen thiopurine methyltransferase. 

•Thuốc ức chế TNF-alpha – Thuốc ức chế yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha (infliximab, adalimumab hoặc etanercept) đã có lợi cho bệnh da niêm mạc trong một số báo cáo/loạt trường hợp và nghiên cứu tiền cứu [21,22], cũng như một thử nghiệm ngẫu nhiên với etanercept [23]. Chúng nên được sử dụng kết hợp với thuốc chống thấp khớp điều trị bệnh đường uống (DMARD) như azathioprine để giúp ngăn ngừa sự phát triển của các kháng thể trung hòa có khả năng.

Hiệu quả của thuốc ức chế TNF-alpha đối với bệnh da niêm mạc đã được chứng minh trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm trên 124 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet nặng hoặc khó chữa được điều trị bằng infliximab (62%) hoặc adalimumab (30%) [22]. Ngoài đáp ứng lâm sàng tổng thể ở 90% bệnh nhân, sự cải thiện lâm sàng cũng được thấy ở 88% bệnh nhân mắc bệnh da niêm mạc. Một thử nghiệm ngẫu nhiên trong đó 40 bệnh nhân mắc bệnh da niêm mạc và/hoặc viêm khớp được chỉ định dùng etanercept (25 mg tiêm dưới da hai lần một tuần) hoặc tiêm giả dược trong 4 tuần cho thấy nhiều bệnh nhân dùng etanercept không bị loét miệng hơn (45% so với 5%) và tổn thương da dạng nốt (85 so với 25%) [23]. Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa hai nhóm về vết loét sinh dục, có thể là do vết loét sinh dục có kích thước nhỏ và tần suất tương đối không thường xuyên trong thời gian nghiên cứu ngắn.

•Cyclosporine – Mặc dù thường được sử dụng để điều trị các biểu hiện ở mắt, nhưng có một số bằng chứng ủng hộ hiệu quả của cyclosporine đối với bệnh da niêm mạc. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên với 96 bệnh nhân có biểu hiện ở da niêm mạc, cyclosporine (10 mg/kg mỗi ngày chia làm nhiều lần) vượt trội hơn colchicine trong việc kiểm soát loét miệng và bộ phận sinh dục cũng như các tổn thương da khác [24]. Tuy nhiên, tác dụng phụ do cyclosporine gây ra là phổ biến và có thể hồi phục khi giảm liều cyclosporine [25]. Tăng huyết áp thường gặp khi điều trị bằng cyclosporine. Độc tính thần kinh cũng thường gặp và có thể khó phân biệt với bệnh thần kinh liên quan đến bệnh tật; do đó, tác nhân này ít được ưa chuộng hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh thần kinh [26]. 

•Interferon alfa – Interferon alfa-2a và interferon alfa-2b (thường được dùng từ 3 đến 6 triệu đơn vị ba lần mỗi tuần) có lợi cho bệnh niêm mạc. Điều này đã được thể hiện trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 50 bệnh nhân trong đó interferon alfa-2a làm giảm đáng kể thời gian và cơn đau của vết loét miệng cũng như tần suất loét sinh dục và tổn thương sẩn mủ [27]. Tần suất và thời gian trung bình của các tổn thương giống ban đỏ, viêm tĩnh mạch huyết khối và các triệu chứng khớp cũng giảm, nhưng không có ý nghĩa thống kê. Trong một đánh giá có hệ thống gồm 32 bài báo gốc và 4 bài tóm tắt bao gồm 338 bệnh nhân được điều trị bằng interferon alfa-2a hoặc alfa-2b, phản ứng một phần hoặc toàn bộ đã được ghi nhận ở 86% bệnh nhân có triệu chứng niêm mạc da [28]. Tuy nhiên, các triệu chứng giống cúm và các độc tính khác, bao gồm trầm cảm, không phải là hiếm.

•Thalidomide – Do các thuốc khác có hiệu quả cao hơn đối với hội chứng Behçet niêm mạc và nguy cơ đáng kể về bệnh lý thần kinh và gây quái thai liên quan đến thalidomide, thalidomide hiện nay hiếm khi được sử dụng cho chỉ định này trong thực tế. Việc sử dụng thalidomide nên được hạn chế ở các bác sĩ lâm sàng có kinh nghiệm trong việc kiểm soát hội chứng Behçet và sử dụng thuốc này [29]. Hiệu quả của đơn trị liệu bằng thalidomide đối với các biểu hiện ở da niêm mạc của hội chứng Behçet đã được chứng minh trong một thử nghiệm với 96 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm điều trị: thalidomide 300 mg/ngày, thalidomide 100 mg/ngày hoặc giả dược [30]. Vào tuần thứ 24, đáp ứng hoàn toàn xảy ra ở hai trong số 32 bệnh nhân dùng thalidomide 100 mg/ngày; ở 5 trong số 31 bệnh nhân dùng 300 mg/ngày; và không có ai trong số 32 bệnh nhân dùng giả dược. Chỉ một số ít bệnh nhân được điều trị bằng thalidomide đáp ứng với điều trị và một số biểu hiện của bệnh (ban đỏ nút) thực sự trở nên tồi tệ hơn. Ngoài ra, 7% bệnh nhân được điều trị bằng thalidomide phát triển bệnh lý thần kinh ngoại biên, một tình trạng thường không thể hồi phục.

Mycophenolate mofetil chưa được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị các biểu hiện ở da niêm mạc. Một thử nghiệm mycophenolate mofetil đối với các biểu hiện ở da niêm mạc của hội chứng Behçet đã bị chấm dứt do thiếu hiệu quả ở sáu bệnh nhân đầu tiên [31]. Tuy nhiên, tác giả của chúng tôi có thể sử dụng mycophenolate mofetil kết hợp với thuốc ức chế TNF-alpha cho những bệnh nhân không dung nạp azathioprine .

Các tổn thương ở da  –  Ngoại trừ hồng ban nút và viêm da mủ hoại thư, hầu hết các biểu hiện ở da khác của hội chứng Behçet (tổn thương dạng mụn trứng cá và mụn mủ, nốt sần, viêm tắc tĩnh mạch nông và ban xuất huyết sờ thấy) đều đáp ứng tốt với các biện pháp vừa phải hơn đã thảo luận ở trên, đặc biệt là colchicine và mức độ thấp đến liều glucocorticoid vừa phải.

Cách tiếp cận thông thường đối với bệnh ngoài da trong hội chứng Behçet là bắt đầu bằng colchicine cho các biểu hiện nhẹ (1 đến 2 mg mỗi ngày chia làm nhiều lần) và dùng prednisone (ban đầu lên đến 40 mg/ngày) đối với các tổn thương kháng trị với colchicine. Liều prednisone duy trì từ 5 đến 10 mg/ngày thường đủ để kiểm soát hầu hết các biểu hiện trên da của hội chứng Behçet.

Hồng ban nút và viêm da mủ hoại thư cần được xem xét đặc biệt.

●Hồng ban nút – Do khả năng viêm mạch da có biểu hiện lâm sàng của hồng ban nút, các bác sĩ lâm sàng nên cân nhắc chuyển nhanh sang dùng glucocorticoid toàn thân và các thuốc ức chế miễn dịch khác nếu colchicine không hiệu quả. Các nguyên nhân nhiễm trùng gây ban đỏ nút cũng nên được loại trừ trước khi thêm liệu pháp ức chế miễn dịch. 

Sự hiện diện của viêm mạch máu trung bình qua sinh thiết hoặc do biểu hiện lâm sàng của vết loét ở tổn thương nốt hồng ban là chỉ định điều trị bằng glucocorticoid toàn thân kết hợp với một thuốc ức chế miễn dịch khác. Trong trường hợp này, chúng tôi đề xuất điều trị ban đầu là kết hợp prednisone đường uống (40 đến 60 mg mỗi ngày) và azathioprine . Azathioprine thường bắt đầu ở liều 50 mg mỗi ngày và tăng liều hàng ngày thêm 50 mg mỗi 4 tuần khi dung nạp đến liều mục tiêu 2,5 mg/kg/ngày, đồng thời theo dõi công thức máu mỗi 2 tuần cho đến khi điều trị ổn định và mỗi lần điều trị. 6 đến 12 tuần sau đó. Liều thấp hơn được chỉ định ở bệnh nhân suy thận. Trước khi bắt đầu sử dụng azathioprine, chúng tôi thực hiện xét nghiệm di truyền để tìm đột biến gen thiopurine methyltransferase. Liều prednisone được duy trì ở mức ban đầu trong một tháng và sau đó giảm dần sau ba đến bốn tháng. Việc điều trị, đặc biệt là tốc độ giảm liều prednisone, phải được quyết định dựa trên đáp ứng lâm sàng.

●Viêm da mủ hoại thư – Viêm da mủ hoại thư liên quan đến hội chứng Behçet thường diễn biến phức tạp do hiện tượng bệnh lý. Vì vậy, việc cắt bỏ rộng rãi bệnh viêm da mủ trong hội chứng Behçet là không được khuyến khích. Việc điều trị bệnh viêm da mủ hoại thư được xem xét chi tiết ở phần khác. 

Các khuyến nghị điều trị của chúng tôi phần lớn phù hợp với các hướng dẫn về da liễu từ một hội nghị đồng thuận về điều trị các tổn thương da và niêm mạc trong hội chứng Behçet [32].

Viêm khớp  –  Đặc điểm viêm khớp không biến dạng của hội chứng Behçet hiếm khi là yếu tố quyết định mức độ điều trị. Khi xuất hiện, các triệu chứng ở khớp thường đi kèm với các biểu hiện khác của bệnh, quyết định cường độ điều trị. Sau đây là cách tiếp cận chung của chúng tôi về điều trị bằng thuốc ở bệnh nhân viêm khớp liên quan đến hội chứng Behçet:

●Đối với những bệnh nhân bị viêm khớp có hoặc không có bệnh không đe dọa đến cơ quan khác (ví dụ như liên quan đến niêm mạc), chúng tôi khuyên dùng colchicine 1 đến 2 mg mỗi ngày chia làm nhiều lần. Chúng tôi cũng có thể sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) để giảm triệu chứng đau khớp nếu không có chống chỉ định khác. Không có sự đồng thuận giữa các chuyên gia về NSAID được ưu tiên cho chỉ định này. 

Hiệu quả của colchicine trong điều trị viêm khớp liên quan đến hội chứng Behçet đã được đánh giá trong một thử nghiệm so sánh colchicine với giả dược ở 116 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet; Liệu pháp colchicine có liên quan đến việc giảm số lượng khớp bị viêm sau hai năm theo dõi [9].

●Ở những bệnh nhân bị viêm khớp không được kiểm soát bởi colchicine, có thể bổ sung glucocorticoid toàn thân liều thấp với nỗ lực liên tục để duy trì liều hiệu quả tối thiểu. Prednisone (10 mg/ngày) là liều khởi đầu thích hợp cho bệnh viêm khớp hội chứng Behçet, nhưng nếu cần điều trị liên tục thì nên dùng liều mục tiêu 5 mg/ngày hoặc thậm chí thấp hơn, vì những liều này cân bằng giữa hiệu quả và tác dụng lâu dài. tác dụng phụ của glucocorticoid tốt. 

●Đối với bệnh viêm khớp dai dẳng hoặc kháng trị, chúng tôi sử dụng chất ức chế azathioprine và/hoặc TNF-alpha thay vì colchicine . Mặc dù các thuốc này thường được dành riêng cho những bệnh nhân có biểu hiện bệnh nặng hơn (ví dụ như bệnh về mắt), nhưng chúng đã được chứng minh là có hiệu quả đối với bệnh viêm khớp liên quan đến hội chứng Behçet. Trong một thử nghiệm trên 73 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet, bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để nhận azathioprine (2,5 mg/kg mỗi ngày) hoặc giả dược và theo dõi trong hai năm [20]. Bệnh nhân dùng azathioprine ít mắc các bệnh về mắt mới hoặc tái phát, loét miệng và bộ phận sinh dục cũng như viêm khớp. Hiệu quả của thuốc ức chế TNF-alpha đối với bệnh viêm khớp đã được chứng minh trong một nghiên cứu đa trung tâm trên 124 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet nặng hoặc khó chữa được điều trị bằng liệu pháp ức chế TNF-alpha (infliximab ở 62% và adalimumab ở 30%) [22]. Tỷ lệ đáp ứng tổng thể (tức là hoàn toàn và một phần) là 90,4% và hiệu quả tương tự giữa các chất ức chế TNF-alpha khác nhau được sử dụng. Phản ứng lâm sàng được quan sát thấy ở 70% bệnh nhân mắc bệnh khớp.

●Đối với những bệnh nhân bị viêm khớp kháng trị với các phương pháp điều trị nói trên, các thuốc ức chế miễn dịch khác có thể được sử dụng bao gồm interferon alfa hoặc methotrexate . Hầu hết dữ liệu về hiệu quả của interferon alfa-2a hoặc alfa-2b đều dựa trên chỉ định đối với bệnh mắt khó chữa [27,28,33-47], nhưng nó cũng đã được chứng minh là có hiệu quả đối với bệnh viêm khớp. Một đánh giá có hệ thống bao gồm 338 bệnh nhân được điều trị bằng interferon alfa-2a hoặc alfa-2b đã báo cáo phản ứng một phần hoặc hoàn toàn ở 96% bệnh nhân bị viêm khớp [28]. Việc sử dụng methotrexate dựa trên kinh nghiệm của các bác sĩ lâm sàng chuyên chăm sóc bệnh nhân mắc hội chứng Behçet và ngoại suy từ lợi ích của methotrexate trong điều trị viêm khớp ở các tình trạng khác. Liều lượng, tác dụng phụ, theo dõi và những cân nhắc khác liên quan đến việc sử dụng methotrexate sẽ được thảo luận ở phần khác. 

Apremilast cũng có thể có một số lợi ích đối với bệnh viêm khớp ở những bệnh nhân bị viêm khớp không đáp ứng với colchicine hoặc các DMARD khác. Một nghiên cứu quan sát trên 50 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet ở khớp hoặc niêm mạc kháng với colchicine hoặc các DMARD khác đã báo cáo phản ứng hoàn toàn các triệu chứng khớp sau sáu tháng dùng apremilast ở 65% và đáp ứng một phần ở 17% [48].

Bệnh về mắt  –  Bệnh về mắt nên được quản lý với sự cộng tác của bác sĩ nhãn khoa có kinh nghiệm trong việc đánh giá và điều trị viêm màng bồ đào, với mục tiêu gây ra và duy trì sự thuyên giảm. Hai biểu hiện phổ biến nhất ở mắt là viêm màng bồ đào trước và sau, có ý nghĩa điều trị khác nhau đáng kể. Tuy nhiên, viêm màng bồ đào trước đơn độc hiếm gặp trong hội chứng Behçet và bệnh nhân thường bị viêm màng bồ đào nhiều hơn. 

Viêm màng bồ đào trước  –  Viêm màng bồ đào trước của hội chứng Behçet thường được điều trị bằng corticosteroid tại chỗ và thuốc làm giãn mạch như scopolamine (0,25%) hoặc cyclopentolate (1%). Thuốc giãn nở làm giảm đau do co thắt các cơ kiểm soát đồng tử và cũng giúp ngăn ngừa sự hình thành các khớp thần kinh phía sau có thể cản trở chức năng của đồng tử. Việc không sử dụng thuốc giãn đồng tử kịp thời có thể dẫn đến biến dạng đồng tử, do hình thành mô sẹo giữa mống mắt và thủy tinh thể.

Những bệnh nhân bị viêm màng bồ đào trước không được kiểm soát bằng corticosteroid tại chỗ có thể cần một thời gian điều trị ngắn hạn bằng glucocorticoid toàn thân. Giả sử không có sự liên quan đến hệ cơ quan nào khác cần liều cao hơn, chúng tôi khuyên dùng prednisone đường uống với liều ban đầu là 40 mg mỗi ngày. Prednisone có thể giảm dần cho tới khi ngừng sử dụng trong vòng một tháng nếu bệnh được kiểm soát kịp thời.

Viêm màng bồ đào sau  –  Viêm màng bồ đào sau (viêm ở đường màng bồ đào phía sau thể thủy tinh) trong hội chứng Behçet tạo thành mối đe dọa đối với thị lực và cần phải ức chế miễn dịch chuyên sâu. Cần phải kết hợp glucocorticoid liều cao và một thuốc ức chế miễn dịch khác. Dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng bất kỳ thuốc ức chế miễn dịch bổ sung nào so với các thuốc khác còn hạn chế, nhưng các thuốc được ưu tiên bao gồm azathioprine, cyclosporine, interferon alfa hoặc chất đối kháng TNF-alpha đơn dòng kết hợp với azathioprine.

Liệu pháp ban đầu  –  Chúng tôi và những người khác thích sử dụng azathioprine cùng với glucocorticoids để điều trị ban đầu cho hầu hết các trường hợp viêm màng bồ đào sau, dựa trên dữ liệu hạn chế hiện có, hồ sơ tác dụng phụ và kinh nghiệm sử dụng nó trong hội chứng Behçet [3,20,49] . Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân có đợt viêm màng bồ đào đe dọa thị lực ban đầu hoặc tái phát, chúng tôi khuyên bạn nên điều trị ban đầu bằng thuốc ức chế TNF-alpha kết hợp với azathioprine. Cần lưu ý rằng azathioprine phải mất khoảng ba tháng mới có hiệu quả. 

Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của bệnh, chúng ta thường bắt đầu dùng prednisone (1 mg/kg mỗi ngày trong một tháng, sau đó giảm dần tùy theo khả năng dung nạp). Liệu pháp xung ban đầu bằng methylprednisolone tiêm tĩnh mạch (1 g/ngày trong ba ngày) đôi khi được sử dụng theo kinh nghiệm đối với bệnh đe dọa thị lực [50-53]. Triamcinolone nội nhãn có thể có lợi cho bệnh viêm màng bồ đào trong hai đến sáu tháng [54]. Glucocorticoid toàn thân giúp làm giảm các đặc điểm viêm cấp tính của bệnh cơ quan đích nghiêm trọng, nhưng hoạt động của bệnh có xu hướng tái phát hoặc tiến triển nếu sử dụng glucocorticoid mà không dùng liệu pháp ức chế miễn dịch khác và do đó không nên dùng đơn trị liệu.

Điều trị bằng azathioprine thường bắt đầu ở liều 50 mg/ngày và sau đó chúng tôi thường tăng liều hàng ngày thêm 50 mg mỗi 4 tuần khi dung nạp đến liều mục tiêu 2,5 mg/kg/ngày, đồng thời theo dõi công thức máu mỗi 2 tuần cho đến khi điều trị xong. ổn định và sau đó cứ sau 6 đến 12 tuần. Liều thấp hơn được chỉ định ở bệnh nhân suy thận. Trước khi bắt đầu sử dụng azathioprine, chúng tôi thực hiện xét nghiệm di truyền gen thiopurine methyltransferase nếu có sẵn xét nghiệm. Nếu không có xét nghiệm, bác sĩ lâm sàng nên bắt đầu với liều thấp và tăng dần theo mức độ dung nạp. 

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 73 người đàn ông mắc hội chứng Behçet có và không có tổn thương ở mắt, bệnh nhân được điều trị bằng azathioprine (2,5 mg/kg mỗi ngày) hoặc giả dược và theo dõi trong hai năm [20]. Trong số 25 bệnh nhân không mắc bệnh về mắt ngay từ đầu, có ít trường hợp mới liên quan đến mắt hơn khi dùng azathioprine (1 so với 8). Trong số 48 bệnh nhân mắc bệnh về mắt, có ít trường hợp viêm màng bồ đào dưới mủ hơn (1 so với 15). Liệu pháp Azathioprine cũng liên quan đến tình trạng loét miệng, loét sinh dục và viêm khớp ít gặp hơn. Trong một nghiên cứu khác, bao gồm 57 bệnh nhân từ thử nghiệm nói trên được theo dõi trong 8 năm, tình trạng giảm thị lực và mất thị lực xảy ra ít hơn đáng kể ở những bệnh nhân được chỉ định dùng azathioprine, mặc dù điều trị tương tự cho bệnh nhân ở cả hai nhóm sau 2 năm. phiên tòa đã kết thúc [49]. Trong một nghiên cứu quan sát với 157 bệnh nhân liên tiếp được điều trị bằng azathioprine để điều trị viêm màng bồ đào sau hoặc viêm toàn bộ màng bồ đào do hội chứng Behçet, 52% là người đáp ứng hoàn toàn và 41% là người đáp ứng một phần [55].

Một hội đồng chuyên gia từ Hiệp hội Viêm màng bồ đào Hoa Kỳ khuyến nghị điều trị ban đầu bằng thuốc ức chế TNF-alpha do sự cải thiện được quan sát thấy trong các biểu hiện ở mắt so với các phương pháp điều trị khác [56-58]. Dữ liệu cũng cho thấy infliximab và adalimumab có thể hiệu quả hơn etanercept [21,50,59]. Tuy nhiên, như được mô tả trong phần tiếp theo, chúng tôi bảo lưu việc sử dụng thuốc ức chế TNF-alpha nếu không có đáp ứng đầy đủ hoặc không có đáp ứng với azathioprine hoặc ở những người mắc bệnh nặng. 

Bệnh nặng hoặc khó chữa  –  Ở những bệnh nhân không có đáp ứng đầy đủ với liệu pháp ban đầu hoặc có bệnh về mắt nặng, chúng tôi sử dụng thuốc ức chế TNF-alpha đơn dòng (với glucocorticoid liều cao), phổ biến nhất là infliximab hoặc adalimumab, ngoài DMARD đường uống., phổ biến nhất là azathioprine . Bệnh về mắt nghiêm trọng có thể được định nghĩa là tình trạng giảm thị lực nhiều hơn hai vạch trên thang điểm 10/10 và/hoặc bệnh võng mạc, chẳng hạn như viêm mạch máu võng mạc hoặc liên quan đến điểm vàng [3]. Infliximab thường được sử dụng cùng với một thuốc ức chế miễn dịch khác (thường là azathioprine trong hội chứng Behçet, trong đó loại thuốc sau này đã được sử dụng rộng rãi). Sự lựa chọn giữa infliximab và adalimumab phần lớn phụ thuộc vào các yếu tố của bệnh nhân như bệnh đi kèm và sở thích của bệnh nhân (ví dụ như đường dùng và tần suất điều trị), các hạn chế về quy định hoặc bảo hiểm đối với việc lựa chọn thuốc và các vấn đề an toàn, vì cả hai đều có hiệu quả [60 ,61]. Có ít dữ liệu hơn về các tác nhân TNF-alpha khác bao gồm golimumab và certolizumab [62-64].

Infliximab thường được dùng ở liều ban đầu là 5 mg/kg vào lúc 0, 4, 8, 16 và 24 tuần hoặc 0, 2, 6 và 8 tuần một lần [56,65]. Các liều adalimumab đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị viêm màng bồ đào trung gian, sau và viêm màng bồ đào là bắt đầu với liều tấn công 80 mg dùng một lần, tiếp theo là 40 mg một tuần sau đó và 40 mg mỗi hai lần. vài tuần sau đó. Những phác đồ này tương tự như những phác đồ được sử dụng cho bệnh nhân mắc bệnh viêm ruột hoặc viêm khớp dạng thấp. Tác dụng phụ của thuốc ức chế TNF sẽ được thảo luận chi tiết hơn trong bối cảnh của những bệnh này.

Một số nghiên cứu quan sát đã gợi ý hiệu quả của Infliximab trong điều trị bệnh viêm mắt, liên quan đến các cơ quan chính và các triệu chứng khác trong hội chứng Behçet [56,57,65-84]. Ví dụ, một nghiên cứu quan sát đa trung tâm bao gồm 164 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet bị viêm màng bồ đào được điều trị bằng infliximab (5 mg/kg/lần truyền) trong hơn một năm cho thấy infliximab làm giảm tần suất các cơn tấn công ở mắt mỗi năm và cải thiện thị lực [83]. Viêm màng bồ đào tái phát ở khoảng 60% tổng số bệnh nhân sau khi bắt đầu điều trị bằng infliximab, với 80% trường hợp tái phát xảy ra trong năm đầu tiên. Tuy nhiên, 90% các trường hợp tái phát được kiểm soát bằng cách tăng liều corticosteroid tại chỗ và rút ngắn khoảng thời gian truyền Infliximab. Trong một nghiên cứu khác trên 50 bệnh nhân bị viêm màng bồ đào dai dẳng (n = 36) hoặc viêm màng bồ đào bán phần sau vô căn (n = 14), điều trị bằng infliximab (5 mg/kg) có liên quan đến phản ứng hoàn toàn và một phần ở 68 và 22% bệnh nhân, tương ứng., với sự giảm đáng kể các cơn đau mắt và phù hoàng điểm dạng nang, so với mức cơ bản, và thị lực ổn định hoặc được cải thiện [81]. Thời gian theo dõi trung bình là 37 tháng. Trong một nghiên cứu thuần tập tiến cứu nhãn mở, 555 bệnh nhân bắt đầu dùng infliximab để điều trị viêm màng bồ đào võng mạc trong hội chứng Behçet được theo dõi trong 24 tháng và tỷ lệ đáp ứng theo đánh giá toàn cầu của bác sĩ là 80,7% [85]. Ngoài ra, tần suất trung bình của các cơn đau mắt thấp hơn so với ban đầu của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị, thị lực được duy trì và các tác dụng phụ tương đương với những tác dụng phụ được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng infliximab để điều trị các bệnh khác.

Một số nghiên cứu cũng cho thấy lợi ích khi điều trị bằng adalimumab [86-90]. Một đánh giá hồi cứu trên 40 bệnh nhân (66 mắt) bị viêm màng bồ đào liên quan đến Behçet được điều trị bằng adalimumab cho thấy giảm các đợt bùng phát bệnh, cải thiện thị lực được điều chỉnh tốt nhất, giảm độ dày trung bình của điểm vàng trên chụp cắt lớp mạch lạc quang học (OCT) và giảm viêm mạch máu võng mạc (được đánh giá bằng chụp mạch huỳnh quang) ở thời điểm ban đầu, 3 và 12 tháng [90]. Trong một nghiên cứu khác với 177 bệnh nhân bị viêm màng bồ đào dai dẳng do hội chứng Behçet, bệnh nhân được điều trị bằng adalimumab hoặc Infliximab cùng với glucocorticoid nhưng không dùng thuốc ức chế miễn dịch khác và được đánh giá sau một năm [91]. Cả hai nhóm bệnh nhân đều cải thiện; tuy nhiên, những bệnh nhân được điều trị bằng adalimumab có kết quả tốt hơn so với những bệnh nhân dùng infliximab, bao gồm viêm tiền phòng, viêm dịch kính và thị lực. Việc tiếp tục sử dụng thuốc cũng cao hơn với adalimumab. Một nghiên cứu tiếp theo trên các bệnh nhân dùng infliximab trong nghiên cứu này cho thấy 75% bệnh nhân thuyên giảm sau trung bình 31,5 tháng điều trị. Sau khi bệnh nhân đã thuyên giảm, liều Infliximab sẽ giảm hoặc tần suất truyền thuốc sẽ giảm nếu có thể bằng cách phối hợp với bệnh nhân. Nhìn chung, những mức giảm này dẫn đến kết quả về mắt tương tự nhưng với chi phí thấp hơn và tác dụng phụ ở những người được điều trị với liều thấp hơn [92]. Trong 1 loạt trường hợp, 11 bệnh nhân nam mắc hội chứng Behçet ở mắt đều cho thấy ít nhất một số cải thiện khi điều trị bằng adalimumab [93]. 17 trong số 69 bệnh nhân thất bại với infliximab đã được điều trị bằng adalimumab và 12 trong số 17 bệnh nhân có phản ứng tốt [94]. Một nghiên cứu hồi cứu trên 45 bệnh nhân mắc bệnh viêm mạch võng mạc hội chứng Behçet đã so sánh những bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng phương pháp điều trị thông thường (bằng thuốc ức chế miễn dịch và glucocorticoid) với những bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp điều trị thông thường kết hợp với adalimumab và nhận thấy rằng những bệnh nhân được điều trị bằng adalimumab có kết quả tốt hơn khi được đo bằng chụp mạch huỳnh quang, nguy cơ tái phát, thời gian thuyên giảm, thị lực và yêu cầu glucocorticoid, với tỷ lệ tác dụng phụ tương tự [95]. Một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu trên 42 bệnh nhân (72 mắt) đã so sánh kết quả ở những bệnh nhân mắc hội chứng Behçet dai dẳng đe dọa thị lực với viêm mạch máu được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch và glucocorticoid có hoặc không có adalimumab, và nhận thấy rằng những bệnh nhân được điều trị bằng adalimumab có sự cải thiện tốt hơn về tình trạng viêm tiền phòng., điểm chụp mạch huỳnh quang và sử dụng glucocorticoid với nguy cơ tái phát thấp hơn [96]. Các nghiên cứu khác cũng cho thấy hiệu quả với các chất ức chế TNF-alpha khác [86,97-99].

Một phân tích tổng hợp các thử nghiệm có đối chứng đã công bố so sánh liệu pháp ức chế TNF-alpha với các liệu pháp truyền thống điều trị viêm màng bồ đào Behçet đã báo cáo giảm nguy cơ tái phát khi điều trị bằng thuốc ức chế TNF-alpha so với các liệu pháp truyền thống với kết quả tương đương với liệu pháp interferon [100]. Một phân tích tổng hợp khác về tài liệu về liệu pháp ức chế TNF-alpha đối với bệnh viêm màng bồ đào Behçet đã báo cáo thị lực được cải thiện và liều steroid thấp hơn ở những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc ức chế TNF-alpha [101].

Dựa trên dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu quan sát và báo cáo trường hợp, cùng với kinh nghiệm của bản thân, chúng tôi thường sử dụng các thuốc thay thế được liệt kê bên dưới theo thứ tự ưu tiên nếu không có phản ứng với phương pháp điều trị được mô tả ở trên. Việc lựa chọn phương pháp điều trị cũng thay đổi tùy theo đặc điểm bệnh nhân, bệnh tật và bệnh đi kèm.

●Cyclosporine – Cyclosporine (2 đến 5 mg/kg/ngày) có thể có hiệu quả ở những bệnh nhân mắc hội chứng Behçet bị viêm màng bồ đào sau và có thể được sử dụng cùng với glucocorticoid và azathioprine để thay thế cho infliximab [25,102-106]. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên trên 23 bệnh nhân bị viêm màng bồ đào đang hoạt động, cyclosporine (5 mg/kg mỗi ngày) được so sánh với cyclophosphamide truyền tĩnh mạch hàng tháng (1000 mg), và thấy sự cải thiện thị lực nhiều hơn ở nhóm dùng cyclosporine sau sáu tháng [102] . Tuy nhiên, sự cải thiện tương tự cũng được ghi nhận ở hai nhóm sau hai năm. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên khác trên 40 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet ở mắt, cyclosporine được so sánh với điều trị bằng glucocorticoids hoặc chlorambucil và nhận thấy rằng bệnh về mắt được kiểm soát hiệu quả hơn bằng cyclosporine, nhưng các biểu hiện bệnh về khớp, da và niêm mạc thì không [105].

Tác dụng phụ do cyclosporine là phổ biến. Khoảng một nửa số bệnh nhân mắc hội chứng Behçet được điều trị bằng thuốc này có nồng độ creatinine huyết thanh tăng và có thể hồi phục khi giảm liều cyclosporine [25]. Tăng huyết áp thường gặp khi điều trị bằng cyclosporine. Độc tính thần kinh cũng thường gặp và có thể khó phân biệt với bệnh thần kinh liên quan đến bệnh tật; do đó, cyclosporine ít được ưa chuộng hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh thần kinh [26]. 

●Interferon alfa – Bệnh nhân bị viêm mạch máu võng mạc hoặc bệnh về mắt kháng trị với sự kết hợp của glucocorticoid, cyclosporine và azathioprine có thể đáp ứng với điều trị bằng interferon alfa-2a đơn thuần (thường được dùng từ 3 đến 6 triệu đơn vị ba lần mỗi tuần) [28,39,46, 47,107,108]. Các triệu chứng giống cúm và các độc tính khác, bao gồm cả trầm cảm, không phải là hiếm gặp và hạn chế việc sử dụng thuốc này. Giảm bạch cầu là một nguy cơ đáng kể khi sử dụng interferon alfa với azathioprine [107].

Một đánh giá có hệ thống năm 2004 gồm 32 bài báo gốc và 4 bài tóm tắt bao gồm 338 bệnh nhân được điều trị bằng interferon alfa-2a hoặc alfa-2b và nhận thấy phản ứng một phần hoặc hoàn toàn ở 94% những người bị viêm màng bồ đào, ngoài ra còn cải thiện các triệu chứng da niêm mạc và viêm khớp [28] . Liều interferon cao hơn có hiệu quả hơn và thời gian thuyên giảm lâu hơn. Nhiều bệnh nhân cải thiện tình trạng viêm màng bồ đào đã không đạt được lợi ích từ một số thuốc ức chế miễn dịch khác và liệu pháp interferon đã dẫn đến sự thuyên giảm lâu dài ở một số bệnh nhân. Điều trị kết hợp với glucocorticoid và các thuốc khác là phổ biến. Trong những nghiên cứu như vậy, rất khó để đánh giá hiệu quả của tác nhân interferon. Tái phát thường xảy ra sau khi ngừng điều trị. Các nghiên cứu quan sát tiếp theo cũng ủng hộ lợi ích của interferon alfa-2a ở những bệnh nhân có liên quan đến mắt [38,45-47,84,109].

Một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh việc điều trị viêm màng bồ đào Behçet dai dẳng ở 26 bệnh nhân và 44 mắt bằng interferon alfa-2a cộng với glucocorticoid giảm dần so với cyclosporine cộng với glucocorticoid giảm dần [110]. Bệnh nhân dùng interferon có đáp ứng điều trị tốt hơn so với những người dùng cyclosporine, đạt được đáp ứng ở 85,7 so với 66,7%, đáp ứng hoàn toàn ở 50 so với 25% và thuyên giảm hoàn toàn sau 3,3 so với 7 tháng. Ngoài ra, thị lực và điểm số tấn công mắt của hội chứng Behcet khi kết thúc nghiên cứu đều tốt hơn ở nhóm dùng interferon. Khả năng dung nạp của các phương pháp điều trị là tương tự giữa hai nhóm.

●Cyclophosphamide – Cyclophosphamide nên được dành riêng cho những trường hợp kháng trị trong đó hoạt động tổng thể của bệnh đảm bảo nguy cơ điều trị. Đôi khi chúng ta sử dụng nó trước các lựa chọn trên trong trường hợp bệnh về mắt nặng. Chúng tôi sử dụng chế độ dùng thuốc tương tự như chế độ dùng thuốc thường được sử dụng cho bệnh viêm mạch hệ thống. Chúng tôi thường dùng 500 mg/m ² đến 1 g/m ² diện tích bề mặt cơ thể (BSA) hàng tháng trong sáu tháng. Liều cyclophosphamide đường uống hàng ngày ở mức 2 đến 3 mg/kg mỗi ngày là một lựa chọn thay thế ở một số bệnh nhân. Liệu pháp kết hợp với cyclophosphamide (1 g hàng tháng trong sáu tháng và cứ sau hai đến ba tháng nếu cần), prednisolone (0,5 mg/kg mỗi ngày) và azathioprine (2 đến 3 mg/kg mỗi ngày) đã được đánh giá ở 295 bệnh nhân theo dõi đến 10 năm [111]. Bệnh nhân điều trị kết hợp đã chứng minh sự cải thiện đáng kể về điểm số thị lực cũng như cải thiện một số biện pháp đo lường hoạt động của bệnh về mắt.

Tuy nhiên, dữ liệu về hiệu quả của cyclophosphamide trong điều trị các biểu hiện ở mắt nhìn chung còn chưa rõ ràng. Một đánh giá có hệ thống từ cơ sở dữ liệu Cochrane đã kết luận rằng không có đủ bằng chứng ủng hộ việc sử dụng cyclophosphamide trong điều trị hội chứng Behçet, đặc biệt là các biểu hiện ở mắt [106]. Trong một thử nghiệm đeo mặt nạ duy nhất so sánh cyclophosphamide (1 g bolus tiêm tĩnh mạch hàng tháng) với cyclosporine (5 mg/kg mỗi ngày) ở 23 bệnh nhân bị viêm màng bồ đào đang hoạt động và có khả năng hồi phục, thị lực sau 6 tháng được cải thiện khi dùng cyclosporine nhưng không cải thiện bằng cyclophosphamide [102]. Thiếu lợi ích đối với bệnh về mắt đã được ghi nhận trong một báo cáo khác [11]. Mặt khác, một thử nghiệm mở so sánh cyclophosphamide xung tĩnh mạch với methylprednisolone xung đối với bệnh viêm màng bồ đào chỉ cho thấy lợi ích với cyclophosphamide [112], và một số nghiên cứu quan sát đã gợi ý lợi ích đối với bệnh về mắt và hệ thần kinh trung ương [113].

●Methotrexate – Methotrexate có thể được coi là một lựa chọn thay thế ít độc hơn, mặc dù dữ liệu hỗ trợ việc sử dụng nó để điều trị các biểu hiện ở mắt của hội chứng Behçet còn hạn chế. Chúng tôi thường dành lựa chọn điều trị này cho bệnh về mắt ít nghiêm trọng hơn. Methotrexate có thể được dùng với chế độ dùng thuốc tương tự như chế độ dùng cho bệnh viêm khớp dạng thấp, thường bắt đầu với liều 15 mg mỗi tuần và tăng dần khi dung nạp lên đến 25 mg mỗi tuần. Tất cả bệnh nhân dùng methotrexate nên được điều trị bằng axit folic 1 mg mỗi ngày hoặc axit folinic hàng tuần để ngăn ngừa các tác dụng phụ về huyết học và các tác dụng phụ khác. Việc điều trị viêm màng bồ đào sau bằng methotrexate (7,5 đến 15 mg/tuần) và prednisolone (0,5 mg/kg mỗi ngày) được đánh giá ở 682 bệnh nhân được theo dõi tới 15 năm [114]. Điểm thị lực, viêm màng bồ đào sau, viêm mạch võng mạc và tổng chỉ số hoạt động của bệnh được điều chỉnh được cải thiện lần lượt là 47, 75, 54 và 69%.

●Mycophenolate – Mycophenolate có thể được sử dụng mặc dù số lượng thử nghiệm được công bố còn ít và không có các lựa chọn điều trị khác [115]. Chúng tôi thường bắt đầu với liều thấp hơn 500 mg hai lần mỗi ngày và sau vài ngày, chúng tôi tăng lên liều mục tiêu từ 1000 mg đến 1500 mg hai lần mỗi ngày. 

●Rituximab – Rituximab cũng đã cho thấy lợi ích trong một thử nghiệm nhỏ ở những bệnh nhân có biểu hiện nghiêm trọng ở mắt kháng lại các tác nhân gây độc tế bào [116]. Rituximab được tiêm tĩnh mạch với liều 1000 mg vào ngày 1 và 15 và lặp lại sáu tháng một lần hoặc theo yêu cầu, đây là chế độ dùng thuốc tương tự như chế độ dùng để điều trị viêm khớp dạng thấp. Trong một thử nghiệm thí điểm ngẫu nhiên trên 20 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet, viêm mạch võng mạc và phù nề kháng với điều trị gây độc tế bào, điều trị bằng rituximab cộng với methotrexate và prednisolone có hiệu quả hơn điều trị bằng cyclophosphamide cộng với azathioprine và prednisolone [116]. 

●Tocilizumab – Một số nghiên cứu đã chứng minh tính hiệu quả của tocilizumab đối với hội chứng Behçet ở mắt, đặc biệt ở những bệnh nhân bị phù hoàng điểm dạng nang [117,118]. Một nghiên cứu đa trung tâm đã so sánh hiệu quả của điều trị bằng tocilizumab so với điều trị bằng chất ức chế TNF-alpha bằng adalimumab hoặc Infliximab ở những bệnh nhân bị phù hoàng điểm dạng nang uveitic dai dẳng ở 49 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet và không tìm thấy sự khác biệt đáng kể nào về mức độ cải thiện giữa ba loại thuốc, với sự suy giảm dần dần ở điểm vàng. độ dày ở tất cả các nhóm và giải quyết phù hoàng điểm ở tất cả [119].

●Cấy ghép glucocorticoid trong dịch kính – Một số loạt nhỏ đã báo cáo thành công với cấy ghép dexamethasone trong dịch kính cho những bệnh nhân bị viêm màng bồ đào hoặc phù hoàng điểm do hội chứng Behçet nặng hoặc khó chữa [120-123].

Bệnh đường tiêu hóa  –  Sự hiện diện của sự liên quan đáng kể đến đường tiêu hóa trong hội chứng Behçet báo hiệu sự cần thiết phải điều trị bằng glucocorticoid cộng với một thuốc bổ sung được thiết kế để hạn chế nhu cầu lâu dài về prednisone [124]. Việc điều trị bằng prednisone nên được thực hiện với sự tư vấn của bác sĩ tiêu hóa, người có thể đánh giá mức độ và mức độ nghiêm trọng của bệnh đường tiêu hóa.

Đối với loét đường tiêu hóa (thường liên quan đến đoạn cuối hồi tràng, manh tràng và đại tràng lên) trong hội chứng Behçet, cách tiếp cận của chúng tôi như sau:

●Glucocorticoids cộng với azathioprine – Liều khởi đầu điển hình của prednisone đối với hội chứng Behçet đường tiêu hóa là 0,5 đến 1 mg/kg mỗi ngày [125]. Liều glucocorticoid ban đầu thường được duy trì trong ít nhất một tháng hoặc cho đến khi các triệu chứng cải thiện trước khi bắt đầu giảm liều, được thiết kế để giảm liều hàng ngày xuống 10 mg/ngày trong vòng hai đến ba tháng. Sau đó có thể tiến hành giảm dần đến ngừng sử dụng trong hai tháng nữa nếu việc kiểm soát bệnh được duy trì.

Azathioprine nên được sử dụng về cơ bản cùng lúc với prednisone . Điều trị bắt đầu ở liều 50 mg/ngày, sau khi xét nghiệm đột biến gen thiopurine methyltransferase và tăng liều hàng ngày thêm 50 mg mỗi 4 tuần khi dung nạp đến liều mục tiêu 2,5 mg/kg/ngày, đồng thời theo dõi tình trạng bệnh nhân. CBC cứ sau 2 tuần cho đến khi điều trị ổn định và cứ sau 6 đến 12 tuần. Liều thấp hơn được chỉ định ở bệnh nhân suy thận. Azathioprine nên được duy trì trong ít nhất sáu tháng, với sự đánh giá lại định kỳ về nhu cầu của nó và các nội soi nối tiếp được thực hiện bởi bác sĩ tiêu hóa nếu thích hợp. Trong một nghiên cứu quan sát bao gồm 37 bệnh nhân có biểu hiện hội chứng Behcet ở đường tiêu hóa từ trung bình đến nặng được kê đơn azathioprine ban đầu, sự thuyên giảm được quan sát thấy ở 65% bệnh nhân trong thời gian theo dõi trung bình 69 tháng [126]. 

●Thuốc ức chế TNF-alpha – Chúng tôi thường sử dụng thuốc ức chế TNF-alpha ở những bệnh nhân điều trị bằng glucocorticoid cộng với azathioprine không kiểm soát được bệnh. Thuốc ức chế TNF-alpha thường được sử dụng kết hợp với các liệu pháp khác, tốt nhất là azathioprine. Một số báo cáo cho thấy điều trị thành công hội chứng Behçet đường ruột bằng infliximab và adalimumab bằng cách sử dụng các phác đồ gần giống với những phác đồ đã được phê duyệt để điều trị bệnh viêm ruột [82,124,126-133].

Lịch trình sử dụng Infliximab điển hình là 5 mg/kg vào lúc 0, 2 và 6 tuần, tiếp theo là 5 mg/kg mỗi 8 tuần. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 28 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet đường ruột từ trung bình đến nặng, 54% bệnh nhân dùng infliximab đã chứng minh khả năng kiểm soát lâu dài hoạt động của bệnh và cải thiện triệu chứng trong thời gian theo dõi (thời gian trung bình là 30 tháng) [82]. Các yếu tố dự đoán đáp ứng kéo dài bao gồm tuổi chẩn đoán lớn hơn, giới tính nữ, thời gian mắc bệnh lâu hơn, sử dụng đồng thời thuốc điều hòa miễn dịch và đạt được sự thuyên giảm sau 4 tuần.

●Sulfasalazine – Mặc dù chưa được nghiên cứu kỹ nhưng sulfasalazine và các thuốc aminosalicylate khác thường được sử dụng để điều trị bệnh đường tiêu hóa theo cách tương tự như chúng được sử dụng trong điều trị bệnh viêm ruột. Điều trị bằng axit 5-aminosalicycle đường uống đã được nghiên cứu ở 41 bệnh nhân có biểu hiện đường ruột của hội chứng Behçet [134]. Sau 8 tuần ở 28 bệnh nhân còn tham gia nghiên cứu, phản ứng lâm sàng xảy ra ở 61% và thuyên giảm ở 57%. Đánh giá nội soi của 17 bệnh nhân ở tuần thứ 52 cho thấy đáp ứng nội soi ở 71% và thuyên giảm ở 35%. Trong tất cả 41 bệnh nhân, tỷ lệ sống sót không cần điều trị cứu hộ xảy ra ở 73% và tỷ lệ sống sót không cần phẫu thuật là 100%. Như đã mô tả ở trên, chúng tôi thường sử dụng sulfasalazine kết hợp với thuốc ức chế TNF-alpha. Xét nghiệm tiền xử lý trước khi sử dụng sulfasalazine, bao gồm sàng lọc những bệnh nhân có nguy cơ cao bị thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), sẽ được thảo luận chi tiết một cách riêng biệt. 

●Khác – Các lựa chọn thay thế bao gồm mycophenolate và methotrexate . Dinh dưỡng toàn phần qua đường tĩnh mạch, dinh dưỡng qua đường ruột và phẫu thuật có thể được sử dụng khi có chỉ định lâm sàng [130]. Tái phát thường xảy ra sau phẫu thuật và điều trị nội khoa được chỉ định để giảm nguy cơ này [124].

Bệnh thận  –  Điều trị bệnh thận Behçet khác nhau tùy thuộc vào loại tổn thương và có thể là một phần của liệu pháp điều trị các biểu hiện khác:

●Bệnh nhân bị viêm thận nhẹ hoặc nhẹ (ví dụ, tiểu máu, bài tiết protein <500 đến 1000 mg/ngày và creatinine bình thường) có thể không cần điều trị cụ thể, mặc dù cần theo dõi tiến triển của bệnh. Cần đánh giá các nguyên nhân khác gây ra protein niệu.

●Bệnh nhân mắc bệnh amyloidosis AA (thứ phát) (khá hiếm trong hội chứng Behçet [135]), do viêm mãn tính, cần điều trị hội chứng Behçet. Liệu pháp ưu tiên là colchicine (1 đến 1,2 mg mỗi ngày), điều trị hội chứng Behçet và do đó giúp ngăn ngừa sự tích tụ thêm của lắng đọng amyloid và tổn thương tích lũy.

●Việc điều trị chứng phình động mạch thận được thảo luận dưới đây. 

Viêm cầu thận quan trọng về mặt lâm sàng hiếm khi gặp trong hội chứng Behçet; do đó, việc xem xét một chẩn đoán thay thế là cần thiết. Chỉ có một loạt trường hợp nhỏ và các đánh giá hồi cứu để hướng dẫn trị liệu. Do tính chất viêm mạch của hội chứng Behçet, một cách tiếp cận hợp lý là ngoại suy từ hiệu quả điều trị của các thuốc được sử dụng trong bệnh u hạt có viêm đa mạch, đặc biệt ở những bệnh nhân có tổn thương hoại tử khu trú hoặc viêm cầu thận hình lưỡi liềm. 

Ngoài các liệu pháp cụ thể này, tất cả bệnh nhân mắc bệnh thận có protein niệu dai dẳng nên được điều trị bằng các liệu pháp tổng quát để làm chậm sự tiến triển của bệnh, chẳng hạn như thuốc ức chế men chuyển angiotensin và/hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin II.

Bệnh đường máu

Bệnh động mạch lớn  –  Sự liên quan đến động mạch trong hội chứng Behçet là không phổ biến nhưng có thể dẫn đến giãn và phình động mạch cỡ trung bình và lớn [136,137]. Những biến chứng này có thể yêu cầu điều trị kết hợp y tế và phẫu thuật hoặc X quang can thiệp.

●Ức chế miễn dịch – Phương pháp y tế liên quan đến glucocorticoid liều cao và một chất ức chế miễn dịch khác, điển hình là cyclophosphamide [51]. Cách tiếp cận với cả hai loại thuốc này cho chỉ định này được mô tả ở trên trong điều trị viêm màng bồ đào sau. Một số nghiên cứu nhỏ cũng báo cáo sự cải thiện với thuốc ức chế baricitinib [138] và TNF-alpha, bao gồm infliximab và adalimumab, và tocilizumab [117,139-143].

●Can thiệp bằng phẫu thuật – Khi chỉ định phẫu thuật và/hoặc các thủ thuật X quang can thiệp, lý tưởng nhất là thực hiện các biện pháp can thiệp này khi bệnh của bệnh nhân đã ổn định. Tuy nhiên, cần phải can thiệp khẩn cấp đối với chứng phình động mạch to hoặc vỡ hoặc thiếu máu cục bộ đe dọa các cơ quan [144].

Kết quả của các can thiệp đối với bệnh nhân mắc bệnh động mạch lớn là khác nhau [145-148]. Một đánh giá hồi cứu trên 176 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet mạch máu đã đánh giá kết quả của 20 can thiệp mở và 31 can thiệp nội mạch ở 36 bệnh nhân và 51 chứng phình động mạch [148]. Nguy cơ hình thành chứng phình động mạch tái phát tại vị trí phẫu thuật thấp hơn khi bệnh nhân được điều trị bằng cả biện pháp can thiệp và thuốc ức chế miễn dịch so với chỉ can thiệp. Đối với động mạch chi, phẫu thuật nội mạch có nhiều biến chứng hơn so với phẫu thuật mở. Glucocorticoid liều cao chu phẫu có thể được sử dụng tùy theo từng trường hợp do có khả năng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và làm chậm quá trình lành vết thương liên quan đến việc sử dụng glucocorticoid. Một nghiên cứu hồi cứu khác đã đánh giá 47 quy trình phẫu thuật đối với bệnh động mạch Behçet ở 23 bệnh nhân với thời gian theo dõi trung bình là 8,4 năm [149]. Các tổn thương động mạch bao gồm chứng phình động mạch (85%) và huyết khối (15%), trong đó 48% là động mạch chủ và 52% là ngoại biên. Tỷ lệ tái phát là 51% và bao gồm chứng phình động mạch giả, huyết khối và chứng phình động mạch thực sự. Tỷ lệ tái phát là 28% ở những bệnh nhân được điều trị y tế trước phẫu thuật bao gồm glucocorticoid, colchicine và thuốc ức chế miễn dịch và 75% ở những bệnh nhân không được điều trị trước phẫu thuật. Tỷ lệ tái phát là 42,5% ở những bệnh nhân được điều trị nội khoa sau phẫu thuật và 80% ở những bệnh nhân không được điều trị sau phẫu thuật. Tỷ lệ tái phát thấp hơn ba lần khi sử dụng kỹ thuật bọc chân giả.

●X quang can thiệp – Các thủ tục X quang can thiệp cung cấp một giải pháp thay thế cho phẫu thuật cho bệnh nhân bị giãn phình động mạch chủ hoặc các động mạch chính [145,150,151]. Đặt stent-graft qua da đã thành công ở sáu trong số bảy bệnh nhân mắc nhiều loại chứng phình động mạch (động mạch chủ, dưới đòn, động mạch cảnh chung, cánh tay đầu và chậu) [150]. Tắc nghẽn động mạch và chứng phình động mạch tái phát ngoài chỗ ghép stent xảy ra ở một bệnh nhân. Trong một nghiên cứu khác trên 22 bệnh nhân được điều trị bằng stent ghép ban đầu cho chứng phình động mạch ngoại biên Behçet, 21 trong số 22 bệnh nhân đã thành công về mặt kỹ thuật sau thủ thuật, nhưng sau thời gian theo dõi trung bình là 23 tháng, 27% bị tắc nghẽn do chụp cắt lớp vi tính mạch [152]. Liệu pháp thuyên tắc qua ống thông đối với chứng phình động mạch phổi có lợi trong một nghiên cứu trên 17 bệnh nhân bị ho ra máu [153].

●Biến chứng của can thiệp – Các kỹ thuật hoặc liệu pháp có thể làm giảm nguy cơ tái phát sau can thiệp phẫu thuật đối với tổn thương động mạch vẫn chưa chắc chắn. Trong một nghiên cứu về 47 thủ tục phẫu thuật ở 23 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet động mạch, tỷ lệ tái phát là 28% ở những bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp điều chỉnh miễn dịch bao gồm colchicine, glucocorticoid và thuốc ức chế miễn dịch, và 75% ở những bệnh nhân không được điều trị [149]. Tỷ lệ tái phát thấp hơn khi sử dụng kỹ thuật bọc chân giả để nối nhưng không thay đổi do sử dụng biện pháp can thiệp (tĩnh mạch, ghép chân tay giả, ghép đồng loại, ghép stent hoặc nối trực tiếp).

Biến chứng mạch máu sau phẫu thuật bắc cầu động mạch thường gặp ở bệnh nhân mắc hội chứng Behçet. Thường gặp nhất là tắc mảnh ghép và hình thành chứng phình động mạch ở vị trí nối. Một nghiên cứu hồi cứu trên 10 bệnh nhân trải qua một hoặc nhiều can thiệp phẫu thuật mạch máu đã ghi nhận tỷ lệ tắc mảnh ghép là 24% và tỷ lệ hình thành giả phình mạch thông nối [154].

Một nghiên cứu hồi cứu đã xem xét kết quả của 20 bệnh nhân hở van động mạch chủ nặng do hội chứng Behcet được điều trị bằng liệu pháp sinh học chu phẫu, thuốc ức chế miễn dịch và glucocorticoid. Rò cạnh van phát triển ở số lượng bệnh nhân ít hơn mong đợi, mức độ hoạt động của bệnh giảm, glucocorticoid và thuốc ức chế miễn dịch đã giảm thành công mà không có tác dụng phụ nghiêm trọng [155].

Huyết khối tĩnh mạch  –  Bệnh tĩnh mạch trong hội chứng Behçet được cho là do viêm nội mô dẫn đến huyết khối [51,156]. Cách tiếp cận để ngăn ngừa biến cố huyết khối tĩnh mạch trong hội chứng Behçet là kiểm soát tình trạng viêm toàn thân hơn là sử dụng thuốc chống đông ban đầu. Điều trị nên bao gồm glucocorticoid kết hợp với một thuốc ức chế miễn dịch khác được sử dụng theo cách tương tự như đối với viêm màng bồ đào sau. Tuy nhiên, nếu xảy ra huyết khối tĩnh mạch, chúng nên được điều trị bằng thuốc chống đông bằng các phương pháp tiêu chuẩn. Tăng huyết áp nội sọ và hiếm khi co giật có thể do huyết khối tĩnh mạch não, cần các biện pháp can thiệp khác.

Một nghiên cứu hồi cứu trên 296 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet bị huyết khối tĩnh mạch cho thấy 34% bệnh nhân bị ít nhất một lần tái phát huyết khối tĩnh mạch. Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch và glucocorticoid làm giảm nguy cơ tái phát [157]. Tỷ lệ tử vong là 6,4% sau 4,75 năm.

Một nghiên cứu hồi cứu trên 70 bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch liên quan đến Behçet đã chứng minh sự giải quyết nhanh chóng và hiệu quả hơn của huyết khối tĩnh mạch khi điều trị bằng adalimumab (35 bệnh nhân) so với những bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc khác ngoài adalimumab, bao gồm azathioprine (18 bệnh nhân), cyclosporine (9 bệnh nhân), cyclophosphamide (5 bệnh nhân) và methotrexate (3 bệnh nhân) [141]. Hơn nữa, bệnh nhân dùng adalimumab có thể giảm liều glucocorticoid nhanh hơn; thuốc chống đông máu dường như đã chứng minh được lợi ích.

Các biến chứng huyết khối tĩnh mạch phức tạp như huyết khối xoang não và huyết khối tĩnh mạch phổi có thể xảy ra trong hội chứng Behçet. Việc quản lý các tình trạng này phải được xử lý theo từng trường hợp cụ thể, thông qua tư vấn với các chuyên gia phụ thích hợp [158]. Điều trị bằng glucocorticoid toàn thân có hoặc không có phương pháp điều trị điều chỉnh miễn dịch khác được chỉ định để giảm tình trạng viêm gây ra huyết khối liên quan đến Behçet. Không có sự đồng thuận liệu thuốc chống đông máu có lợi ở những bệnh nhân có huyết khối xoang màng cứng liên quan đến Behçet hay không, và nếu bệnh nhân bị chứng phình động mạch liên quan đến Behçet, thuốc chống đông máu sẽ làm tăng nguy cơ xuất huyết [159,160]. Có những trường hợp báo cáo về việc sử dụng thành công phương pháp tiêu huyết khối nội mạch qua ống thông đối với huyết khối khó chữa [161,162].

Bệnh thần kinh  –  Việc lựa chọn phương pháp điều trị thay đổi bệnh ở những bệnh nhân mắc bệnh nhu mô nặng phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng, khả năng đáp ứng với glucocorticoids, bệnh thần kinh trước đó, diễn biến bệnh và các đặc điểm khác của hội chứng Behçet [159]. Azathioprine thường được sử dụng làm thuốc hàng đầu, với các lựa chọn thay thế bao gồm mycophenolate, methotrexate và cyclophosphamide . Các tổn thương nhu mô khu trú, viêm não và viêm mạch máu trung bình đều là những biểu hiện bệnh có khả năng đe dọa tính mạng cần được điều trị theo cách tương tự như viêm màng bồ đào sau bằng glucocorticoid liều cao kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch (xem ‘Viêm màng bồ đào sau’ ở trên). Thuốc ức chế TNF-alpha, chẳng hạn như Infliximab, có thể được sử dụng nếu thuốc hàng đầu không đủ hoặc có biểu hiện lâm sàng nặng. Trong một nghiên cứu hồi cứu trên 19 bệnh nhân được điều trị bằng Infliximab để điều trị hội chứng Behçet thần kinh nhu mô trong thời gian trung bình là 32,3 tháng, 58% bệnh đã thuyên giảm, 37% bệnh đạt được sự ổn định mà không có phát hiện thần kinh mới nào và glucocorticoid có thể ngừng ở 18 bệnh nhân [163] . Một phân tích tổng hợp gồm 21 nghiên cứu bao gồm 64 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet mắc bệnh hệ thần kinh trung ương dai dẳng đã báo cáo rằng 93,7% bệnh nhân phản ứng với điều trị bằng infliximab [164]. Nên tránh điều trị bằng cyclosporine vì nó có liên quan đến nhiều đợt liên quan đến thần kinh hơn ở những bệnh nhân mắc hội chứng Behçet [3,159,165].

Việc quản lý các biểu hiện thần kinh của hội chứng Behçet dựa trên dữ liệu hạn chế từ các thử nghiệm không kiểm soát được và ý kiến ​​chuyên gia. Ủy ban nghiên cứu quốc gia Nhật Bản đã đưa ra các khuyến nghị phản ánh cách tiếp cận của họ trong việc quản lý bệnh thần kinh, khác với cách tiếp cận được mô tả ở trên [166]. Cũng có những báo cáo trường hợp về lợi ích của mycophenolate mofetil ở một số bệnh nhân có biểu hiện chủ yếu là thần kinh của hội chứng Behçet [167]. Một loạt trường hợp gồm 11 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet thần kinh nhu mô kháng trị cho thấy rằng điều trị bằng tocilizumab kết hợp với glucocorticoid là có lợi và có tác dụng tiết kiệm glucocorticoid [168].

Việc điều trị huyết khối xoang não đã được thảo luận ở trên.

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ

Không rõ phải tiếp tục điều trị ức chế miễn dịch trong bao lâu ở những bệnh nhân không có biểu hiện hội chứng Behçet. Như đã lưu ý, các biểu hiện bệnh có thể cải thiện theo thời gian ở nhiều bệnh nhân và các lựa chọn điều trị nên được cá nhân hóa dựa trên độ tuổi, giới tính, loại và mức độ nghiêm trọng của sự liên quan đến cơ quan cũng như sở thích của bệnh nhân. Ở những bệnh nhân có biểu hiện nặng, chúng tôi thường tiếp tục một số hình thức điều trị ức chế miễn dịch trong ít nhất 18 đến 24 tháng. Trong thời gian này, liệu pháp glucocorticoid sẽ giảm dần khi dung nạp và các thuốc ức chế miễn dịch có khả năng gây độc cao hơn (ví dụ: cyclosporine) sẽ được ngừng sử dụng để thay thế bằng các loại thuốc có khả năng an toàn hơn (ví dụ: azathioprine). Một số bệnh nhân cần một hoặc nhiều thuốc ức chế miễn dịch vô thời hạn để duy trì sự thuyên giảm. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, có tới khoảng 50% bệnh nhân mắc bệnh mắt nghiêm trọng có thể ngừng hoàn toàn liệu pháp ức chế miễn dịch mà không tái phát. Trong một nghiên cứu trên 87 bệnh nhân có biểu hiện Behçet nghiêm trọng, kháng lại các biện pháp ức chế miễn dịch thông thường và đáp ứng với điều trị TNF-alpha trong thời gian trung bình là hai năm, 41% có thể duy trì sự thuyên giảm hoàn toàn trong ba năm sau khi ngừng điều trị TNF-alpha, mặc dù một số vẫn tiếp tục điều trị. điều trị bằng azathioprine [169]. Trong một nghiên cứu khác, tần suất dùng thuốc adalimumab đã giảm dần (từ hai tuần một lần xuống ba, bốn, sáu và tám tuần một lần và sau đó có khả năng ngừng sử dụng, theo quyết định của bác sĩ điều trị) ở 23 trong số 65 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet cần và đã thuyên giảm. về liệu pháp adalimumab cho bệnh viêm màng bồ đào dai dẳng [170]. Kết quả về mắt tương tự nhau ở hai nhóm và những bệnh nhân được điều trị với tần suất adalimumab giảm có ít tác dụng phụ và chi phí liên quan hơn.

ĐIỀU TRỊ

Một số phương pháp điều trị khác đã được thử hoặc đang được nghiên cứu để điều trị các biểu hiện khác nhau của hội chứng Behçet. Chúng bao gồm anakinra, canakinumab, gevokizumab, tocilizumab, tofacitinib, baricitinib, pentoxifylline, globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch, lọc huyết tương, kháng sinh, alemtuzumab (Campath 1-H), dapsone, thuốc chống sốt rét, rebamipide, ustekinumab, secukinumab, rituximab, ghép tế bào gốc tạo máu (tự thân), hoặc có nguồn gốc từ tủy xương dị sinh hoặc máu cuống rốn), và lọc bạch cầu hạt [7,35,116,117,138,168,171-199]. Dữ liệu hạn chế cũng cho thấy liệu pháp laser có thể có lợi cho bệnh loét miệng liên quan đến Behçet [200,201].

TIÊN LƯỢNG

Hội chứng Behçet thường có diễn biến lúc tăng lúc giảm, được đặc trưng bởi các đợt trầm trọng và thuyên giảm. Bệnh có vẻ nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi, nam giới và Trung Đông hoặc Viễn Đông [202,203]. Tuy nhiên, đối với một số bệnh nhân, đặc biệt là những người có biểu hiện chủ yếu ở da và khớp, gánh nặng bệnh tật sẽ giảm dần theo thời gian và nhiều bệnh nhân có thể ít có triệu chứng hơn hoặc không có triệu chứng [202,204]. Trong một loạt 2200 bệnh nhân được theo dõi tại một phòng khám chuyên khoa ở Hàn Quốc, chỉ có 7 người chết vì hội chứng Behçet trong khoảng thời gian 9 năm [205]. Tỷ lệ tử vong trong một nhóm gồm 817 bệnh nhân ở Pháp là 5% trong thời gian theo dõi trung bình là 7,7 năm [206].

Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong lớn nhất đến từ bệnh thần kinh, mắt và động mạch hoặc tĩnh mạch lớn (gây bệnh phổi, xuất huyết tiêu hóa, thủng ruột, hội chứng tĩnh mạch chủ trên và dưới và bệnh mạch máu não). Trong quá trình theo dõi 20 năm trên 387 bệnh nhân Thổ Nhĩ Kỳ mắc hội chứng Behçet, hầu hết đều tiến triển tốt hơn sau 20 năm, với sự giảm hoạt động của hầu hết các biểu hiện ngoài sự liên quan đến hệ thần kinh trung ương và bệnh mạch máu lớn; những biểu hiện sau có thể khởi phát sau 5 đến 10 năm mắc bệnh [202].

Bệnh về da, khớp và mắt thường ở mức tồi tệ nhất trong những năm đầu của bệnh, nhưng bệnh về hệ thần kinh trung ương và mạch máu lớn, nếu chúng phát triển, thường sẽ phát triển muộn hơn trong quá trình diễn biến của bệnh. Mặc dù hoạt động của bệnh có thể giảm dần theo năm tháng nhưng gánh nặng bệnh tật có thể tăng lên do tổn thương tích lũy ở mắt, thần kinh hoặc mạch máu. Chứng phình động mạch phổi và ho ra máu liên quan trước đây có tiên lượng rất xấu, nhưng khả năng sống sót dường như đã được cải thiện, có thể là do nhận biết và điều trị sớm hơn bằng glucocorticoid và các thuốc ức chế miễn dịch khác. Điều này đã được minh họa trong một nghiên cứu hồi cứu trên 26 bệnh nhân được theo dõi tại một trung tâm ở Thổ Nhĩ Kỳ [137]. Tỷ lệ sống sót sau 5 năm đối với bệnh nhân mắc hội chứng Behçet và chứng phình động mạch phổi được chẩn đoán và điều trị vào năm 1992 hoặc muộn hơn là 80% so với 40% đối với 24 bệnh nhân được chẩn đoán trước năm đó.

Các tổn thương ở mắt và thần kinh có thể cải thiện bằng liệu pháp ức chế miễn dịch nhưng thường không hồi phục hoàn toàn. Nếu không có liệu pháp tích cực, bệnh thường tiến triển. Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân mắc bệnh về mắt, đặc biệt là những người gốc Thổ Nhĩ Kỳ và Nhật Bản, bị mất thị lực tiến triển. Có tới 1/3 số bệnh nhân mắc hội chứng Behçet thần kinh bị tái phát và nguy cơ tái phát có thể cao hơn ở những người có kháng nguyên bạch cầu người dương tính (HLA)-B51 [207].

Tiên lượng cũng thay đổi tùy theo loại quá trình thần kinh. Những người bị huyết khối tĩnh mạch màng cứng hoặc các bệnh không thuộc nhu mô khác ít có khả năng mắc bệnh tái phát, tàn tật hoặc tử vong sớm. Khi so sánh, những bệnh nhân mắc bệnh nhu mô có kết quả tồi tệ hơn và có thể theo dõi quá trình bệnh tái phát hoặc tiến triển [159,208,209]. Ví dụ, trong một nghiên cứu quan sát bao gồm 58 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet thần kinh ở Iran, 84% mắc bệnh nhu mô và 16% mắc bệnh không phải nhu mô [210]. Trong số những người bị tổn thương nhu mô, 31% bị bệnh một pha, 27% bị bệnh đa pha và 20% có diễn biến bệnh tiến triển. Những người mắc bệnh tiến triển có tỷ lệ teo thân não cao hơn đáng kể. Trong một nghiên cứu khác trên 125 bệnh nhân mắc hội chứng Behçet thần kinh, bệnh về mắt phổ biến hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh nhu mô và bệnh mạch máu phổ biến hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh không phải nhu mô; 33,6% trải qua ít nhất một lần tái phát và tái phát phổ biến hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi và những người bị rối loạn chức năng thần kinh sọ [211]. Tiên lượng xấu nhất đối với những bệnh nhân mắc bệnh thần kinh tiến triển và những người có thang điểm Rankin được sửa đổi ban đầu cao hơn.

Phân tích dịch não tủy (CSF) có thể giúp xác định tiên lượng. Trong một nghiên cứu, khoảng 90% những người có nồng độ protein CSF tăng cao hoặc tăng bạch cầu trong CSF có thêm các biến chứng thần kinh, tình trạng khuyết tật tiến triển hoặc tử vong trong ít nhất ba năm theo dõi. Chỉ 25 đến 30 phần trăm những người có mức protein dịch não tủy bình thường gặp phải một sự kiện như vậy [208].

Chất lượng cuộc sống bị suy giảm do hội chứng Behçet và điều này thay đổi tùy theo mức độ nghiêm trọng của bệnh và mức độ tổn thương cơ quan [212].

TÓM TẮT VÀ KIẾN NGHỊ

●Nguyên tắc quản lý chung – Mục tiêu của điều trị hội chứng Behçet là ngăn chặn kịp thời các đợt viêm nặng và tái phát để ngăn ngừa tổn thương cơ quan không thể phục hồi. Một cách tiếp cận đa ngành phối hợp là cần thiết để chăm sóc tối ưu.

●Phương pháp điều trị dựa trên cơ quan – Việc điều trị được quyết định bởi cả loại hệ thống cơ quan liên quan và mức độ nghiêm trọng của bệnh trong hệ thống cơ quan đó. Bởi vì nhiều bệnh nhân có nhiều hơn một hệ thống cơ quan liên quan nên việc điều trị thường được hướng dẫn bởi mức độ nghiêm trọng của bệnh ở cơ quan quan trọng nhất. 

●Mụn rộp miệng và loét sinh dục – Đối với loét miệng và loét sinh dục, chúng tôi đề nghị điều trị ban đầu bằng corticosteroid tại chỗ (Cấp độ 2C). Thuốc gây tê tại chỗ cũng có thể được thêm vào để giúp giảm bớt sự khó chịu tạm thời trước khi ăn và thực hiện vệ sinh răng miệng. 

Để phòng ngừa loét miệng và sinh dục tái phát, chúng tôi khuyên dùng colchicine 1 đến 2 mg/ngày chia làm 2 đến 3 lần thay vì dùng glucocorticoid đường uống (Lớp 2B). Ở những nơi không có sẵn viên 0,5 mg (ví dụ: Hoa Kỳ), có thể sử dụng liều trong khoảng 1,2 đến 1,8 mg. Apremilast là một lựa chọn thay thế hợp lý cho colchicine như một tác nhân tiết kiệm glucocorticoid cho những bệnh nhân bị loét miệng tái phát. Apremilast thường được tăng liều với tốc độ 10 mg mỗi ngày trong sáu ngày để đạt được liều duy trì 30 mg hai lần mỗi ngày. Chúng tôi đợi khoảng 12 tuần để xác nhận phản ứng thích hợp với một trong hai loại thuốc. Không có thử nghiệm nào so sánh trực tiếp colchicine với apremilast và cả hai đều được chứng minh là cải thiện tình trạng loét miệng. Tuy nhiên, các tác giả thường thích thử nghiệm colchicine trước tiên vì tác dụng khởi phát nhanh, chi phí thấp hơn và khả năng dung nạp tốt hơn. 

Khi mụn rộp miệng đơn độc hoặc loét sinh dục kháng trị với corticosteroid tại chỗ, colchicine hoặc apremilast hoặc khi có nhiều tổn thương, chúng tôi thường bổ sung glucocorticoid toàn thân với liều khởi đầu prednisone 15 mg/ngày. Việc tăng cường điều trị bằng các loại thuốc khác nên được xác định tùy theo từng trường hợp. 

●Viêm khớp – Đối với những bệnh nhân bị viêm khớp có hoặc không có bệnh không đe dọa đến cơ quan khác (ví dụ như liên quan đến niêm mạc), chúng tôi khuyên dùng colchicine 1 đến 2 mg mỗi ngày chia làm nhiều lần (chuẩn độ đến liều không có tác dụng phụ về đường tiêu hóa) (Cấp độ 2C). Chúng tôi cũng có thể sử dụng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) để giảm triệu chứng đau khớp nếu không có chống chỉ định khác. Ở những bệnh nhân bị viêm khớp không được kiểm soát bởi colchicine, có thể bổ sung glucocorticoid toàn thân liều thấp. 

Đối với bệnh viêm khớp dai dẳng hoặc kháng trị, chúng tôi khuyên dùng thuốc ức chế azathioprine và/hoặc yếu tố hoại tử khối u (TNF)-alpha thay vì colchicine (Cấp 2C). Đối với những bệnh nhân bị viêm khớp kháng trị với colchicine hoặc azathioprine và/hoặc thuốc ức chế TNF-alpha, có thể sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác như interferon alfa hoặc methotrexate .

●Bệnh về mắt – Bệnh về mắt nên được quản lý với sự cộng tác của bác sĩ nhãn khoa có kinh nghiệm trong việc đánh giá và điều trị viêm màng bồ đào.

•Viêm màng bồ đào trước – Viêm màng bồ đào trước của hội chứng Behçet thường được điều trị bằng corticosteroid tại chỗ và thuốc làm giãn mạch như scopolamine (0,25%) hoặc cyclopentolate (1%). Những bệnh nhân bị viêm màng bồ đào trước không được kiểm soát bằng corticosteroid tại chỗ có thể cần điều trị bằng glucocorticoid toàn thân trong thời gian ngắn. 

•Viêm màng bồ đào sau – Đối với bệnh nhân bị viêm màng bồ đào sau, điều trị ban đầu bao gồm glucocorticoid liều cao kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch thứ hai. 

–Glucocorticoid toàn thân – Chúng tôi thường sử dụng liều prednisone ban đầu là 1 mg/kg mỗi ngày, không vượt quá 80 mg/ngày. Liệu pháp xung bằng methylprednisolone tiêm tĩnh mạch (1 g/ngày trong ba ngày) có thể được sử dụng theo kinh nghiệm đối với bệnh đe dọa thị lực.

–Thuốc ức chế miễn dịch thứ hai – Chúng tôi thích dùng azathioprine hơn các thuốc ức chế miễn dịch khác làm liệu pháp ban đầu cho bệnh viêm màng bồ đào sau. Đối với những bệnh nhân có biểu hiện bệnh đe dọa thị lực hoặc bệnh dai dẳng, chúng tôi sử dụng thuốc ức chế TNF-alpha đơn dòng kết hợp với azathioprine. Các lựa chọn thay thế cho thuốc ức chế miễn dịch thứ hai bao gồm cyclosporine, interferon alfa, cyclophosphamide, methotrexate, mycophenolate mofetil hoặc rituximab . 

●Bệnh đường tiêu hóa – Đối với những bệnh nhân bị loét đường tiêu hóa, chúng tôi đề nghị điều trị ban đầu bằng glucocorticoid toàn thân cộng với azathioprine (Cấp độ 2C). Liều khởi đầu điển hình của prednisone là 0,5 đến 1 mg/kg mỗi ngày. Chúng tôi thường sử dụng thuốc ức chế TNF-alpha ở những bệnh nhân thất bại trong điều trị bằng glucocorticoid cộng với azathioprine.

●Bệnh mạch máu – Các biến chứng do liên quan đến động mạch trong hội chứng Behçet, bao gồm giãn và phình động mạch cỡ trung bình và lớn, có thể cần điều trị kết hợp nội khoa và phẫu thuật hoặc X quang can thiệp. Phương pháp y tế liên quan đến glucocorticoid liều cao và một chất ức chế miễn dịch khác, điển hình là cyclophosphamide . 

Các biến cố huyết khối tĩnh mạch trong hội chứng Behçet được cho là có liên quan đến viêm mạch máu hơn là các vấn đề cố hữu về đông máu. Vì vậy, thuốc ức chế miễn dịch thường được sử dụng kết hợp với thuốc chống đông máu và không phải lúc nào cũng được chỉ định. 

●Bệnh thần kinh – Việc lựa chọn phương pháp điều trị thay đổi bệnh ở những bệnh nhân mắc bệnh nhu mô thần kinh đáng kể phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng, khả năng đáp ứng với glucocorticoid, bệnh thần kinh trước đó, diễn biến bệnh và các đặc điểm khác của hội chứng Behçet. Azathioprine thường được sử dụng làm thuốc hàng đầu, với các lựa chọn thay thế bao gồm mycophenolate, methotrexate và cyclophosphamide . Các tổn thương nhu mô khu trú, viêm não và viêm mạch máu trung bình đều là những biểu hiện bệnh có khả năng đe dọa tính mạng cần được điều trị theo cách tương tự như viêm màng bồ đào sau bằng glucocorticoid liều cao kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch. 

●Tiên lượng – Hội chứng Behçet thường có diễn biến tăng dần và suy yếu, được đặc trưng bởi các đợt trầm trọng và thuyên giảm. Bệnh có vẻ nặng hơn ở những bệnh nhân trẻ tuổi, nam giới và Trung Đông hoặc Viễn Đông. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong lớn nhất đến từ bệnh thần kinh, mắt và động mạch hoặc tĩnh mạch mạch lớn. Các bệnh về da, khớp và mắt thường ở mức tồi tệ nhất trong những năm đầu của bệnh, nhưng các bệnh về hệ thần kinh trung ương và mạch máu lớn, nếu chúng phát triển, có thể phát triển muộn hơn trong quá trình bệnh. 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hatemi G, Christensen R, Bang D, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis 2018; 77:808.
2. Hatemi G, Silman A, Bang D, et al. Management of Behçet disease: a systematic literature review for the European League Against Rheumatism evidence-based recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2009; 68:1528.
3. Hatemi G, Silman A, Bang D, et al. EULAR recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2008; 67:1656.
4. Ozguler Y, Leccese P, Christensen R, et al. Management of major organ involvement of Behçet’s syndrome: a systematic review for update of the EULAR recommendations. Rheumatology (Oxford) 2018; 57:2200.
5. Leccese P, Ozguler Y, Christensen R, et al. Management of skin, mucosa and joint involvement of Behçet’s syndrome: A systematic review for update of the EULAR recommendations for the management of Behçet’s syndrome. Semin Arthritis Rheum 2019; 48:752.
6. Fani MM, Ebrahimi H, Pourshahidi S, et al. Comparing the Effect of Phenytoin Syrup and Triamcinolone Acetonide Ointment on Aphthous Ulcers in Patients with Behcet’s Syndrome. Iran Red Crescent Med J 2012; 14:75.
7. Alpsoy E, Er H, Durusoy C, Yilmaz E. The use of sucralfate suspension in the treatment of oral and genital ulceration of Behçet disease: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Arch Dermatol 1999; 135:529.
8. Chams-Davatchi C, Barikbin B, Shahram F, et al. Pimecrolimus versus placebo in genital aphthous ulcers of Behcet’s disease: a randomized double-blind controlled trial. Int J Rheum Dis 2010; 13:253.
9. Yurdakul S, Mat C, Tüzün Y, et al. A double-blind trial of colchicine in Behçet’s syndrome. Arthritis Rheum 2001; 44:2686.
10. Aktulga E, Altaç M, Müftüoglu A, et al. A double blind study of colchicine in Behçet’s disease. Haematologica 1980; 65:399.
11. Kazokoglu H, Saatçi O, Cuhadaroglu H, Eldem B. Long-term effects of cyclophosphamide and colchicine treatment in Behçet’s disease. Ann Ophthalmol 1991; 23:148.
12. Taylor J, Glenny AM, Walsh T, et al. Interventions for the management of oral ulcers in Behçet’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2014; :CD011018.
13. Davatchi F, Sadeghi Abdollahi B, Tehrani Banihashemi A, et al. Colchicine versus placebo in Behçet’s disease: randomized, double-blind, controlled crossover trial. Mod Rheumatol 2009; 19:542.
14. Hatemi G, Melikoglu M, Tunc R, et al. Apremilast for Behçet’s syndrome–a phase 2, placebo-controlled study. N Engl J Med 2015; 372:1510.
15. Hatemi G, Mahr A, Ishigatsubo Y, et al. Trial of Apremilast for Oral Ulcers in Behçet’s Syndrome. N Engl J Med 2019; 381:1918.
16. Hatemi G, Mahr A, Takeno M, et al. Apremilast for oral ulcers associated with active Behçet’s syndrome over 68 weeks: long-term results from a phase 3 randomised clinical trial. Clin Exp Rheumatol 2021; 39 Suppl 132:80.
17. Takeno M, Dobashi H, Tanaka Y, et al. Apremilast in a Japanese subgroup with Behçet’s syndrome: Results from a Phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Mod Rheumatol 2022; 32:413.
18. Pakfetrat A, Mansourian A, Momen-Heravi F, et al. Comparison of colchicine versus prednisolone in recurrent aphthous stomatitis: A double-blind randomized clinical trial. Clin Invest Med 2010; 33:E189.
19. Femiano F, Buonaiuto C, Gombos F, et al. Pilot study on recurrent aphthous stomatitis (RAS): a randomized placebo-controlled trial for the comparative therapeutic effects of systemic prednisone and systemic montelukast in subjects unresponsive to topical therapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2010; 109:402.
20. Yazici H, Pazarli H, Barnes CG, et al. A controlled trial of azathioprine in Behçet’s syndrome. N Engl J Med 1990; 322:281.
21. Arida A, Fragiadaki K, Giavri E, Sfikakis PP. Anti-TNF agents for Behçet’s disease: analysis of published data on 369 patients. Semin Arthritis Rheum 2011; 41:61.
22. Vallet H, Riviere S, Sanna A, et al. Efficacy of anti-TNF alpha in severe and/or refractory Behçet’s disease: Multicenter study of 124 patients. J Autoimmun 2015; 62:67.
23. Melikoglu M, Fresko I, Mat C, et al. Short-term trial of etanercept in Behçet’s disease: a double blind, placebo controlled study. J Rheumatol 2005; 32:98.
24. Masuda K, Nakajima A, Urayama A, et al. Double-masked trial of cyclosporin versus colchicine and long-term open study of cyclosporin in Behçet’s disease. Lancet 1989; 1:1093.
25. Sajjadi H, Soheilian M, Ahmadieh H, et al. Low dose cyclosporin-A therapy in Behçet’s disease. J Ocul Pharmacol 1994; 10:553.
26. Sakane T, Takeno M. Novel approaches to Behçet’s disease. Expert Opin Investig Drugs 2000; 9:1993.
27. Alpsoy E, Durusoy C, Yilmaz E, et al. Interferon alfa-2a in the treatment of Behçet disease: a randomized placebo-controlled and double-blind study. Arch Dermatol 2002; 138:467.
28. Kötter I, Günaydin I, Zierhut M, Stübiger N. The use of interferon alpha in Behçet disease: review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:320.
29. Ehrlich GE. Behçet disease and the emergence of thalidomide. Ann Intern Med 1998; 128:494.
30. Hamuryudan V, Mat C, Saip S, et al. Thalidomide in the treatment of the mucocutaneous lesions of the Behçet syndrome. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998; 128:443.
31. Adler YD, Mansmann U, Zouboulis CC. Mycophenolate mofetil is ineffective in the treatment of mucocutaneous Adamantiades-Behçet’s disease. Dermatology 2001; 203:322.
32. Nakamura K, Iwata Y, Asai J, et al. Guidelines for the treatment of skin and mucosal lesions in Behçet’s disease: A secondary publication. J Dermatol 2020; 47:223.
33. Pivetti-Pezzi P, Accorinti M, Pirraglia MP, et al. Interferon alpha for ocular Behçet’s disease. Acta Ophthalmol Scand 1997; 75:720.
34. Mochizuki M. Immunotherapy for Behçet’s disease. Int Rev Immunol 1997; 14:49.
35. Nichols JC, Ince A, Akduman L, Mann ES. Interferon-alpha 2a treatment of neuro-Behcet disease. J Neuroophthalmol 2001; 21:109.
36. Zouboulis CC, Orfanos CE. Treatment of Adamantiades-Behçet disease with systemic interferon alfa. Arch Dermatol 1998; 134:1010.
37. Hamuryudan V, Moral F, Yurdakul S, et al. Systemic interferon alpha 2b treatment in Behçet’s syndrome. J Rheumatol 1994; 21:1098.
38. Deuter CM, Kötter I, Günaydin I, et al. [Ocular involvement in Behçet’s disease: first 5-year-results for visual development after treatment with interferon alfa-2a]. Ophthalmologe 2004; 101:129.
39. Kötter I, Zierhut M, Eckstein AK, et al. Human recombinant interferon alfa-2a for the treatment of Behçet’s disease with sight threatening posterior or panuveitis. Br J Ophthalmol 2003; 87:423.
40. Alpsoy E, Yilmaz E, Başaran E. Interferon therapy for Behçet’s disease. J Am Acad Dermatol 1994; 31:617.
41. O’Duffy JD, Calamia K, Cohen S, et al. Interferon-alpha treatment of Behçet’s disease. J Rheumatol 1998; 25:1938.
42. Kuemmerle-Deschner JB, Tzaribachev N, Deuter C, et al. Interferon-alpha–a new therapeutic option in refractory juvenile Behçet’s disease with CNS involvement. Rheumatology (Oxford) 2008; 47:1051.
43. Yalçindağ FN, Uzun A. Results of interferon alpha-2a therapy in patients with Behcet’s disease. J Ocul Pharmacol Ther 2012; 28:439.
44. Kötter I, Vonthein R, Zierhut M, et al. Differential efficacy of human recombinant interferon-alpha2a on ocular and extraocular manifestations of Behçet disease: results of an open 4-center trial. Semin Arthritis Rheum 2004; 33:311.
45. Deuter CM, Zierhut M, Möhle A, et al. Long-term remission after cessation of interferon-α treatment in patients with severe uveitis due to Behçet’s disease. Arthritis Rheum 2010; 62:2796.
46. Onal S, Kazokoglu H, Koc A, et al. Long-term efficacy and safety of low-dose and dose-escalating interferon alfa-2a therapy in refractory Behçet uveitis. Arch Ophthalmol 2011; 129:288.
47. Sobaci G, Erdem U, Durukan AH, et al. Safety and effectiveness of interferon alpha-2a in treatment of patients with Behçet’s uveitis refractory to conventional treatments. Ophthalmology 2010; 117:1430.
48. Vieira M, Buffier S, Vautier M, et al. Apremilast in Refractory Behçet’s Syndrome: A Multicenter Observational Study. Front Immunol 2020; 11:626792.
49. Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Hizli N, et al. Azathioprine in Behcet’s syndrome: effects on long-term prognosis. Arthritis Rheum 1997; 40:769.
50. Pipitone N, Olivieri I, Cantini F, et al. New approaches in the treatment of Adamantiades-Behçet’s disease. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:3.
51. Barnes CG. Treatment of Behcet’s syndrome. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:245.
52. Reed JB, Morse LS, Schwab IR. High-dose intravenous pulse methylprednisolone hemisuccinate in acute Behçet retinitis. Am J Ophthalmol 1998; 125:409.
53. Mohammadi M, Shahram F, Shams H, et al. High-dose intravenous steroid pulse therapy in ocular involvement of Behcet’s disease: a pilot double-blind controlled study. Int J Rheum Dis 2017; 20:1269.
54. Tuncer S, Yilmaz S, Urgancioglu M, Tugal-Tutkun I. Results of intravitreal triamcinolone acetonide (IVTA) injection for the treatment of panuveitis attacks in patients with Behçet disease. J Ocul Pharmacol Ther 2007; 23:395.
55. Saadoun D, Wechsler B, Terrada C, et al. Azathioprine in severe uveitis of Behçet’s disease. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:1733.
56. Yamada Y, Sugita S, Tanaka H, et al. Comparison of infliximab versus ciclosporin during the initial 6-month treatment period in Behçet disease. Br J Ophthalmol 2010; 94:284.
57. Tabbara KF, Al-Hemidan AI. Infliximab effects compared to conventional therapy in the management of retinal vasculitis in Behçet disease. Am J Ophthalmol 2008; 146:845.
58. Levy-Clarke G, Jabs DA, Read RW, et al. Expert panel recommendations for the use of anti-tumor necrosis factor biologic agents in patients with ocular inflammatory disorders. Ophthalmology 2014; 121:785.
59. Sfikakis PP, Markomichelakis N, Alpsoy E, et al. Anti-TNF therapy in the management of Behcet’s disease–review and basis for recommendations. Rheumatology (Oxford) 2007; 46:736.
60. Fabiani C, Vitale A, Emmi G, et al. Long-term retention rates of adalimumab and infliximab in non-infectious intermediate, posterior, and panuveitis. Clin Rheumatol 2019; 38:63.
61. Vallet H, Seve P, Biard L, et al. Infliximab Versus Adalimumab in the Treatment of Refractory Inflammatory Uveitis: A Multicenter Study From the French Uveitis Network. Arthritis Rheumatol 2016; 68:1522.
62. Lopalco G, Emmi G, Gentileschi S, et al. Certolizumab Pegol treatment in Behcet’s disease with different organ involvement: A multicenter retrospective observational study. Mod Rheumatol 2017; 27:1031.
63. Vitale A, Emmi G, Lopalco G, et al. Long-term efficacy and safety of golimumab in the treatment of multirefractory Behçet’s disease. Clin Rheumatol 2017; 36:2063.
64. Fabiani C, Sota J, Rigante D, et al. Rapid and Sustained Efficacy of Golimumab in the Treatment of Multirefractory Uveitis Associated with Behçet’s Disease. Ocul Immunol Inflamm 2019; 27:58.
65. Sfikakis PP, Kaklamanis PH, Elezoglou A, et al. Infliximab for recurrent, sight-threatening ocular inflammation in Adamantiades-Behçet disease. Ann Intern Med 2004; 140:404.
66. Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, et al. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behçet’s disease. Lancet 2001; 358:295.
67. Hassard PV, Binder SW, Nelson V, Vasiliauskas EA. Anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal Behçet’s disease: a case report. Gastroenterology 2001; 120:995.
68. Rozenbaum M, Rosner I, Portnoy E. Remission of Behçet’s syndrome with TNFalpha blocking treatment. Ann Rheum Dis 2002; 61:283.
69. Wechsler B, Sablé-Fourtassou R, Bodaghi B, et al. Infliximab in refractory uveitis due to Behçet’s disease. Clin Exp Rheumatol 2004; 22:S14.
70. Sarwar H, McGrath H Jr, Espinoza LR. Successful treatment of long-standing neuro-Behçet’s disease with infliximab. J Rheumatol 2005; 32:181.
71. Benitez-del-Castillo JM, Martinez-de-la-Casa JM, Pato-Cour E, et al. Long-term treatment of refractory posterior uveitis with anti-TNFalpha (infliximab). Eye (Lond) 2005; 19:841.
72. Lanthier N, Parc C, Scavennec R, et al. Infliximab in the treatment of posterior uveitis in Behçet’s disease. Long term follow up in four patients. Presse Med 2005; 34:916.
73. Ohno S, Nakamura S, Hori S, et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behçet’s disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol 2004; 31:1362.
74. Rosenbaum JT. Blind insight: eyeing anti-tumor necrosis factor treatment in uveitis associated with Behçet’s disease. J Rheumatol 2004; 31:1241.
75. Giardina A, Ferrante A, Ciccia F, et al. One year study of efficacy and safety of infliximab in the treatment of patients with ocular and neurological Behçet’s disease refractory to standard immunosuppressive drugs. Rheumatol Int 2011; 31:33.
76. Iwata S, Saito K, Yamaoka K, et al. Efficacy of combination therapy of anti-TNF-α antibody infliximab and methotrexate in refractory entero-Behçet’s disease. Mod Rheumatol 2011; 21:184.
77. Pipitone N, Olivieri I, Padula A, et al. Infliximab for the treatment of Neuro-Behçet’s disease: a case series and review of the literature. Arthritis Rheum 2008; 59:285.
78. Lindstedt EW, Baarsma GS, Kuijpers RW, van Hagen PM. Anti-TNF-alpha therapy for sight threatening uveitis. Br J Ophthalmol 2005; 89:533.
79. Capella MJ, Foster CS. Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of Behçet’s disease. Ocul Immunol Inflamm 2012; 20:198.
80. Takeuchi M, Asukata Y, Kawagoe T, et al. Infliximab monotherapy versus infliximab and colchicine combination therapy in patients with Behçet’s disease. Ocul Immunol Inflamm 2012; 20:193.
81. Cantini F, Niccoli L, Nannini C, et al. Efficacy of infliximab in refractory Behçet’s disease-associated and idiopathic posterior segment uveitis: a prospective, follow-up study of 50 patients. Biologics 2012; 6:5.
82. Lee JH, Cheon JH, Jeon SW, et al. Efficacy of infliximab in intestinal Behçet’s disease: a Korean multicenter retrospective study. Inflamm Bowel Dis 2013; 19:1833.
83. Takeuchi M, Kezuka T, Sugita S, et al. Evaluation of the long-term efficacy and safety of infliximab treatment for uveitis in Behçet’s disease: a multicenter study. Ophthalmology 2014; 121:1877.
84. Yalçindag N, Köse HC. Comparison of the Treatment Results for Behçet Uveitis in Patients Treated with Infliximab and Interferon. Ocul Immunol Inflamm 2020; 28:305.
85. Ohno S, Umebayashi I, Matsukawa M, et al. Safety and efficacy of infliximab in the treatment of refractory uveoretinitis in Behçet’s disease: a large-scale, long-term postmarketing surveillance in Japan. Arthritis Res Ther 2019; 21:2.
86. Perra D, Alba MA, Callejas JL, et al. Adalimumab for the treatment of Behçet’s disease: experience in 19 patients. Rheumatology (Oxford) 2012; 51:1825.
87. Leccese P, Latanza L, D’Angelo S, et al. Efficacy of switching to adalimumab in a patient with refractory uveitis of Behçet’s disease to infliximab. Clin Exp Rheumatol 2011; 29:S93.
88. Mushtaq B, Saeed T, Situnayake RD, Murray PI. Adalimumab for sight-threatening uveitis in Behçet’s disease. Eye (Lond) 2007; 21:824.
89. Calvo-Río V, Blanco R, Beltrán E, et al. Anti-TNF-α therapy in patients with refractory uveitis due to Behçet’s disease: a 1-year follow-up study of 124 patients. Rheumatology (Oxford) 2014; 53:2223.
90. Fabiani C, Vitale A, Emmi G, et al. Efficacy and safety of adalimumab in Behçet’s disease-related uveitis: a multicenter retrospective observational study. Clin Rheumatol 2017; 36:183.
91. Atienza-Mateo B, Martín-Varillas JL, Calvo-Río V, et al. Comparative Study of Infliximab Versus Adalimumab in Refractory Uveitis due to Behçet’s Disease: National Multicenter Study of 177 Cases. Arthritis Rheumatol 2019; 71:2081.
92. Martín-Varillas JL, Atienza-Mateo B, Calvo-Rio V, et al. Long-term Follow-up and Optimization of Infliximab in Refractory Uveitis Due to Behçet Disease: National Study of 103 White Patients. J Rheumatol 2021; 48:741.
93. Bawazeer A, Raffa LH, Nizamuddin SH. Clinical experience with adalimumab in the treatment of ocular Behçet disease. Ocul Immunol Inflamm 2010; 18:226.
94. Olivieri I, Leccese P, D’Angelo S, et al. Efficacy of adalimumab in patients with Behçet’s disease unsuccessfully treated with infliximab. Clin Exp Rheumatol 2011; 29:S54.
95. Yang S, Huang Z, Hu Y, et al. The Efficacy of Adalimumab as an Initial Treatment in Patients with Behçet’s Retinal Vasculitis. Front Pharmacol 2021; 12:609148.
96. Yang S, Huang Z, Liu X, et al. Comparative study of adalimumab versus conventional therapy in sight-threatening refractory Behçet’s uveitis with vasculitis. Int Immunopharmacol 2021; 93:107430.
97. Calvo Catalá J, Campos Fernández C, Rueda Cid A, et al. [Efficacy of adalimumab in Behçet’s disease. Description of 6 cases]. Reumatol Clin 2011; 7:258.
98. Díaz-Llopis M, Salom D, Garcia-de-Vicuña C, et al. Treatment of refractory uveitis with adalimumab: a prospective multicenter study of 131 patients. Ophthalmology 2012; 119:1575.
99. Fabiani C, Vitale A, Rigante D, et al. Efficacy of anti-tumour necrosis factor-α monoclonal antibodies in patients with non-infectious anterior uveitis. Clin Exp Rheumatol 2019; 37:301.
100. Zhou X, Shi X, Ren Y, et al. Anti-tumour necrosis factor-alpha agent therapy, compared with conventional therapy, reduces the relapse of uveitis in patients with behçet’s disease: A systematic review of controlled trials. Front Pharmacol 2022; 13:912906.
101. Abolhasani S, Khabbazi A, Hosseini F, et al. Effects of anti-TNF biologic drugs on uveitis severity in Behçet patients: systematic review and Meta-analysis. Int J Ophthalmol 2022; 15:813.
102. Ozyazgan Y, Yurdakul S, Yazici H, et al. Low dose cyclosporin A versus pulsed cyclophosphamide in Behçet’s syndrome: a single masked trial. Br J Ophthalmol 1992; 76:241.
103. Atmaca LS, Batioğlu F. The efficacy of cyclosporin-a in the treatment of Behçet’s disease. Ophthalmic Surg 1994; 25:321.
104. Whitcup SM, Salvo EC Jr, Nussenblatt RB. Combined cyclosporine and corticosteroid therapy for sight-threatening uveitis in Behçet’s disease. Am J Ophthalmol 1994; 118:39.
105. BenEzra D, Cohen E, Chajek T, et al. Evaluation of conventional therapy versus cyclosporine A in Behçet’s syndrome. Transplant Proc 1988; 20:136.
106. Saenz A, Ausejo M, Shea B, et al. Pharmacotherapy for Behcet’s syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD001084.
107. Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Fresko Y, et al. Interferon alfa combined with azathioprine for the uveitis of Behçet’s disease: an open study. Isr Med Assoc J 2002; 4:928.
108. Deuter CM, Kötter I, Günaydin I, et al. Efficacy and tolerability of interferon alpha treatment in patients with chronic cystoid macular oedema due to non-infectious uveitis. Br J Ophthalmol 2009; 93:906.
109. Eser-Ozturk H, Sullu Y. The Results of Interferon-Alpha Treatment in Behçet Uveitis. Ocul Immunol Inflamm 2020; 28:498.
110. Qian Y, Qu Y, Gao F, et al. Comparison of the Safety and Efficacy of Interferon Alpha-2a and Cyclosporine-A When Combined With Glucocorticoid in the Treatment of Refractory Behçet’s Uveitis: A Randomized Controlled Prospective Study. Front Pharmacol 2021; 12:699903.
111. Davatchi F, Sadeghi Abdollahi B, Shams H, et al. Combination of pulse cyclophosphamide and azathioprine in ocular manifestations of Behcet’s disease: longitudinal study of up to 10 years. Int J Rheum Dis 2014; 17:444.
112. Hamza M, Meddeb S, Mili I, Ouertani A. [Bolus of cyclophosphamide and methylprednisolone in uveitis in Behçet’s disease. Preliminary results with the use of new criteria of evaluation]. Ann Med Interne (Paris) 1992; 143:438.
113. Du LT, Fain O, Wechsler B, et al. [Value of “bolus” cyclophosphamide injections in Behçet’s disease. Experience of 17 cases]. Presse Med 1990; 19:1355.
114. Davatchi F, Shams H, Shahram F, et al. Methotrexate in ocular manifestations of Behcet’s disease: a longitudinal study up to 15 years. Int J Rheum Dis 2013; 16:568.
115. Jap A, Chee SP. Immunosuppressive therapy for ocular diseases. Curr Opin Ophthalmol 2008; 19:535.
116. Davatchi F, Shams H, Rezaipoor M, et al. Rituximab in intractable ocular lesions of Behcet’s disease; randomized single-blind control study (pilot study). Int J Rheum Dis 2010; 13:246.
117. Khitri MY, Bartoli A, Maalouf G, et al. Tocilizumab in Behçet Disease: A Multicenter Study of 30 Patients. J Rheumatol 2023; 50:916.
118. Arida A, Saadoun D, Sfikakis PP. IL-6 blockade for Behçet’s disease: review on 31 anti-TNF naive and 45 anti-TNF experienced patients. Clin Exp Rheumatol 2022; 40:1575.
119. Barroso-García N, Atienza-Mateo B, Ferraz-Amaro I, et al. Anti-TNF vs tocilizumab in refractory uveitic cystoid macular edema due to Behcet’s disease. Multicenter study of 49 patients. Semin Arthritis Rheum 2023; 58:152153.
120. Coşkun E, Celemler P, Kimyon G, et al. Intravitreal Dexamethasone Implant for Treatment of Refractory Behçet Posterior Uveitis: One-year Follow-up Results. Ocul Immunol Inflamm 2015; 23:437.
121. Fabiani C, Emmi G, Lopalco G, et al. Intravitreal Dexamethasone Implant as an Adjunct Weapon for Severe and Refractory Uveitis in Behçet’s Disease. Isr Med Assoc J 2017; 19:415.
122. Yalcinbayir O, Caliskan E, Ucan Gunduz G, et al. Efficacy of Dexamethasone Implants in Uveitic Macular Edema in Cases with Behçet Disease. Ophthalmologica 2019; 241:190.
123. Tao T, Yang S, He D, et al. Intravitreal dexamethasone implants facilitate the management of refractory Behçet’s uveitis with vasculitis. Clin Immunol 2023; 251:109633.
124. Watanabe K, Tanida S, Inoue N, et al. Evidence-based diagnosis and clinical practice guidelines for intestinal Behçet’s disease 2020 edited by Intractable Diseases, the Health and Labour Sciences Research Grants. J Gastroenterol 2020; 55:679.
125. Ward EM, Woodward TA, Mazlumzadeh M, Calamia KT. Gastrointestinal disease in Behçet’s disease. Adv Exp Med Biol 2003; 528:459.
126. Hatemi I, Esatoglu SN, Hatemi G, et al. Characteristics, Treatment, and Long-Term Outcome of Gastrointestinal Involvement in Behcet’s Syndrome: A Strobe-Compliant Observational Study From a Dedicated Multidisciplinary Center. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e3348.
127. Travis SP, Czajkowski M, McGovern DP, et al. Treatment of intestinal Behçet’s syndrome with chimeric tumour necrosis factor alpha antibody. Gut 2001; 49:725.
128. Kram MT, May LD, Goodman S, Molinas S. Behçet’s ileocolitis: successful treatment with tumor necrosis factor-alpha antibody (infliximab) therapy: report of a case. Dis Colon Rectum 2003; 46:118.
129. Kinoshita H, Kunisaki R, Yamamoto H, et al. Efficacy of infliximab in patients with intestinal Behçet’s disease refractory to conventional medication. Intern Med 2013; 52:1855.
130. Hisamatsu T, Ueno F, Matsumoto T, et al. The 2nd edition of consensus statements for the diagnosis and management of intestinal Behçet’s disease: indication of anti-TNFα monoclonal antibodies. J Gastroenterol 2014; 49:156.
131. Zhang Q, Ma C, Dong R, et al. Efficacy and Safety of Anti-Tumor Necrosis Factor-Alpha Agents for Patients with Intestinal Behcet’s Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Yonsei Med J 2022; 63:148.
132. Suzuki Y, Hagiwara T, Kobayashi M, et al. Long-term safety and effectiveness of adalimumab in 462 patients with intestinal Behçet’s disease: results from a large real-world observational study. Intest Res 2021; 19:301.
133. Cheon JH, Kim HS, Han DS, et al. Efficacy and Safety of Infliximab in Intestinal Behçet’s Disease: A Multicenter, Phase 3 Study (BEGIN). Gut Liver 2023; 17:777.
134. Kinoshita H, Nishioka H, Ikeda A, et al. Remission induction, maintenance, and endoscopic outcome with oral 5-aminosalicylic acid in intestinal Behçet’s disease. J Gastroenterol Hepatol 2019; 34:1929.
135. Yurdakul S, Tüzüner N, Yurdakul I, et al. Amyloidosis in Behçet’s syndrome. Arthritis Rheum 1990; 33:1586.
136. Calamia KT, Schirmer M, Melikoglu M. Major vessel involvement in Behçet disease. Curr Opin Rheumatol 2005; 17:1.
137. Hamuryudan V, Er T, Seyahi E, et al. Pulmonary artery aneurysms in Behçet syndrome. Am J Med 2004; 117:867.
138. Wang Z, Wang X, Liu W, et al. Baricitinib for the treatment of refractory vascular Behçet’s disease. Clin Immunol 2023; 250:109298.
139. Adler S, Baumgartner I, Villiger PM. Behçet’s disease: successful treatment with infliximab in 7 patients with severe vascular manifestations. A retrospective analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64:607.
140. Desbois AC, Biard L, Addimanda O, et al. Efficacy of anti-TNF alpha in severe and refractory major vessel involvement of Behcet’s disease: A multicenter observational study of 18 patients. Clin Immunol 2018; 197:54.
141. Emmi G, Vitale A, Silvestri E, et al. Adalimumab-Based Treatment Versus Disease-Modifying Antirheumatic Drugs for Venous Thrombosis in Behçet’s Syndrome: A Retrospective Study of Seventy Patients With Vascular Involvement. Arthritis Rheumatol 2018; 70:1500.
142. Kehribar DY, Ozgen M. Infliximab treatment in refractory vascular Behcet’s disease: A single-center experience. Vascular 2020; 28:829.
143. Zhong H, Liu T, Liu Y, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in Behçet’s syndrome with refractory arterial lesions: a single-centre observational cohort study in China. Rheumatology (Oxford) 2022; 61:2923.
144. Iscan ZH, Vural KM, Bayazit M. Compelling nature of arterial manifestations in Behcet disease. J Vasc Surg 2005; 41:53.
145. Lê Thi Huong D, Wechsler B, Papo T, et al. Arterial lesions in Behçet’s disease. A study in 25 patients. J Rheumatol 1995; 22:2103.
146. Tuzun H, Seyahi E, Arslan C, et al. Management and prognosis of nonpulmonary large arterial disease in patients with Behçet disease. J Vasc Surg 2012; 55:157.
147. Ma WG, Zheng J, Zhu JM, et al. Aortic regurgitation caused by Behçet’s disease: surgical experience during an 11-year period. J Card Surg 2012; 27:39.
148. Liu Q, Ye W, Liu C, et al. Outcomes of vascular intervention and use of perioperative medications for nonpulmonary aneurysms in Behçet disease. Surgery 2016; 159:1422.
149. Gaudric J, Jayet J, Saadoun D, et al. Factors influencing the recurrence of arterial involvement after surgical repair in Behçet disease. J Vasc Surg 2020; 72:1761.
150. Park JH, Chung JW, Joh JH, et al. Aortic and arterial aneurysms in behçet disease: management with stent-grafts–initial experience. Radiology 2001; 220:745.
151. Nitecki SS, Ofer A, Karram T, et al. Abdominal aortic aneurysm in Behçet’s disease: new treatment options for an old and challenging problem. Isr Med Assoc J 2004; 6:152.
152. Eleshra A, Abdelgawwad M, Regal S, et al. Short-term outcome of primary stent graft for peripheral artery aneurysm in patients with Behçet disease. J Vasc Surg 2021; 73:279.
153. Voiriot G, Parrot A, Antoine M, et al. Transcatheter embolotherapy of pulmonary artery aneurysms as emergency treatment of hemoptysis in Behcet patients: experience of a referral center and a review of the literature. Intern Emerg Med 2018; 13:491.
154. Hosaka A, Miyata T, Shigematsu H, et al. Long-term outcome after surgical treatment of arterial lesions in Behçet disease. J Vasc Surg 2005; 42:116.
155. Sun L, Liu J, Jin X, et al. Perioperative management with biologics on severe aortic valve regurgitation caused by Behçet syndrome: the experience from a single center. Ther Adv Chronic Dis 2021; 12:20406223211026753.
156. Mader R, Ziv M, Adawi M, et al. Thrombophilic factors and their relation to thromboembolic and other clinical manifestations in Behçet’s disease. J Rheumatol 1999; 26:2404.
157. Desbois AC, Wechsler B, Resche-Rigon M, et al. Immunosuppressants reduce venous thrombosis relapse in Behçet’s disease. Arthritis Rheum 2012; 64:2753.
158. Saadoun D, Wechsler B, Resche-Rigon M, et al. Cerebral venous thrombosis in Behçet’s disease. Arthritis Rheum 2009; 61:518.
159. Kalra S, Silman A, Akman-Demir G, et al. Diagnosis and management of Neuro-Behçet’s disease: international consensus recommendations. J Neurol 2014; 261:1662.
160. Tayer-Shifman OE, Seyahi E, Nowatzky J, Ben-Chetrit E. Major vessel thrombosis in Behçet’s disease: the dilemma of anticoagulant therapy – the approach of rheumatologists from different countries. Clin Exp Rheumatol 2012; 30:735.
161. Arif S, Arif S, Liaqat J, et al. Transvenous Catheter-Based Thrombolysis With Continuous Tissue Plasminogen Activator Infusion for Refractory Thrombosis in a Patient With Behcet’s Disease. Cureus 2020; 12:e10049.
162. Xu Y, Qiu M. Case Report: Catheter-Directed Endovascular Thrombolysis for Refractory Cerebral Venous Sinus Thrombosis in a Patient With Behçet Disease. Front Neurol 2021; 12:642088.
163. Yalcin Kehribar D, Gunaydin S, Ozgen M. Infliximab therapy in parenchymal neuro-Behçet’s disease: A single-center experience. Int J Rheum Dis 2021; 24:1302.
164. Mohammed RHA, Woldeamanuel YW. The effectiveness of the anti-tumor necrosis factor therapy infliximab in neuro-Behçet’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Int Med Res 2023; 51:3000605231169895.
165. Kötter I, Günaydin I, Batra M, et al. CNS involvement occurs more frequently in patients with Behçet’s disease under cyclosporin A (CSA) than under other medications–results of a retrospective analysis of 117 cases. Clin Rheumatol 2006; 25:482.
166. Hirohata S, Kikuchi H, Sawada T, et al. Recommendations for the Management of Neuro-Behçet’s Disease by the Japanese National Research Committee for Behçet’s Disease. Intern Med 2020; 59:2359.
167. Shugaiv E, Tüzün E, Mutlu M, et al. Mycophenolate mofetil as a novel immunosuppressant in the treatment of neuro-Behçet’s disease with parenchymal involvement: presentation of four cases. Clin Exp Rheumatol 2011; 29:S64.
168. Liu J, Yan D, Wang Z, et al. Tocilizumab in the treatment of severe and refractory parenchymal neuro-Behçet’s syndrome: case series and literature review. Ther Adv Musculoskelet Dis 2020; 12:1759720X20971908.
169. Sfikakis PP, Arida A, Panopoulos S, et al. Brief Report: Drug-Free Long-Term Remission in Severe Behçet’s Disease Following Withdrawal of Successful Anti-Tumor Necrosis Factor Treatment. Arthritis Rheumatol 2017; 69:2380.
170. Martín-Varillas JL, Calvo-Río V, Beltrán E, et al. Successful Optimization of Adalimumab Therapy in Refractory Uveitis Due to Behçet’s Disease. Ophthalmology 2018; 125:1444.
171. Mirouse A, Barete S, Desbois AC, et al. Long-Term Outcome of Ustekinumab Therapy for Behçet’s Disease. Arthritis Rheumatol 2019; 71:1727.
172. Seider N, Beiran I, Scharf J, Miller B. Intravenous immunoglobulin therapy for resistant ocular Behçet’s disease. Br J Ophthalmol 2001; 85:1287.
173. Russell AI, Lawson WA, Haskard DO. Potential new therapeutic options in Behçet’s syndrome. BioDrugs 2001; 15:25.
174. Boyvat A, Sişman-Solak C, Gürler A. Long-term effects of interferon alpha 2A treatment in Behçet’s disease. Dermatology 2000; 201:40.
175. Lockwood CM, Hale G, Waldman H, Jayne DR. Remission induction in Behçet’s disease following lymphocyte depletion by the anti-CD52 antibody CAMPATH 1-H. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:1539.
176. Sharquie KE, Najim RA, Abu-Raghif AR. Dapsone in Behçet’s disease: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. J Dermatol 2002; 29:267.
177. Matsuda T, Ohno S, Hirohata S, et al. Efficacy of rebamipide as adjunctive therapy in the treatment of recurrent oral aphthous ulcers in patients with Behçet’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Drugs R D 2003; 4:19.
178. Hensel M, Breitbart A, Ho AD. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for Behçet’s disease with pulmonary involvement. N Engl J Med 2001; 344:69.
179. Rossi G, Moretta A, Locatelli F. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for severe/refractory intestinal Behcet disease. Blood 2004; 103:748.
180. Tomonari A, Tojo A, Takahashi T, et al. Resolution of Behçet’s disease after HLA-mismatched unrelated cord blood transplantation for myelodysplastic syndrome. Ann Hematol 2004; 83:464.
181. Stanford M, Whittall T, Bergmeier LA, et al. Oral tolerization with peptide 336-351 linked to cholera toxin B subunit in preventing relapses of uveitis in Behcet’s disease. Clin Exp Immunol 2004; 137:201.
182. Tellier Z. Intravenous immunoglobulin in eye involvement. Clin Rev Allergy Immunol 2005; 29:295.
183. Namba K, Sonoda KH, Kitamei H, et al. Granulocytapheresis in patients with refractory ocular Behcet’s disease. J Clin Apher 2006; 21:121.
184. Cantarini L, Vitale A, Scalini P, et al. Anakinra treatment in drug-resistant Behcet’s disease: a case series. Clin Rheumatol 2015; 34:1293.
185. Mohammad AJ, Smith RM, Chow YW, et al. Alemtuzumab as Remission Induction Therapy in Behçet Disease: A 20-year Experience. J Rheumatol 2015; 42:1906.
186. Emmi G, Talarico R, Lopalco G, et al. Efficacy and safety profile of anti-interleukin-1 treatment in Behçet’s disease: a multicenter retrospective study. Clin Rheumatol 2016; 35:1281.
187. Atienza-Mateo B, Calvo-Río V, Beltrán E, et al. Anti-interleukin 6 receptor tocilizumab in refractory uveitis associated with Behçet’s disease: multicentre retrospective study. Rheumatology (Oxford) 2018; 57:856.
188. Mirouse A, Barete S, Monfort JB, et al. Ustekinumab for Behçet’s disease. J Autoimmun 2017; 82:41.
189. Di Scala G, Bettiol A, Cojan RD, et al. Efficacy of the anti-IL 17 secukinumab in refractory Behçet’s syndrome: A preliminary study. J Autoimmun 2019; 97:108.
190. Bettiol A, Silvestri E, Di Scala G, et al. The right place of interleukin-1 inhibitors in the treatment of Behçet’s syndrome: a systematic review. Rheumatol Int 2019; 39:971.
191. Fabiani C, Vitale A, Rigante D, et al. The Presence of Uveitis Is Associated with a Sustained Response to the Interleukin (IL)-1 Inhibitors Anakinra and Canakinumab in Behçet’s Disease. Ocul Immunol Inflamm 2020; 28:298.
192. Ding Y, Li C, Liu J, et al. Tocilizumab in the treatment of severe and/or refractory vasculo-Behçet’s disease: a single-centre experience in China. Rheumatology (Oxford) 2018; 57:2057.
193. Fagni F, Bettiol A, Talarico R, et al. Long-term effectiveness and safety of secukinumab for treatment of refractory mucosal and articular Behçet’s phenotype: a multicentre study. Ann Rheum Dis 2020; 79:1098.
194. Akiyama M, Kaneko Y, Takeuchi T. Effectiveness of tocilizumab in Behcet’s disease: A systematic literature review. Semin Arthritis Rheum 2020; 50:797.
195. Puyade M, Patel A, Lim YJ, et al. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Behçet’s Disease: A Retrospective Survey of Patients Treated in Europe, on Behalf of the Autoimmune Diseases Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Front Immunol 2021; 12:638709.
196. Zhao C, Li C, Duan FJ, et al. Case Report: Repeated Low-Dose Rituximab Treatment Is Effective in Relapsing Neuro Behçet’s Disease. Front Neurol 2021; 12:595984.
197. Atienza-Mateo B, Beltrán E, Hernández-Garfella M, et al. Tocilizumab in Behçet’s disease with refractory ocular and/or neurological involvement: response according to different clinical phenotypes. Clin Exp Rheumatol 2021; 39 Suppl 132:37.
198. Zhao N, Tang Y, Wang S, et al. Case report: Refractory intestinal Behçet’s syndrome successfully treated with tofacitinib: A report of four cases. Front Immunol 2022; 13:981502.
199. Zou J, Cai JF, Ye JF, Guan JL. Tofacitinib as an alternative therapy for refractory intestinal Behçet’s syndrome. Ther Adv Musculoskelet Dis 2022; 14:1759720X221124014.
200. Nagieb CS, Harhash TA, Fayed HL, Ali S. Evaluation of diode laser versus topical corticosteroid in management of Behcet’s disease-associated oral ulcers: a randomized clinical trial. Clin Oral Investig 2022; 26:697.
201. Zand N, Ataie-Fashtami L, Mansouri P, et al. Clinical Effect of Non-Thermal CO2 Laser Therapy (NTCLT) on Pain Relief of Oral Aphthous Ulcers of Behçet’s Disease. J Lasers Med Sci 2021; 12:e72.
202. Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, et al. The long-term mortality and morbidity of Behçet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine (Baltimore) 2003; 82:60.
203. Yazici H, Başaran G, Hamuryudan V, et al. The ten-year mortality in Behçet’s syndrome. Br J Rheumatol 1996; 35:139.
204. Üsküdar Cansu D, Korkmaz C. Age-related immunosenescence in Behçet’s disease. Rheumatol Int 2022; 42:1513.
205. Park KD, Bang D, Lee ES, et al. Clinical study on death in Behçet’s disease. J Korean Med Sci 1993; 8:241.
206. Saadoun D, Wechsler B, Desseaux K, et al. Mortality in Behçet’s disease. Arthritis Rheum 2010; 62:2806.
207. Noel N, Bernard R, Wechsler B, et al. Long-term outcome of neuro-Behçet’s disease. Arthritis Rheumatol 2014; 66:1306.
208. Akman-Demir G, Serdaroglu P, Tasçi B. Clinical patterns of neurological involvement in Behçet’s disease: evaluation of 200 patients. The Neuro-Behçet Study Group. Brain 1999; 122 ( Pt 11):2171.
209. Kidd D, Steuer A, Denman AM, Rudge P. Neurological complications in Behçet’s syndrome. Brain 1999; 122 ( Pt 11):2183.
210. Farahangiz S, Sarhadi S, Safari A, Borhani-Haghighi A. Magnetic resonance imaging findings and outcome of neuro-Behçet’s disease: the predictive factors. Int J Rheum Dis 2012; 15:e142.
211. Sahin Eroglu D, Torgutalp M, Yucesan C, et al. Prognostic factors for relapse and poor outcome in neuro-Behçet’s syndrome: results from a clinical long-term follow-up of a single centre. J Neurol 2022; 269:2046.
212. Khabbazi A, Ebrahimzadeh Attari V, Asghari Jafarabadi M, Malek Mahdavi A. Quality of Life in Patients With Behçet Disease and Its Relation With Clinical Symptoms and Disease Activity. Reumatol Clin (Engl Ed) 2021; 17:1.