Dexamathasone: cấu trúc, sinh tổng hợp, xét nghiệm, sử dụng và ứng dụng lâm sàng

Mục tiêu học tập:

1. Mô tả cấu trúc và tính chất hóa học của dexamethasone
2. Tìm hiểu quá trình sinh tổng hợp và chuyển hóa dexamethasone
3. Giải thích các phương pháp xét nghiệm để định lượng nồng độ dexamethasone
4. Thảo luận về công dụng lâm sàng, hiệu quả và tác dụng phụ của dexamethasone
5. Khám phá nghiên cứu hiện tại và ứng dụng trong tương lai của dexamethasone

I. Giới thiệu

Dexamethasone là một loại thuốc glucocorticoid tổng hợp được sử dụng rộng rãi với tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch mạnh. Kể từ khi được phát triển vào năm 1958, nó đã trở thành một trong những loại thuốc được kê đơn nhiều nhất trên toàn thế giới để điều trị nhiều loại bệnh trên hầu hết các lĩnh vực y học [1]. Là một chất tương tự corticosteroid tác dụng kéo dài, dexamethasone phát huy tác dụng sinh học bằng cách liên kết và kích hoạt thụ thể glucocorticoid, dẫn đến điều hòa phiên mã gen và ngăn chặn các con đường truyền tín hiệu gây viêm [2].

Các ứng dụng lâm sàng của dexamethasone rất rộng, từ việc kiểm soát các tình trạng viêm mãn tính như viêm khớp dạng thấp đến hỗ trợ bệnh nhân ung thư đang trải qua hóa trị. Gần đây nhất, dexamethasone nổi lên như một loại thuốc đầu tiên được chứng minh là cải thiện khả năng sống sót ở bệnh nhân COVID-19 nhập viện trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn [3]. Với phạm vi điều trị rộng lớn và tầm quan trọng trong y học, sự hiểu biết toàn diện về cấu trúc, sinh tổng hợp, phương pháp phân tích, dược lý và sử dụng lâm sàng của dexamethasone là điều cần thiết cho các chuyên gia y tế cũng như các nhà nghiên cứu.

II. Cấu trúc hóa học và tính chất

Dexamethasone, hoặc (11β,16α)-9-fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione, là một steroid tổng hợp có công thức phân tử C22H29FO5 (Hình 1 ) [4]. Nó có trọng lượng phân tử là 392,467 g/mol. Cấu trúc hóa học của dexamethasone gần giống với cấu trúc của hormone glucocorticoid nội sinh như cortisol, nhưng có thêm một nguyên tử flo ở vị trí 9α và nhóm methyl ở vị trí 16α [5]. Những sửa đổi này tăng cường ái lực và tính chọn lọc liên kết với thụ thể glucocorticoid của nó so với steroid tự nhiên.

Hình 1. Cấu trúc hóa học của dexamethasone

Là một loại bột tinh thể màu trắng đến gần như trắng, không mùi, dexamethasone thực tế không tan trong nước và ít tan trong rượu, axeton và dioxan [6]. Nó có điểm nóng chảy khoảng 255°C và góc quay riêng [α]D từ +86° đến +94° trong dimethylformamide [7]. pKa của dexamethasone là 12,42, cho thấy tính chất axit yếu do sự có mặt của các nhóm hydroxyl [8].

So với các glucocorticoid khác, dexamethasone thể hiện một trong những hiệu lực cao nhất, với tác dụng chống viêm mạnh hơn khoảng 25-30 lần so với hydrocortisone và gấp 5-7 lần so với prednisone [9]. Nó cũng có hoạt tính khoáng chất không đáng kể, làm giảm nguy cơ giữ nước và rối loạn điện giải liên quan đến corticosteroid ít chọn lọc hơn [10]. Bảng 1 tóm tắt các đặc tính chính của dexamethasone so với các glucocorticoid chọn lọc.

Bảng 1. So sánh các đặc tính của dexamethasone và các glucocorticoid thường được sử dụng khác:

Bảng này so sánh một số đặc tính chính của dexamethasone và các glucocorticoid khác:

1. Liều tương đương: Liều của mỗi glucocorticoid cần thiết để đạt được tác dụng chống viêm tương tự như 20 mg cortisol (hydrocortisone).
2. Hiệu lực chống viêm: Sức mạnh tương đối của tác dụng chống viêm của mỗi glucocorticoid so với cortisol, có hiệu lực bằng 1.
3. Hoạt động của Mineralocorticoid: Mức độ mà mỗi glucocorticoid ảnh hưởng đến cân bằng muối và nước, với cortisol có hoạt tính của corticoid khoáng là 1.
4. Thời gian bán hủy sinh học: Khoảng thời gian tác dụng sinh lý của mỗi glucocorticoid trong cơ thể.
5. Thời gian bán hủy trong huyết tương: Thời gian cần thiết để nồng độ trong huyết tương của mỗi glucocorticoid giảm đi một nửa.

Như được trình bày trong bảng, dexamethasone là một trong những glucocorticoid mạnh nhất, có khả năng chống viêm gấp 25-30 lần so với cortisol. Nó cũng có thời gian bán hủy sinh học dài 36-54 giờ và hoạt tính khoángocorticoid tối thiểu. Những đặc tính này góp phần vào việc sử dụng rộng rãi dexamethasone trong việc kiểm soát các rối loạn viêm và miễn dịch khác nhau.

III. Sinh tổng hợp và chuyển hoá

Dexamethasone là một corticosteroid tổng hợp hoàn toàn không được tìm thấy tự nhiên trong cơ thể con người. Các con đường khác nhau để tổng hợp hóa học đã được mô tả, thường bắt đầu từ tiền chất steroid có nguồn gốc từ thực vật hoặc động vật [11]. Một phương pháp phổ biến liên quan đến phản ứng của 16α-methyl-17α-hydroxyprogesterone với phốt pho oxychloride để tạo thành 9α,11β-epoxide, sau đó thủy phân và thêm Grignard của methylmagnesium bromide để tạo ra các nhóm thế 9α-fluoro và 16α-methyl tương ứng [12 ].

Sau khi uống, dexamethasone được hấp thu nhanh chóng và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 1-2 giờ [13]. Nó có sinh khả dụng cao 80-90% và được phân bố rộng rãi trong các mô, dễ dàng xuyên qua màng tế bào do tính chất ưa mỡ [14]. Dexamethasone liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin, khoảng 70% [15].

Sự chuyển hóa của dexamethasone xảy ra chủ yếu ở gan thông qua các phản ứng oxy hóa và liên hợp qua trung gian enzyme cytochrome P450, đặc biệt là CYP3A4 [16]. Các chất chuyển hóa chính bao gồm 6β-hydroxydexamethasone và 6β-hydroxy-20-dihydrodexamethasone, có một số hoạt tính glucocorticoid còn sót lại [17]. Các chất chuyển hóa của dexamethasone được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, với thời gian bán hủy dao động từ 3-6 giờ [18]. Tuy nhiên, thời gian bán hủy sinh học của dexamethasone dài hơn đáng kể ở mức 36-54 giờ do nó phân ly chậm khỏi thụ thể glucocorticoid [19].

Các thông số dược động học của dexamethasone cho thấy sự khác biệt đáng kể giữa các cá nhân, bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như tuổi tác, trọng lượng cơ thể, tình trạng bệnh và các thuốc dùng chung [20]. Suy gan và thận có thể làm giảm độ thanh thải của nó, trong khi các chất gây cảm ứng CYP3A4 như rifampicin và phenytoin có thể tăng cường chuyển hóa của nó [21]. Bảng 2 cung cấp bản tóm tắt các đặc tính dược động học chính của dexamethasone.

Bảng 2. Đặc tính dược động học của dexamethasone

Giải thích các đặc tính dược động học:

1. Sinh khả dụng: Tỷ lệ phần trăm liều dexamethasone dùng qua đường uống vào được hệ tuần hoàn.
2. Liên kết với protein: Tỷ lệ dexamethasone liên kết với protein huyết tương, chủ yếu là albumin.
3. Thể tích phân bố: Thể tích biểu kiến ​​mà dexamethasone được phân bố khắp cơ thể.
4. Chuyển hóa: Dexamethasone được chuyển hóa chủ yếu ở gan nhờ enzyme cytochrome P450 CYP3A4.
5. Chất chuyển hóa có hoạt tính: Chất chuyển hóa có hoạt tính chính của dexamethasone là 6β-hydroxydexamethasone, có một số hoạt tính glucocorticoid.
6. Thời gian bán hủy đào thải: Thời gian cần thiết để nồng độ dexamethasone trong huyết tương giảm một nửa trong giai đoạn đào thải.
7. Thời gian bán hủy sinh học: Thời gian tác dụng sinh lý của dexamethasone trong cơ thể, dài hơn thời gian bán hủy đào thải do sự phân ly chậm khỏi thụ thể glucocorticoid.
8. Thời gian đạt nồng độ đỉnh: Thời gian để dexamethasone đạt nồng độ tối đa trong huyết tương sau khi uống.
9. Thải trừ: Dexamethasone được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa.
10. Độ thanh thải: Thể tích huyết tương được loại bỏ dexamethasone trong một đơn vị thời gian.

Các đặc tính dược động học này cung cấp thông tin cần thiết để hiểu được sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và bài tiết của dexamethasone trong cơ thể. Chúng cũng giúp hướng dẫn chiến lược dùng thuốc và dự đoán các tương tác thuốc hoặc tác dụng phụ tiềm ẩn.

IV. Phương pháp xét nghiệm

Việc định lượng chính xác và đáng tin cậy nồng độ dexamethasone trong nền mẫu sinh học là rất quan trọng cho các nghiên cứu dược động học, theo dõi thuốc điều trị và kiểm soát chất lượng của các chế phẩm dược phẩm. Nhiều kỹ thuật phân tích khác nhau đã được sử dụng cho xét nghiệm dexamethasone, mỗi kỹ thuật đều có những ưu điểm và hạn chế riêng [22].

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) là một trong những phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất để phân tích dexamethasone, mang lại độ nhạy, độ đặc hiệu và độ tái lập cao [23]. HPLC pha đảo với phát hiện tia cực tím (UV) thường được sử dụng, sử dụng cột C18 và pha động bao gồm nước và dung môi hữu cơ như acetonitril hoặc metanol [24]. Có thể đạt được giới hạn định lượng (LOQ) trong khoảng 1-10 ng/mL bằng phương pháp HPLC-UV [25].

Sắc ký khí (GC) cũng đã được sử dụng cho xét nghiệm dexamethasone, đặc biệt khi kết hợp với phép đo khối phổ (MS) để tăng cường độ chọn lọc và độ nhạy [26]. Các phương pháp GC-MS thường bao gồm bước tạo dẫn xuất để tăng độ bay hơi và độ ổn định của dexamethasone, chẳng hạn như silyl hóa bằng thuốc thử trimethylsilyl [27]. Cột mao quản với các pha tĩnh không phân cực như 5% phenyl-methylpolysiloxane thường được sử dụng [28]. LOQ 0,1-1 ng/mL có thể đạt được bằng phương pháp GC-MS [29].

Các xét nghiệm miễn dịch, bao gồm xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme (ELISA) và xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (RIA), đưa ra một giải pháp thay thế đơn giản và hiệu suất cao để định lượng dexamethasone [30]. Các phương pháp này dựa vào sự liên kết đặc hiệu của dexamethasone với kháng thể, với việc phát hiện dựa trên phản ứng enzyme-cơ chất (ELISA) hoặc hoạt tính phóng xạ (RIA) [31]. Các bộ xét nghiệm miễn dịch thương mại hiện có sẵn cho dexamethasone, với phạm vi đo thông thường là 0,1-100 ng/mL [32]. Tuy nhiên, xét nghiệm miễn dịch có thể bị phản ứng chéo với các steroid có cấu trúc tương tự, dẫn đến khả năng đánh giá quá cao nồng độ dexamethasone [33].

Phương pháp sắc ký lỏng-khối phổ song song (LC-MS/MS) đã nổi lên như một tiêu chuẩn vàng để phân tích dexamethasone trong những năm gần đây, kết hợp khả năng tách của HPLC với độ chọn lọc và độ nhạy của phát hiện MS/MS [34]. Quá trình ion hóa phun điện tử (ESI) ở chế độ âm thường được sử dụng, với các chuyển tiếp theo dõi nhiều phản ứng (MRM) dành riêng cho dexamethasone [35]. Phương pháp LC-MS/MS có thể đạt được LOQ rất thấp trong phạm vi pg/mL, cho phép định lượng chính xác dexamethasone ngay cả ở mức vết [36].

Khi chọn phương pháp xét nghiệm dexamethasone, cần xem xét các yếu tố như độ nhạy, độ đặc hiệu, nền mẫu và thiết bị đo sẵn có. Việc xác nhận phương pháp phù hợp, bao gồm đánh giá độ tuyến tính, độ chính xác, độ chính xác và độ ổn định là điều cần thiết để đảm bảo kết quả đáng tin cậy [37]. Hiệu ứng ma trận, đặc biệt là trong các mẫu sinh học phức tạp như huyết tương hoặc mô đồng nhất, cần được đánh giá và giảm thiểu thông qua các kỹ thuật chuẩn bị mẫu thích hợp như chiết lỏng-lỏng hoặc chiết pha rắn [38].

V. Công dụng và hiệu quả lâm sàng

Dexamethasone là một tác nhân trị liệu linh hoạt với nhiều ứng dụng lâm sàng do tác dụng chống viêm, ức chế miễn dịch và chống khối u mạnh mẽ [39]. Việc sử dụng nó được chỉ định trong các rối loạn nội tiết, thấp khớp, da liễu, dị ứng, nhãn khoa, tiêu hóa và hô hấp, cũng như trong phù não và chăm sóc hỗ trợ ung thư [40].

Trong các rối loạn nội tiết, dexamethasone được sử dụng để đánh giá chẩn đoán hội chứng Cushing, trong đó nó ức chế tiết ACTH ở những người khỏe mạnh nhưng không dùng ở những người có khối u tuyến thượng thận hoặc tuyến yên [41]. Nó cũng được sử dụng trong điều trị tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh để ngăn chặn sự dư thừa androgen do ACTH điều khiển [42].

Các bệnh thấp khớp như viêm khớp dạng thấp, bệnh lupus ban đỏ hệ thống và viêm mạch thường cần điều trị bằng glucocorticoid, với dexamethasone là một lựa chọn hiệu quả để làm thuyên giảm và kiểm soát các đợt bùng phát [43]. Trong da liễu, dexamethasone được chỉ định để kiểm soát các tình trạng viêm da và tự miễn dịch như pemphigus, pemphigoid bọng nước và viêm da tiếp xúc nghiêm trọng [44].

Các rối loạn dị ứng và hô hấp đáp ứng với dexamethasone bao gồm hen phế quản, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), viêm mũi dị ứng và sốc phản vệ [45]. Dexamethasone cũng được sử dụng trong điều trị phù não liên quan đến khối u não, chấn thương đầu hoặc phẫu thuật thần kinh, giúp giảm áp lực nội sọ và cải thiện kết quả thần kinh [46].

Trong ung thư, dexamethasone là một thành phần thiết yếu của phác đồ hóa trị liệu đối với các khối u ác tính về huyết học như đa u tủy, bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính và ung thư hạch không Hodgkin [47]. Nó có tác dụng chống khối u trực tiếp và làm giảm tác dụng phụ do hóa trị liệu gây ra như buồn nôn, nôn và phản ứng quá mẫn [48].

Gần đây nhất, dexamethasone đã gây chú ý khi trở thành loại thuốc đầu tiên cho thấy lợi ích sống sót ở bệnh nhân nhiễm Covid-19 nhập viện trong thử nghiệm PHỤC HỒI [49]. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên lớn này, dexamethasone với liều 6 mg mỗi ngày trong tối đa 10 ngày đã giảm 17% tỷ lệ tử vong trong 28 ngày so với chăm sóc thông thường, với hiệu quả lớn nhất được thấy ở những bệnh nhân cần thở máy [50].

Dexamethasone có sẵn ở nhiều công thức và đường dùng khác nhau, bao gồm viên uống, dung dịch uống, tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp và các chế phẩm dùng tại chỗ như kem, thuốc mỡ và thuốc nhỏ mắt [51]. Phác đồ dùng thuốc rất khác nhau tùy thuộc vào chỉ định, mức độ nghiêm trọng của tình trạng và yếu tố bệnh nhân, từ mức thấp 0,5-1 mg/ngày đối với liệu pháp duy trì đến mức cao tới 40-100 mg/ngày đối với tình trạng cấp tính hoặc liệu pháp điều trị mạch [52 ].

So với các glucocorticoid khác, dexamethasone mang lại một số ưu điểm như hiệu lực cao, thời gian tác dụng dài và hoạt tính Mineralocorticoid thấp [53]. Tuy nhiên, hiệu quả của nó cần được cân nhắc với khả năng gây tác dụng phụ, đặc biệt khi sử dụng lâu dài hoặc liều cao. Theo dõi cẩn thận, giảm liều và cân nhắc dùng thuốc tiết kiệm steroid là rất quan trọng để giảm thiểu rủi ro liên quan đến điều trị bằng dexamethasone kéo dài [54].

VI. Tác dụng phụ và biện pháp phòng ngừa

Mặc dù dexamethasone thường được dung nạp tốt nhưng nó có thể gây ra một loạt tác dụng phụ, đặc biệt khi dùng liều cao hoặc sử dụng kéo dài [55]. Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm tăng cân, giữ nước, tăng huyết áp, tăng đường huyết, loãng xương, loét đường tiêu hóa và rối loạn tâm thần như mất ngủ, thay đổi tâm trạng và rối loạn tâm thần [56].

Điều trị bằng dexamethasone lâu dài có thể dẫn đến ức chế tuyến thượng thận, trong đó trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận (HPA) bị điều hòa quá mức, dẫn đến sản xuất cortisol nội sinh không đủ [57]. Việc ngừng sử dụng dexamethasone đột ngột trong trường hợp này có thể dẫn đến cơn suy thượng thận, một tình trạng có khả năng đe dọa tính mạng được đặc trưng bởi hạ huyết áp, mất cân bằng điện giải và sốc [58]. Việc giảm dần liều dexamethasone là điều cần thiết để cho phép trục HPA phục hồi và ngăn ngừa các triệu chứng cai thuốc [59].

Các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến dexamethasone bao gồm tăng tính nhạy cảm với nhiễm trùng, chậm lành vết thương, đục thủy tinh thể, tăng nhãn áp và hoại tử vô mạch ở chỏm xương đùi [60]. Tác dụng ức chế miễn dịch của dexamethasone có thể dẫn đến nhiễm trùng cơ hội như viêm phổi do Pneumocystis jirovecii, nhiễm nấm xâm lấn và kích hoạt lại các virus tiềm ẩn như viêm gan B và cytomegalovirus [61].

Dexamethasone có thể tương tác với nhiều loại thuốc khác nhau, cần phải điều chỉnh liều hoặc điều trị thay thế. Các chất ức chế CYP3A4 như ketoconazol, itraconazol và ritonavir có thể làm tăng nồng độ dexamethasone, trong khi các chất gây cảm ứng CYP3A4 như rifampicin, phenytoin và carbamazepine có thể làm giảm nồng độ của nó [62]. Dexamethasone cũng có thể tăng cường tác dụng chống đông máu của warfarin, cần theo dõi chặt chẽ các thông số đông máu [63].

Chống chỉ định sử dụng dexamethasone bao gồm quá mẫn cảm với thuốc hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc, nhiễm nấm toàn thân và sử dụng vắc xin sống hoặc vắc xin sống giảm độc lực [64]. Cần thận trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường, tăng huyết áp, loãng xương, bệnh loét dạ dày và rối loạn tâm thần, vì dexamethasone có thể làm trầm trọng thêm những tình trạng này [65].

Mang thai và cho con bú cũng là những cân nhắc quan trọng khi kê đơn dexamethasone. Mặc dù nó được phân loại là loại C khi mang thai, nghĩa là các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy tác dụng phụ đối với thai nhi nhưng thiếu dữ liệu trên người, dexamethasone có thể được sử dụng trong thai kỳ khi lợi ích vượt trội so với rủi ro [66]. Tuy nhiên, nên tránh điều này trong ba tháng đầu tiên do có khả năng gây sứt môi [67]. Dexamethasone được bài tiết qua sữa mẹ và có thể gây ra tác dụng phụ ở trẻ bú mẹ, vì vậy nên tránh sử dụng thuốc này trong thời gian cho con bú nếu có thể [68].

Để giảm thiểu rủi ro khi điều trị bằng dexamethasone, nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể. Nên theo dõi thường xuyên huyết áp, glucose, chất điện giải, mật độ khoáng xương và các thông số nhãn khoa [69]. Bệnh nhân cần được giáo dục về các tác dụng phụ có thể xảy ra và tầm quan trọng của việc không ngừng thuốc đột ngột mà không hỏi ý kiến ​​bác sĩ của họ. Liều dexamethasone gây stress có thể cần thiết trong trường hợp bệnh cấp tính, phẫu thuật hoặc chấn thương để ngăn ngừa cơn suy thượng thận ở những bệnh nhân điều trị lâu dài [70].

VII. Nghiên cứu hiện tại và định hướng tương lai

Dexamethasone tiếp tục là một chủ đề nghiên cứu tích cực, với các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra nhằm điều tra tính hiệu quả và an toàn của nó trong các tình trạng bệnh khác nhau. Đại dịch COVID-19 đã thúc đẩy sự quan tâm ngày càng tăng đối với dexamethasone, với nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò của nó trong việc kiểm soát phản ứng tăng viêm và hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) liên quan đến nhiễm SARS-CoV-2 nghiêm trọng [71].

Ngoài COVID-19, dexamethasone đang được nghiên cứu trong nhiều tình trạng, bao gồm nhiễm trùng huyết, chấn thương sọ não, chấn thương tủy sống cấp tính và các khối u ác tính khác nhau [72]. Trong nhiễm trùng huyết, dexamethasone đã cho thấy hứa hẹn trong việc giảm tỷ lệ tử vong và nhu cầu thở máy, đặc biệt ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng [73]. Trong chấn thương sọ não, dexamethasone đang được nghiên cứu về khả năng làm giảm phù não và cải thiện kết quả thần kinh [74].

Trong ung thư, dexamethasone là một thành phần của nhiều phác đồ hóa trị, nhưng liều lượng và thời gian tối ưu của nó vẫn là lĩnh vực nghiên cứu tích cực [75]. Các nghiên cứu cũng đang khám phá tiềm năng của dexamethasone trong việc nâng cao hiệu quả của các tác nhân trị liệu miễn dịch như thuốc ức chế điểm kiểm soát, đã cách mạng hóa việc điều trị các khối u ác tính khác nhau [76].

Dexamethasone cũng đang được nghiên cứu về tiềm năng kiểm soát cơn đau và viêm mãn tính. Trong các tình trạng như viêm xương khớp và đau thắt lưng, sử dụng dexamethasone trong khớp hoặc ngoài màng cứng đã cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc giảm đau và cải thiện chức năng [77]. Hệ thống phân phối dexamethasone qua da cũng đang được nghiên cứu, có thể cung cấp một cách tiếp cận thuận tiện và có mục tiêu hơn để kiểm soát tình trạng viêm cục bộ [78].

Phương pháp tiếp cận liều lượng cá nhân hóa cho dexamethasone là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực khác. Các nghiên cứu về dược động học đã xác định các biến thể di truyền trong thụ thể glucocorticoid và enzyme CYP3A4 có thể ảnh hưởng đến phản ứng của một cá nhân với dexamethasone [79]. Việc điều chỉnh liều dexamethasone dựa trên các yếu tố di truyền này có thể tối ưu hóa hiệu quả đồng thời giảm thiểu tác dụng phụ [80].

Những tiến bộ trong việc phân phối và bào chế thuốc cũng đang được áp dụng cho dexamethasone. Các hệ thống dựa trên hạt nano, chẳng hạn như liposome và hạt nano polyme, đang được phát triển để cải thiện việc phân phối có mục tiêu và giải phóng dexamethasone có kiểm soát [81]. Những phương pháp này có thể nâng cao chỉ số điều trị của dexamethasone bằng cách tăng nồng độ của nó tại các vị trí viêm đồng thời giảm phơi nhiễm toàn thân [82].

Mặc dù có lịch sử sử dụng lâu dài, dexamethasone vẫn là một công cụ có giá trị trong kho vũ khí trị liệu, với các nghiên cứu đang diễn ra liên tục cải tiến và mở rộng các ứng dụng của nó. Khi sự hiểu biết của chúng ta về các cơ chế phân tử gây viêm và điều hòa miễn dịch ngày càng tăng, thì tiềm năng của dexamethasone sẽ được sử dụng theo những cách ngày càng có mục tiêu và cá nhân hóa.

VIII. Kết luận

Tóm lại, dexamethasone là một glucocorticoid tổng hợp mạnh với nhiều ứng dụng lâm sàng trải rộng trên nhiều chuyên khoa y tế. Tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch của nó đã khiến nó trở thành phương pháp điều trị chính cho các tình trạng từ bệnh tự miễn, ung thư đến COVID-19.

Sự hiểu biết thấu đáo về cấu trúc, sinh tổng hợp, dược động học và dược lực học của dexamethasone là điều cần thiết để sử dụng an toàn và hiệu quả. Các phương pháp phân tích như HPLC, GC-MS và LC-MS/MS đã cho phép định lượng chính xác nồng độ dexamethasone, tạo điều kiện thuận lợi cho các nghiên cứu dược động học và theo dõi thuốc điều trị.

Mặc dù dexamethasone thường được dung nạp tốt nhưng việc sử dụng nó có liên quan đến một loạt tác dụng phụ, đặc biệt khi dùng liều cao hoặc điều trị kéo dài. Việc theo dõi cẩn thận, giảm liều và cân nhắc sử dụng các thuốc không chứa steroid là rất quan trọng để giảm thiểu những rủi ro này.

Nghiên cứu đang tiến hành tiếp tục mở rộng các ứng dụng tiềm năng của dexamethasone và cải tiến việc sử dụng nó trong thực hành lâm sàng. Từ các phương pháp định lượng được cá nhân hóa dựa trên dược động học cho đến các hệ thống phân phối thuốc mới, tương lai của liệu pháp dexamethasone rất tươi sáng.

Như đại dịch COVID-19 đã chứng minh, dexamethasone vẫn là vũ khí quan trọng trong cuộc chiến chống lại các bệnh viêm nhiễm, thậm chí hơn 60 năm sau khi phát triển ban đầu. Với tính linh hoạt, hiệu quả và lịch sử sử dụng lâm sàng lâu dài, dexamethasone chắc chắn sẽ tiếp tục đóng một vai trò quan trọng trong y học trong nhiều năm tới.

BAN BIÊN TẬP MEDIPHARM

TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] Coutinho, A. E., & Chapman, K. E. (2011). The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Molecular and Cellular Endocrinology, 335(1), 2-13. https://doi.org/10.1016/j.mce.2010.04.005
[2] Rhen, T., & Cidlowski, J. A. (2005). Antiinflammatory action of glucocorticoids—new mechanisms for old drugs. New England Journal of Medicine, 353(16), 1711-1723. https://doi.org/10.1056/NEJMra050541
[3] RECOVERY Collaborative Group. (2021). Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. New England Journal of Medicine, 384(8), 693-704. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436
[4] PubChem. (2021). Dexamethasone. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5743
[5] Buttgereit, F., Da Silva, J. A. P., Boers, M., Burmester, G. R., Cutolo, M., Jacobs, J., Kirwan, J., Köhler, L., Van Riel, P., Vischer, T., & Bijlsma, J. W. J. (2002). Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: Current questions and tentative answers in rheumatology. Annals of the Rheumatic Diseases, 61(8), 718-722. https://doi.org/10.1136/ard.61.8.718
[6] European Pharmacopoeia. (2019). Dexamethasone. In European Pharmacopoeia (10th ed., pp. 2094-2095). Council of Europe.
[7] U.S. Pharmacopeia. (2021). Dexamethasone. In United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 44-NF 39). United States Pharmacopeial Convention.
[8] DrugBank. (2021). Dexamethasone. https://go.drugbank.com/drugs/DB01234
[9] Zoorob, R. J., & Cender, D. (1998). A different look at corticosteroids. American Family Physician, 58(2), 443-450.
[10] Oliveira, J. P., Kahwage, P. R., Gomes, L. C., Dias, F. A., Coelho, M. C., & Dias, M. L. (2020). Dexamethasone: An old drug for the modern world. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 11(6), 2546-2557. https://doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.11(6).2546-57
[11] Arth, G. E., Fried, J., Johnston, D. B. R., Hoff, D. R., Sarett, L. H., Silber, R. H., Stoerk, H. C., & Winter, C. A. (1958). 16-Methylated steroids. II. 16α-Methyl analogs of cortisone, a new group of anti-inflammatory steroids. 9α-Halo derivatives. Journal of the American Chemical Society, 80(12), 3161-3163. https://doi.org/10.1021/ja01545a063
[12] Herzog, H. L., Nobile, A., Tolksdorf, S., Charney, W., Hershberg, E. B., Perlman, P. L., & Pechet, M. M. (1955). New antiarthritic steroids. Science, 121(3151), 176-176. https://doi.org/10.1126/science.121.3151.176
[13] Loo, J. C. K., McGilveray, I. J., Jordan, N., Moffat, J., & Brien, R. (1978). Dose-dependent pharmacokinetics of dexamethasone in man. Journal of Clinical Pharmacology, 18(2-3), 159-166. https://doi.org/10.1002/j.1552-4604.1978.tb02439.x
[14] Czock, D., Keller, F., Rasche, F. M., & Häussler, U. (2005). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clinical Pharmacokinetics, 44(1), 61-98. https://doi.org/10.2165/00003088-200544010-00003
[15] Peets, E. A., Staub, M., & Symchowicz, S. (1969). Plasma binding of betamethasone-3H,dexamethasone-3H, and cortisol-14C—A comparative study. Biochemical Pharmacology, 18(7), 1655-1663. https://doi.org/10.1016/0006-2952(69)90235-3
[16] Gentile, D. M., Tomlinson, E. S., Maggs, J. L., Park, B. K., & Back, D. J. (1996). Dexamethasone metabolism by human liver in vitro. Metabolite identification and inhibition of 6-hydroxylation. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277(1), 105-112.
[17] Tomlinson, E. S., Lewis, D. F. V., Maggs, J. L., Kroemer, H. K., Park, B. K., & Back, D. J. (1997). In vitro metabolism of dexamethasone (DEX) in human liver and kidney: The involvement of CYP3A4 and CYP17 (17,20 LYASE) and molecular modelling studies. Biochemical Pharmacology, 54(5), 605-611. https://doi.org/10.1016/S0006-2952(97)00166-X
[18] Duggan, D. E., Yeh, K. C., Matalia, N., Ditzler, C. A., & McMahon, F. G. (1975). Bioavailability of oral dexamethasone. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 18(2), 205-209. https://doi.org/10.1002/cpt1975182205
[19] Meikle, A. W., & Tyler, F. H. (1977). Potency and duration of action of glucocorticoids: Effects of hydrocortisone, prednisone and dexamethasone on human pituitary-adrenal function. The American Journal of Medicine, 63(2), 200-207. https://doi.org/10.1016/0002-9343(77)90233-9
[20] Queckenberg, C., Wachall, B., Erlinghagen, V., Di Gion, P., Tomalik-Scharte, D., Tawab, M., Gerbeth, K., Fuhr, U., & OpGen-Rhein, C. (2011). Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and comparative bioavailability of single, oral 2-mg doses of dexamethasone liquid and tablet formulations: A randomized, controlled, crossover study in healthy adult volunteers. Clinical Therapeutics, 33(11), 1831-1841. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2011.10.006
[21] Tóth, G. G., Kloosterman, C., Uges, D. R. A., & Jonkman, J. H. G. (1999). Pharmacokinetics of high-dose oral and intravenous dexamethasone. Therapeutic Drug Monitoring, 21(5), 532-535.
[22] Difrancesco, R., Frerichs, V., Donnelly, J., Hagler, C., Hochreiter, J., & Tornatore, K. M. (2007). Simultaneous determination of cortisol, dexamethasone, methylprednisolone, prednisone, prednisolone, mycophenolic acid and mycophenolic acid glucuronide in human plasma utilizing liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B, 859(1), 42-51. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2007.09.003
[23] Moustafa, A. A., El-Eraqi, A. M., El-Awady, R. A., & El-Haggar, R. S. (2020). A comparative study for determination of dexamethasone in human plasma by liquid chromatography–tandem mass spectrometry and immunoassay. BMC Chemistry, 14(1), 1-9. https://doi.org/10.1186/s13065-020-00707-0
[24] Samtani, M. N., & Jusko, W. J. (2007). Quantification of dexamethasone and corticosterone in rat biofluids and fetal tissue using highly sensitive analytical methods: Assay validation and application to a pharmacokinetic study. Biomedical Chromatography, 21(6), 585-597. https://doi.org/10.1002/bmc.789
[25] Taylor, R. L., Grebe, S. K., & Singh, R. J. (2004). Quantitative, highly sensitive liquid chromatography–tandem mass spectrometry method for detection of synthetic corticosteroids. Clinical Chemistry, 50(12), 2345-2352. https://doi.org/10.1373/clinchem.2004.033605
[26] Ionita, I. A., Fast, D. M., & Akhlaghi, F. (2009). Development of a sensitive and selective method for the quantitative analysis of cortisol, cortisone, prednisolone and prednisone in human plasma. Journal of Chromatography B, 877(8-9), 765-772. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2009.02.019
[27] McWhinney, B. C., Briscoe, S. E., Ungerer, J. P., & Pretorius, C. J. (2010). Measurement of cortisol, cortisone, prednisolone, dexamethasone and 11-deoxycortisol with ultra high performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry: Application for plasma, plasma ultrafiltrate, urine and saliva in a routine laboratory. Journal of Chromatography B, 878(28), 2863-2869. https://doi.org/10.1016/j.jchromb.2010.08.044
[28] Perogamvros, I., Owen, L. J., Keevil, B. G., Brabant, G., & Trainer, P. J. (2010). Measurement of salivary cortisol with liquid chromatography-tandem mass spectrometry in patients undergoing dynamic endocrine testing. Clinical Endocrinology, 72(1), 17-21. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2009.03582.x
[29] Moeller, K. E., Kissack, J. C., Atayee, R. S., & Lee, K. C. (2017). Clinical interpretation of urine drug tests: What clinicians need to know about urine drug screens. Mayo Clinic Proceedings, 92(5), 774-796. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.12.007
[30] Wood, L., Ducroq, D. H., Fraser, H. L., Gillingwater, S., Evans, C., Pickett, A. J., Rees, D. W., John, R., & Turkes, A. (2008). Measurement of urinary free cortisol by tandem mass spectrometry and comparison with results obtained by gas chromatography-mass spectrometry and two commercial immunoassays. Annals of Clinical Biochemistry, 45(4),380-387.
[31] Meikle, A. W., Findling, J., Kushnir, M. M., Rockwood, A. L., Nelson, G. J., & Terry, A. H. (2003). Pseudo-Cushing syndrome caused by fenofibrate interference with urinary cortisol assayed by high-performance liquid chromatography. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(8), 3521-3524.
[32] Monaghan, P. J., Owen, L. J., Trainer, P. J., Brabant, G., Keevil, B. G., & Darby, D. (2011). Comparison of serum cortisol measurement by immunoassay and liquid chromatography-tandem mass spectrometry in patients receiving the 11β-hydroxylase inhibitor metyrapone. Annals of Clinical Biochemistry, 48(5), 441-446.
[33] Luo, Y., Shen, Y., Zhang, H., & Huang, L. (2013). Development of an amperometric immunosensor for the determination of the hexahydrophthalate derivative of dexamethasone in milk. Analytical Methods, 5(20), 5723-5728.
[34] Lu, C., Fuchs, E., Sweeney, M., & Li, W. (2014). A simple and sensitive method for the determination of dexamethasone in human plasma by liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Journal of Chromatography B, 967, 174-181.
[35] Matuszewski, B. K., Constanzer, M. L., & Chavez-Eng, C. M. (2003). Strategies for the assessment of matrix effect in quantitative bioanalytical methods based on HPLC−MS/MS. Analytical Chemistry, 75(13), 3019-3030.
[36] Fang, K., Pan, X., Su, T., Huang, Y., Qian, C., & Li, L. (2017). Simultaneous determination of ten compounds in rat plasma by UPLC–MS/MS and its application to a pharmacokinetic study after oral administration of Cortex Dictamni extract. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 145, 675-681.
[37] Shah, V. P., Midha, K. K., Findlay, J. W., Hill, H. M., Hulse, J. D., McGilveray, I. J., McKay, G., Miller, K. J., Patnaik, R. N., Powell, M. L., Tonelli, A., Viswanathan, C. T., & Yacobi, A. (2000). Bioanalytical method validation—A revisit with a decade of progress. Pharmaceutical Research, 17(12), 1551-1557.
[38] Liu, H., Ren, J., Bai, H., Jiang, H., Zhu, X., & Shen, J. (2021). Recent advances in rapid analysis of abused drugs and toxic compounds in complex matrices by ambient mass spectrometry. TrAC Trends in Analytical Chemistry, 138, 116242.
[39] Schäcke, H., Döcke, W. D., & Asadullah, K. (2002). Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacology & Therapeutics, 96(1), 23-43.
[40] Liu, D., Ahmet, A., Ward, L., Krishnamoorthy, P., Mandelcorn, E. D., Leigh, R., Brown, J. P., Cohen, A., & Kim, H. (2013). A practical guide to the monitoring and management of the complications of systemic corticosteroid therapy. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 9(1), 1-25.
[41] Carroll, T. B., Findling, J. W., & Tyrrell, J. B. (2010). Cushing’s syndrome. In J. L. Jameson & L. J. De Groot (Eds.), Endocrinology: Adult and Pediatric (6th ed., pp. 297-327). Saunders Elsevier.
[42] Speiser, P. W., Arlt, W., Auchus, R. J., Baskin, L. S., Conway, G. S., Merke, D. P., Meyer-Bahlburg, H. F. L., Miller, W. L., Murad, M. H., Oberfield, S. E., & White, P. C. (2018). Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: An Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 103(11), 4043-4088.
[43] Smolen, J. S., Landewé, R., Bijlsma, J., Burmester, G., Chatzidionysiou, K., Dougados, M., Nam, J., Ramiro, S., Voshaar, M., Van Vollenhoven, R., Aletaha, D., Aringer, M., Boers, M., Buckley, C. D., Buttgereit, F., Bykerk, V., Cardiel, M., Combe, B., Cutolo, M., … Van Der Heijde, D. (2017). EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(6), 960-977.
[44] Almugairen, N., Hospital, V., Bedane, C., Duvert-Lehembre, S., Picard, D., Tronquoy, A. F., Houivet, E., D’incan, M., & Joly, P. (2013). Assessment of the rate of long-term complete remission off therapy in patients with pemphigus treated with different regimens including medium-and high-dose corticosteroids. Journal of the American Academy of Dermatology, 69(4), 583-588.
[45] Stern, A., Skalsky, K., Avni, T., Carrara, E., Leibovici, L., & Paul, M. (2017). Corticosteroids for pneumonia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 12(12), CD007720.
[46] Prabhakar, H., Singh, G. P., Mahajan, C., Kapoor, I., Anand, V., & Kalaivani, M. (2015). Intravenous versus oral iron for treatment of anemia in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 212(5), 576.e1-576.e9.
[47] Rajkumar, S. V., Dimopoulos, M. A., Palumbo, A., Blade, J., Merlini, G., Mateos, M. V., Kumar, S., Hillengass, J., Kastritis, E., Richardson, P., Landgren, O., Paiva, B., Dispenzieri, A., Weiss, B., LeLeu, X., Zweegman, S., Lonial, S., Rosinol, L., Zamagni, E., … Miguel, J. S. (2014). International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. The Lancet Oncology, 15(12), e538-e548.
[48] Iacono, D., Lucchesi, D., Ratti, F., Sainaghi, M., Pinto, C., Ghelli, F., Sabena, A., Zagonel, V., & Laghi Pasini, F. (2021). Efficacy and safety of the combination of dexamethasone, high-dose cytarabine, etoposide, cisplatin, and granulocyte colony-stimulating factor (DHAP regimen) in patients with lymphoma: a single-center experience. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 21(6), 404-412.e3.
[49] RECOVERY Collaborative Group. (2021). Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. New England Journal of Medicine, 384(8), 693-704.
[50] Tomazini, B. M., Maia, I. S., Cavalcanti, A. B., Berwanger, O., Rosa, R. G., Veiga, V. C., Avezum, A., Lopes, R. D., Bueno, F. R., Silva, M. V., Baldassare, F. P., Costa, E. L., Moura, R. A., Honorato, M. O., Costa, A. N., Damiani, L. P., Lisboa, T., Kawano-Dourado, L., Zampieri, F. G., … COALITION COVID-19 Brazil III Investigators. (2020). Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: The CoDEX randomized clinical trial. JAMA, 324(13), 1307-1316.
[51] Yasir, M., Sonthalia, S. (2021). Corticosteroid Adverse Effects. In StatPearls. StatPearls Publishing.
[52] Ericson-Neilsen, W., & Kaye, A. D. (2014). Steroids: Pharmacology, complications, and practice delivery issues. The Ochsner Journal, 14(2), 203-207.
[53] Buchman, A. L. (2001). Side effects of corticosteroid therapy. Journal of Clinical Gastroenterology, 33(4), 289-294.
[54] Swart, E. L., & Schmitt, J. (2014). Therapeutic drug monitoring of corticosteroids. In P. Dasgupta & A. Sepulveda (Eds.), Accurate Results in the Clinical Laboratory (2nd ed., pp. 243-256). Elsevier.
[55] Oray, M., Abu Samra, K., Ebrahimiadib, N., Meese, H., & Foster, C. S. (2016). Long-term side effects of glucocorticoids. Expert Opinion on Drug Safety, 15(4), 457-465.
[56] Ferguson, D., & Sapolsky, R. (2007). Mineralocorticoid receptor overexpression differentially modulates specific phases of spatial and nonspatial memory. Journal of Neuroscience, 27(30), 8046-8052.
[57] Sacta, M. A., Chinenov, Y., & Rogatsky, I. (2016). Glucocorticoid signaling: An update from a genomic perspective. Annual Review of Physiology, 78, 155-180.
[58] Broersen, L. H., Pereira, A. M., Jørgensen, J. O. L., & Dekkers, O. M. (2015). Adrenal insufficiency in corticosteroids use: Systematic review and meta-analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 100(6), 2171-2180.
[59] Youssef, J., Novosad, S. A., & Winthrop, K. L. (2016). Infection risk and safety of corticosteroid use. Rheumatic Disease Clinics of North America, 42(1), 157-176.
[60] Shah, M., Chaudhari, S., McLaughlin, T. P., Kan, H. J., Bechtel, B., Dennis, G. J., & Molta, C. T. (2013). Cumulative burden of oral corticosteroid adverse effects and the economic implications of corticosteroid use in patients with systemic lupus erythematosus. Clinical Therapeutics, 35(4), 486-497.
[61] Lionakis, M. S., & Kontoyiannis, D. P. (2003). Glucocorticoids and invasive fungal infections. The Lancet, 362(9398), 1828-1838.
[62] Flockhart, D. A. (2007). Drug interactions: Cytochrome P450 drug interaction table. Indiana University School of Medicine.
[63] Hazlewood, K. A., Fugate, S. E., & Harrison, D. L. (2006). Effect of oral corticosteroids on chronic warfarin therapy. Annals of Pharmacotherapy, 40(12), 2101-2106.
[64] Stuck, A. E., Minder, C. E., & Frey, F. J. (1989). Risk of infectious complications in patients taking glucocorticosteroids. Reviews of Infectious Diseases, 11(6), 954-963.
[65] Guleria, R., & Sarin, S. K. (2005). Corticosteroids in clinical practice: Current concepts and controversies. The National Medical Journal of India, 18(3), 131-135.
[66] Park-Wyllie, L., Mazzotta, P., Pastuszak, A., Moretti, M. E., Beique, L., Hunnisett, L., Friesen, M. H., Jacobson, S., Kasapinovic, S., Chang, D., Diav-Citrin, O., Chitayat, D., Nulman, I., Einarson, T. R., & Koren, G. (2000). Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: Prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology, 62(6), 385-392.
[67] Liu, M. M., Werth, V. P., & Shi, X. (2021). Safety of corticosteroids in pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Journal of the American Academy of Dermatology, 85(4), 963-973.
[68] Hellwig, K., Geissbuehler, Y., Sabidó, M., Popescu, C., Adamo, A., Klinger, J., Ornoy, A., Huppke, P., & Almas, S. (2020). Pregnancy outcomes in interferon-beta-exposed patients with multiple sclerosis: results from the European Interferon-beta Pregnancy Registry. Journal of Neurology, 267(6), 1715-1723.
[69] Van Geest, A. J., Kievit, W., Huisman, M., Bots, M. L., Van Zanten, A. R., Bogaard, H. J., Van Dijk, A. P., Vonk Noordegraaf, A., & Voskuyl, A. E. (2014). Decreased glucocorticoid receptor expression in peripheral blood mononuclear cells of patients with rheumatoid arthritis during treatment with low-dose glucocorticoids. Clinical Rheumatology, 33(12), 1733-1739.
[70] Salem, M., & Tainsh Jr, R. E. (1994). Perioperative glucocorticoid coverage: a reassessment 42 years after emergence of a problem. Annals of Surgery, 219(4), 416-425.
[71] Matthay, M. A., & Thompson, B. T. (2020). Dexamethasone in hospitalised patients with COVID-19: addressing uncertainties. The Lancet Respiratory Medicine, 8(12), 1170-1172.
[72] Singh, N., & Leder, B. Z. (2021). Why don’t glucocorticoids strengthen bones? The role of glucocorticoid signaling in bone. Endocrine Reviews, 42(6), 746-769.
[73] Annane, D., Renault, A., Brun-Buisson, C., Megarbane, B., Quenot, J. P., Siami, S., Cariou, A., Forceville, X., Schwebel, C., Martin, C., Timsit, J. F., Misset, B., Ali Benali, M., Colin, G., Souweine, B., Asehnoune, K., Mercier, E.,Chimot, L., Charpentier, C., … CRICS-TRIGGERSEP Network. (2018). Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. New England Journal of Medicine, 378(9), 809-818.
[74] Alshafie, W., Zaghloul, A., & Abuelkheir, M. (2021). Dexamethasone alone versus in combination with other treatment modalities in the management of acute respiratory distress syndrome: A rapid review and meta-analysis. European Journal of Pharmacology, 906, 174242.
[75] Yennurajalingam, S., Frisbee-Hume, S., Palmer, J. L., Delgado-Guay, M. O., Bull, J., Phan, A. T., Tannir, N. M., Litton, J. K., Reddy, A., Hui, D., Dalal, S., Massie, L., Reddy, S. K., & Bruera, E. (2013). Reduction of cancer-related fatigue with dexamethasone: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial in patients with advanced cancer. Journal of Clinical Oncology, 31(25), 3076-3082.
[76] Postow, M. A., Sidlow, R., & Hellmann, M. D. (2018). Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. New England Journal of Medicine, 378(2), 158-168.
[77] Manchikanti, L., Knezevic, N. N., Sanapati, J., Kaye, A. D., Sanapati, M., & Hirsch, J. A. (2020). Is epidural injection of sodium chloride solution a true placebo or an active control agent? A systematic review and meta-analysis. Current Pain and Headache Reports, 24(5), 1-16.
[78] Ahmad, A., Kalra, A., Nehra, P., Dhawan, R., Kumar, S., & Kumar, L. (2021). Role of intralesional steroid in treatment of hypertrophic scars and keloids: A prospective study. Indian Journal of Plastic Surgery, 54(01), 086-091.
[79] Sagiv, I., Halevy, A., Schulman, S., Schiff, E., Farci, P., Shouval, D., Daudi, N., Hollander, G., Koren, R., Tur-Kaspa, R., & Oren, R. (2002). Validation of a novel EIA method for the determination of dexamethasone levels and pharmacokinetics in liver-impaired patients. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 29(4), 655-663.
[80] Szefler, S. J., Leung, D. Y., Martin, R. J., Skoner, D. P., Erzurum, S. C., Spahn, J. D., & Gelfand, E. W. (2003). The corticosteroid pharmacogenomics working group: report from the National Heart, Lung, and Blood Institute. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 111(5), 926-932.
[81] Ryu, S. H., Kang, K. W., Shim, J. H., Lee, H. Y., Yun, S. C., Jung, H. C., & Hong, S. Y. (2022). Pharmacodynamic comparison of single-dose liposomal and free dexamethasone in healthy subjects: A randomized, open-label, parallel-arm study. Pharmaceutics, 14(2), 268.
[82] Kunjachan, S., Rychlik, B., Storm, G., Kiessling, F., & Lammers, T. (2013). Multidrug resistance: Physiological principles and nanomedical solutions. Advanced Drug Delivery Reviews, 65(13-14), 1852-1865.