Đánh giá xét nghiệm gan bất thường

Đánh giá xét nghiệm gan bất thường (Abnormal Liver Test Results, Evaluation)

Raj Vuppalanchi MD¹ và Naga P. Chalasani MD²

Dịch và chú giải: Bs Lê Đình Sáng

I. TÓM TẮT Điểm chính

• Đánh giá xét nghiệm gan bất thường bao gồm xem xét đồng thời về nguyên nhân, mức độ nặng và khả năng hiện diện của bệnh gan mạn tính chưa được chẩn đoán trước đó
• Đánh giá tối thiểu bao gồm khai thác tiền sử cẩn thận, xét nghiệm huyết thanh viêm gan virus và siêu âm gan
• Kiểu tổn thương gan quyết định việc ưu tiên và lựa chọn giữa các xét nghiệm máu và chẩn đoán hình ảnh trong quá trình đánh giá chẩn đoán

Dấu hiệu và triệu chứng cảnh báo

• Vàng da kèm theo bất kỳ triệu chứng nào thường chỉ ra tổn thương gan có ý nghĩa lâm sàng
• Các dấu hiệu suy gan bao gồm:
  • Cổ trướng
  • Bệnh não gan
  • Xuất huyết do vỡ giãn tĩnh mạch
• Phát ban có tổn thương niêm mạc cần cảnh giác với hội chứng Stevens-Johnson có thể hiếm gặp trong tổn thương gan do thuốc (DILI)
• Chuyển đến trung tâm ghép gan nếu có suy gan cấp với vàng da, rối loạn đông máu và thay đổi trạng thái tâm thần

II. TỔNG QUAN LÂM SÀNG

2.1. Thông tin cơ bản

a) Thông tin nền tảng

• Các xét nghiệm gan bất thường chỉ ra tổn thương tế bào gan:
  • AST
  • ALT
• Các xét nghiệm gan bất thường chỉ ra tổn thương đường mật:
  • ALP (phosphatase kiềm)
  • Gamma-glutamyl transferase
• Bất thường men gan có thể kèm theo tăng bilirubin trực tiếp hoặc bilirubin toàn phần
• Các giá trị này được báo cáo qua các xét nghiệm thường quy như công thức máu toàn bộ (không bao gồm bilirubin trực tiếp) hoặc bảng chỉ số gan
• Mức độ nặng của bất thường xét nghiệm gan có thể được lượng hóa bằng cách biểu thị dưới dạng bội số của giới hạn trên bình thường (ULN) và mức độ tăng có thể giúp định hướng chẩn đoán phân biệt
• Không có mối tương quan giữa mức độ nặng của tăng men gan và mức độ xơ hóa gan tiềm ẩn

• Bất thường xét nghiệm gan có thể được phát hiện trong xét nghiệm máu thường quy ở bệnh nhân không triệu chứng hoặc ở bệnh nhân có triệu chứng nghi ngờ bệnh gan; bối cảnh rất quan trọng trong việc diễn giải những bất thường này và hướng dẫn quyết định lâm sàng
• Bất thường xét nghiệm gan thường thúc đẩy đánh giá thêm để xác định nguyên nhân và mức độ nặng, bao gồm sàng lọc bệnh gan mạn tính chưa được phát hiện
  • Một người có tổn thương gan cấp do thuốc (DILI) hoặc viêm gan virus cấp có thể có bệnh gan nhiễm mỡ do rối loạn chức năng chuyển hóa (MASLD) với xơ hóa
  • Một bệnh nhân xơ gan có thể nhập viện vì sốc nhiễm trùng và có thể phát triển vàng da do ứ mật nhiễm trùng
• Tổn thương gan cấp, được nhận biết bởi giá trị bất thường, có thể xảy ra có hoặc không có triệu chứng hoặc dấu hiệu rối loạn chức năng gan như vàng da, cổ trướng, bệnh não gan hoặc rối loạn đông máu
• Suy gan cấp đặc biệt đề cập đến khởi phát mới của bất thường xét nghiệm gan với rối loạn đông máu và bệnh não gan ở những người không có bệnh gan mạn tính tiềm ẩn
  • Trong trường hợp suy gan cấp, nên cân nhắc chuyển đến trung tâm ghép gan sớm trong kế hoạch điều trị
  • Đối với những người có bệnh gan mạn tính từ trước, thuật ngữ suy gan cấp trên nền mạn tính phù hợp hơn để mô tả một đợt cấp tương tự

2.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

a) Nguyên nhân

• Có nhiều nguyên nhân gây tổn thương gan cấp hoặc suy gan, bao gồm virus, tự miễn và do thuốc
• Một nguyên nhân cụ thể có thể được nghi ngờ dựa trên yếu tố nguy cơ, tình huống lâm sàng, kiểu men gan tăng và mức độ nặng của triệu chứng hiện tại
• Hiếm khi tăng men gan có thể do nguyên nhân ngoài gan như bệnh celiac hoặc viêm cơ

b) Yếu tố nguy cơ

• Lạm dụng rượu
• Viêm gan virus
  • Phơi nhiễm thực phẩm nhiễm HAV, thường gặp trong các đợt bùng phát
  • Hành vi nguy cơ cao có thể tăng khả năng nhiễm HBV, HCV hoặc HDV
    • Tiêm chích ma túy hoặc hút ma túy qua đường mũi
    • Quan hệ tình dục không được bảo vệ
    • Xăm
  • HEV thường được báo cáo ở phụ nữ mang thai ở Đông Nam Á và được báo cáo như HEV lây từ động vật ở các nước phương Tây
• Suy giảm miễn dịch
  • Có thể tăng nhạy cảm với viêm gan do CMV (cytomegalovirus) hoặc HSV

• Thuốc

• Quá liều acetaminophen
  • Cố ý ở những người có ý định tự tử
  • Vô tình do dùng đồng thời nhiều sản phẩm OTC chứa acetaminophen
• Những người suy dinh dưỡng hoặc lạm dụng rượu nặng có thể có nguy cơ tổn thương gan ở liều điều trị (liều tối đa được phép hàng ngày là 4000mg)
• Một số thuốc kê đơn có thể có tần suất tổn thương gan cấp cao hơn nhưng nhìn chung những biến cố này hiếm gặp và không thể dự đoán được
• Amoxicillin-clavulanate là thuốc riêng lẻ phổ biến nhất gây DILI ở các nước phương Tây
• Thảo dược và thực phẩm bổ sung thường được báo cáo nhiều hơn ở châu Á

• Thuốc OTC và các biện pháp bổ sung và điều trị thảo dược
• Dữ liệu mới cho thấy các alen HLA cụ thể, đáng chú ý là HLA-B*:35:01, có thể làm tăng nguy cơ tổn thương gan từ thảo dược, thực phẩm bổ sung và một số kháng sinh
• Thai kỳ
  • Rối loạn gan liên quan đến thai kỳ như ốm nghén thai (tam cá nguyệt thứ nhất), ứ mật thai kỳ (tam cá nguyệt thứ hai hoặc ba), gan nhiễm mỡ cấp thai kỳ và hội chứng HELLP (tam cá nguyệt thứ ba)
  • Rối loạn mạch máu liên quan đến thai kỳ (ví dụ: hội chứng Budd-Chiari)
  • Viêm gan virus (ví dụ: HEV, HSV) và viêm gan tự miễn (AIH) có thể xảy ra trong thai kỳ hoặc thời kỳ hậu sản
• Bệnh gan liên quan đến sỏi mật
• Trụy tim mạch ở bệnh nhân nằm viện có thể dẫn đến viêm gan thiếu máu cục bộ hoặc ứ mật do nhiễm trùng
• Suy tim biến chứng thành bệnh gan ứ trệ hoặc viêm gan thiếu máu cục bộ

III. CHẨN ĐOÁN

3.1. Tiếp cận chẩn đoán

• Có thể cần đánh giá đồng thời về nguyên nhân, mức độ nặng và sự hiện diện của bệnh gan mạn tính tiềm ẩn
• Quá trình đánh giá có thể bao gồm xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh, mô học, nội soi và/hoặc đo độ đàn hồi gan tùy thuộc vào tình huống lâm sàng
• Cần chẩn đoán hình ảnh cơ bản bằng siêu âm hoặc CT gan để đánh giá hình thái gan, bất thường túi mật và đường mật, cùng với tình trạng thông thoáng của mạch máu gan
• Xét nghiệm máu đặc hiệu về nguyên nhân và xét nghiệm để loại trừ các nguyên nhân cạnh tranh thường là bước tiếp theo
• Có sẵn các xét nghiệm di truyền về bệnh hemochromatosis di truyền, bệnh Wilson và thiếu alpha-1-antitrypsin nhưng có thể có sự chậm trễ trong việc nhận kết quả xét nghiệm
• Sinh thiết gan thường là bước chẩn đoán cuối cùng, được sử dụng để cung cấp bằng chứng hỗ trợ về nguyên nhân hoặc đánh giá mức độ tổn thương gan

3.2. Phân loại giai đoạn

• Mức độ tăng AST/ALT giúp phân loại mức độ nặng thành biên giới (dưới 2 lần ULN), nhẹ (2-5 lần ULN), trung bình (5-15 lần ULN), nặng (trên 15 lần ULN) và rất nặng (trên 10,000 U/L)
• Tăng men gan không kèm vàng da được phân loại rộng thành 3 kiểu:
  • Tế bào gan (tăng AST và ALT không tương xứng so với phosphatase kiềm)
  • Ứ mật (tăng phosphatase kiềm không tương xứng so với AST và ALT)
  • Hỗn hợp (cả phosphatase kiềm và AST/ALT đều tăng)
• Trong các trường hợp DILI, một công thức chính xác hơn, tỷ lệ R, đã được đề xuất để đánh giá kiểu tổn thương gan là tế bào gan, ứ mật hay hỗn hợp
  • Tỷ lệ R được định nghĩa là (ALT/ULN) ÷ (phosphatase kiềm/ULN)
  • R ≤ 2 được gọi là ứ mật
  • R từ 2-5 là hỗn hợp
  • R ≥ 5 được gọi là tế bào gan

3.3. Đánh giá

a) Khai thác bệnh sử

• Cân nhắc kỹ thời điểm khởi phát triệu chứng và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ đã biết
• Lưu ý rằng rối loạn gan thường không có triệu chứng trừ khi nặng
• Định lượng mức độ sử dụng rượu
• Hỏi về các yếu tố nguy cơ của viêm gan virus mạn tính (ví dụ: tiêm chích ma túy, hút ma túy đường mũi, xăm, xỏ khuyên, phơi nhiễm kim tiêm, quan hệ tình dục nguy cơ cao, truyền máu)
• Xem xét hồ sơ nhà thuốc và tiền sử tiêm chủng
• Hỏi về thuốc OTC và thực phẩm bổ sung, thảo dược, vì bệnh nhân có thể không chủ động cung cấp thông tin này trừ khi được hỏi
• Triệu chứng tiêu hóa với sốt có thể chỉ ra viêm gan virus đường ruột như HAV hoặc HEV
• Sốt với phát ban và tăng bạch cầu ái toan ngoại vi có thể chỉ ra phản ứng dị ứng miễn dịch liên quan đến một số thuốc
• Tiền sử gia đình về bệnh gan hoặc ung thư gan
• Rối loạn gan ứ mật, như PBC (xơ gan mật nguyên phát) hoặc PSC (viêm đường mật xơ hóa nguyên phát), thường biểu hiện với ngứa và mệt mỏi
• Bệnh nhân PBC cũng có thể biểu hiện khô mắt, khô miệng và hội chứng Sicca

b) Khám thực thể

• Tập trung khám thực thể vào đánh giá mức độ nặng của tổn thương gan và phát hiện dấu hiệu của bệnh mạn tính
• Sử dụng cách tiếp cận từ đầu đến chân đánh giá:
  • Vàng mắt
  • Nhợt nhạt kết mạc
  • Tĩnh mạch cổ nổi
  • Giảm hoặc mất âm thở, có thể chỉ ra tràn dịch màng phổi
  • Sự hiện diện của dấu hiệu vẫy tay
  • Gan lách to
  • Cổ trướng
  • Tuần hoàn bàng hệ bụng (chỉ ra sự hiện diện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa)
  • Phù chân

• Các dấu hiệu như hình sao mạch, teo cơ (sarcopenia), vú to ở nam hoặc co rút Dupuytren có thể chỉ ra bệnh gan tiến triển, đặc biệt là bệnh gan liên quan đến rượu

c) Xét nghiệm

• Trong bệnh gan mạn tính mới được chẩn đoán, việc xem xét kỹ lưỡng kết quả xét nghiệm máu là rất quan trọng để đánh giá thời gian và mức độ xơ hóa gan tiềm ẩn
• Kiểu tổn thương gan quyết định thứ tự thực hiện các xét nghiệm
  • Kiểu tế bào gan cần đánh giá huyết thanh về viêm gan virus và tự miễn
  • Kiểu hỗn hợp hoặc ứ mật cần chẩn đoán hình ảnh để đánh giá giải phẫu đường mật và tìm tắc nghẽn do sỏi mật hoặc tổn thương khối ở gan hoặc tụy

Bảng 1. Phân loại các xét nghiệm máu trong đánh giá bệnh gan

CHÚ THÍCH CÁC TỪ VIẾT TẮT:

AST: Aspartate aminotransferase (men gan AST)
ALT: Alanine aminotransferase (men gan ALT)
LDH: Lactate dehydrogenase (enzym lactate dehydrogenase)
SPEP: Serum protein electrophoresis (điện di protein huyết thanh)
HAV: Hepatitis A virus (virus viêm gan A)
IgM: Immunoglobulin M (kháng thể IgM)
HBV: Hepatitis B virus (virus viêm gan B)
HCV: Hepatitis C virus (virus viêm gan C)
HBc: Hepatitis B core antigen (kháng nguyên lõi viêm gan B)
HBsAg: Hepatitis B surface antigen (kháng nguyên bề mặt viêm gan B)
HBsAb: Hepatitis B surface antibody (kháng thể bề mặt viêm gan B)
EBV: Epstein-Barr virus (virus Epstein-Barr)
VCA: Viral capsid antigen (kháng nguyên vỏ virus)
HEV: Hepatitis E virus (virus viêm gan E)
CMV: Cytomegalovirus (virus CMV)
HSV: Herpes simplex virus (virus herpes simplex)
ALP: Alkaline phosphatase (phosphatase kiềm)
GGT: Gamma-glutamyl transferase (gamma-glutamyl transferase)
5’NT: 5’nucleotidase (5’nucleotidase)
AIH: Autoimmune hepatitis (viêm gan tự miễn)
ANA: Antinuclear antibodies (kháng thể kháng nhân)
AMA: Antimitochondrial antibodies (kháng thể kháng ty thể)
SMA: Smooth muscle antibody (kháng thể kháng cơ trơn)
LKM1: Liver/kidney microsome type 1 (vi thể gan/thận type 1)
SLA: Soluble liver antigen (kháng nguyên gan hòa tan)
PBC: Primary biliary cholangitis (xơ gan mật nguyên phát)
PSC: Primary sclerosing cholangitis (viêm đường mật xơ hóa nguyên phát)
pANCA: Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies (kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính quanh nhân)
MRCP: Magnetic resonance cholangiopancreatography (chụp cộng hưởng từ đường mật tụy)
ERCP: Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (nội soi ngược dòng mật tụy)
EUS: Endoscopic ultrasound (siêu âm nội soi)
HFE: Homeostatic iron regulator (gen điều hòa sắt)
MASLD: Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa)
HOMA-IR: Homeostasis model assessment of insulin resistance (mô hình đánh giá kháng insulin)
tTG: Transglutaminase (transglutaminase)

Nguồn: Chỉnh sửa từ Vuppalanchi R và cộng sự. Xét nghiệm trong bệnh gan. Trong: Saxena R, biên tập. Bệnh học Gan Thực hành: Tiếp cận Chẩn đoán. Xuất bản lần 2. Elsevier; 2018:46, Bảng 3.3.

d) Chẩn đoán hình ảnh

• Siêu âm gan (trong một số trường hợp kèm theo Doppler để đánh giá tình trạng thông mạch) là xét nghiệm ban đầu được lựa chọn để đánh giá xét nghiệm gan bất thường
• Các chẩn đoán hình ảnh bổ sung bao gồm CT scan và MRCP (MRI có chụp mật tụy) khi nghi ngờ bệnh gan ứ mật
• Nội soi mật tụy ngược dòng và chụp đường mật qua da là những thủ thuật xâm lấn và thường được dành cho các tình huống dự kiến cần can thiệp

Hình 1. Tiếp cận chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt được khuyến nghị dựa trên kiểu tăng men gan

Chú thích thuật ngữ:

• ALT: Alanine aminotransferase
• ULN: Giới hạn trên của khoảng bình thường
• CK: Creatinine kinase
• AST: Aspartate aminotransferase
• DILI: Tổn thương gan do thuốc
• PBC: Xơ gan mật nguyên phát
• PSC: Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát
• MASLD: Bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa
• AIH: Viêm gan tự miễn

e) Thủ thuật chẩn đoán

• Sinh thiết gan thường được để dành cho giai đoạn sau của đánh giá, đặc biệt khi chưa xác định được nguyên nhân sau khi đã làm xét nghiệm máu và chẩn đoán hình ảnh
• Ngoài việc cung cấp bằng chứng hỗ trợ cho một nguyên nhân cụ thể, nó còn giúp định lượng mức độ nặng của tổn thương
• Vai trò của đo độ đàn hồi gan không rõ ràng trong đánh giá bệnh gan cấp do tăng độ cứng gan từ viêm cấp tính
  • Tuy nhiên, nó có thể có vai trò trong việc loại trừ sự hiện diện của bệnh gan mạn tính ở những người không có vàng da và tăng men gan dưới 5 lần ULN

3.4. Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt được thực hiện dựa trên mức độ tăng men gan cũng như kiểu bất thường men gan quan sát được

a) Biên giới (dưới 2 lần ULN)

• Đối với tăng dưới 2-3 lần ULN, ngoài nguyên nhân virus và AIH, các nguyên nhân phổ biến bao gồm MASLD và bệnh gan liên quan đến rượu
• Các nguyên nhân hiếm gặp bao gồm rối loạn di truyền như hemochromatosis di truyền, thiếu alpha-1 antitrypsin và bệnh Wilson

b) Nhẹ (2-5 lần ULN)

• Ở bệnh nhân có transaminase từ 2-5 lần ULN, viêm gan virus và AIH đứng đầu trong chẩn đoán phân biệt
• Xét nghiệm huyết thanh viêm gan virus thường bao gồm IgM (cấp) hoặc IgG (mạn) cho các virus viêm gan cụ thể và tải lượng virus
• Đối với AIH, đánh giá điển hình là với kháng thể như kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng cơ trơn và kháng thể kháng microsom gan thận (đặc biệt cho AIH type 2 ở nhóm tuổi nhi). Thêm vào đó, tăng gamma globulin qua điện di protein huyết thanh hoặc tăng nồng độ IgG huyết thanh hỗ trợ cho AIH

c) Trung bình (5-15 lần ULN)

• Tăng AST và/hoặc ALT mức độ trung bình có thể do nhiều tình trạng trong cả danh sách nhẹ và nặng

d) Nặng (trên 15 lần ULN)

• Ở bệnh nhân có tăng AST và/hoặc ALT nặng trên 15 lần ULN, chẩn đoán phân biệt chủ yếu giới hạn ở viêm gan độc (ví dụ: tổn thương gan do acetaminophen) hoặc viêm gan thiếu máu cục bộ
• Hiếm khi, viêm gan virus (ví dụ: cả virus gây bệnh gan như viêm gan A, B, C, D, E và virus không gây bệnh gan như HSV, CMV, virus Epstein-Barr) có thể biểu hiện với tăng men trung bình đến nặng (5-15 lần ULN) và việc đánh giá nên được cân nhắc dựa trên tình huống lâm sàng

e) Rất nặng (trên 10,000 U/L)

• Tăng AST và/hoặc ALT ở mức này có thể gặp trong bệnh lý gan do thiếu máu cục bộ, viêm gan do thuốc/độc chất, tiêu cơ vân, hoặc sốc nhiệt

f) Các trường hợp đặc biệt

• Tăng bilirubin toàn phần đơn độc, với bilirubin trực tiếp bình thường hoặc dưới khoảng 20%, có thể gợi ý hội chứng Gilbert hoặc tan máu
• Ở bệnh nhân có kiểu tổn thương ứ mật hoặc hỗn hợp, cần làm thêm MRCP để đánh giá PSC
• Trong trường hợp MRCP bình thường, có thể tiến hành sinh thiết gan để đánh giá PSC đường mật nhỏ hoặc bệnh lý đường mật IgG
• ERCP không được khuyến cáo cho mục đích chẩn đoán

Bảng 2. Kiểu tăng men gan và chẩn đoán phân biệt liên quan

Chú thích:

• MASLD: Bệnh gan nhiễm mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa
• MASH: Viêm gan mỡ liên quan đến rối loạn chuyển hóa
• DILI: Tổn thương gan do thuốc

*Hội chứng chồng lấp bao gồm PBC và AIH hoặc PSC và AIH.

Nguồn: Chỉnh sửa từ Vuppalanchi R và cộng sự. Xét nghiệm trong bệnh gan. Trong: Saxena R, biên tập. Bệnh học Gan Thực hành: Tiếp cận Chẩn đoán. Xuất bản lần 2. Elsevier; 2018:46, Bảng 3.2.