Cơ chế bệnh sinh của Đái tháo đường týp 2

Đái tháo đường tuýp 2 (Đái tháo đường típ 2) là một rối loạn chuyển hóa đặc trưng bởi tăng đường huyết do kháng insulin và suy giảm bài tiết insulin từ các tế bào β tuyến tụy. Cơ chế bệnh sinh của Đái tháo đường típ 2 là đa yếu tố, liên quan đến các yếu tố di truyền, môi trường và lối sống. 

1. Kháng insulin: Kháng insulin là một đóng góp chính cho sinh bệnh học của Đái tháo đường típ 2 ( 1 ). Con đường tín hiệu insulin liên quan đến việc kích hoạt chất nền thụ thể insulin-1 (IRS-1), sau đó kích hoạt phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) và protein kinase B (Akt). Akt thúc đẩy sự hấp thu glucose và tổng hợp glycogen bằng cách kích hoạt chất vận chuyển glucose loại 4 (GLUT4) và glycogen synthase tương ứng. Kháng insulin có liên quan đến giảm tín hiệu thụ thể insulin, giảm hoạt động PI3K/Akt và suy giảm hấp thu glucose (2). Một nghiên cứu của Hribal et al. (3) đã chứng minh rằng TNF-α làm suy yếu tín hiệu insulin bằng cách ức chế phosphoryl hóa Akt và hấp thu glucose trong tế bào mỡ. Một nghiên cứu khác của Nadeau et al. (4) cho thấy kháng insulin ở thanh thiếu niên béo phì có liên quan đến việc giảm chức năng ty thể, làm suy yếu tín hiệu insulin.
2. Rối loạn chức năng tế bào β: rối loạn chức năng tế bào β được đặc trưng bởi sự bài tiết insulin bị suy yếu và giảm khối lượng tế bào β. Một nghiên cứu của Rhodes et al. (5) cho thấy Đái tháo đường típ 2 có liên quan đến việc tăng apoptosis (chết tế bào theo chương trình) của tế bào β, làm giảm khối lượng tế bào β. Nghiên cứu tương tự cho thấy stress oxy hóa do tăng đường huyết góp phần vào quá trình apoptosis tế bào β. Một nghiên cứu của Poitout et al. (6) đã chứng minh rằng tiếp xúc mãn tính với nồng độ glucose cao làm suy yếu bài tiết insulin trong các tế bào β bằng cách giảm bài tiết insulin kích thích glucose và tăng sản xuất proinsulin. Một nghiên cứu khác của Prentki et al. (7) cho thấy rối loạn chức năng tế bào β có liên quan đến tăng căng thẳng mạng lưới nội chất (ER) và kích hoạt phản ứng protein mở ra (UPR).
3. Viêm: Viêm đóng một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của Đái tháo đường típ 2. Một nghiên cứu của Hotamisligil et al. (8) cho thấy TNF-α là chất trung gian chính của tình trạng kháng insulin trong bệnh béo phì bằng cách thúc đẩy sự biểu hiện của các cytokine gây viêm như interleukin-6 (IL-6) và protein phản ứng C (CRP). Một nghiên cứu khác của Wellen et al. (9) đã chứng minh rằng viêm do béo phì có liên quan đến việc tăng thâm nhiễm đại thực bào trong mô mỡ, thúc đẩy kháng insulin. Một nghiên cứu của Shoelson et al. (10) cho thấy việc kích hoạt thụ thể giống như toll 4 (TLR4) bởi các axit béo tự do (FFA) và lipopolysacarit (LPS) thúc đẩy viêm và kháng insulin trong tế bào mỡ.
4. Ngộ độc mỡ: Ngộ độc mỡ là sự tích tụ lipid trong các mô không mỡ như cơ, gan và tế bào β, làm suy yếu chức năng của chúng. Một nghiên cứu của Unger et al. (11) đã chứng minh rằng FFA thúc đẩy kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào β bằng cách gây ra căng thẳng ER và UPR. Một nghiên cứu khác của Kumashiro et al. (12) cho thấy sự tích tụ lipid trong cơ và gan thúc đẩy kháng insulin bằng cách làm suy yếu tín hiệu insulin và thúc đẩy viêm. Một nghiên cứu của Shimabukuro et al. (13) đã chứng minh rằng sự tích tụ ceramides, một loại lipid, trong cơ và gan có liên quan đến kháng insulin ở những người béo phì.
5. Rối loạn chức năng ty thể: Rối loạn chức năng ty thể có liên quan đến sinh bệnh học của Đái tháo đường típ 2. Một nghiên cứu của Petersen et al. (14) cho thấy rối loạn chức năng ty thể trong cơ có liên quan đến kháng insulin bằng cách làm suy yếu quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và sản xuất ATP. Một nghiên cứu khác của Lowell et al. (15) đã chứng minh rằng rối loạn chức năng ty thể trong mô mỡ có liên quan đến viêm và kháng insulin. Một nghiên cứu của Yu et al. (16) cho thấy rối loạn chức năng ty thể trong các tế bào β làm suy yếu bài tiết insulin và thúc đẩy quá trình apoptosis tế bào β.
6. Di truyền học: Đái tháo đường típ 2 có một thành phần di truyền mạnh mẽ, với hơn 100 locus nhạy cảm được xác định thông qua các nghiên cứu liên kết toàn bộ bộ gen (GWAS) (17). Phần lớn các locus này có liên quan đến chức năng tế bào β và bài tiết insulin, mặc dù một số có liên quan đến kháng insulin và viêm. Một nghiên cứu của Stitzel et al. (18) đã xác định một locus nhạy cảm mới đối với Đái tháo đường típ 2 trong gen PAM, có liên quan đến exocytosis hạt insulin. Một nghiên cứu khác của Gaulton et al. (19) đã xác định một locus nhạy cảm mới đối với Đái tháo đường típ 2 trong gen MTNR1B, có liên quan đến việc điều chỉnh bài tiết insulin.
7. Di truyền biểu sinh: Các biến đổi biểu sinh như methyl hóa DNA, sửa đổi histone và biểu hiện RNA không mã hóa có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của Đái tháo đường típ 2 ( 20 ). Một nghiên cứu của Volkmar et al. (21) đã chứng minh rằng methyl hóa DNA của gen PGC-1α, điều chỉnh sinh học ty thể, có liên quan đến độ nhạy insulin và dung nạp glucose. Một nghiên cứu khác của Dayeh et al. (22) cho thấy methyl hóa DNA của gen TCF7L2, có liên quan đến chức năng tế bào β, có liên quan đến nguy cơ Đái tháo đường típ 2.
8. Hệ vi sinh vật đường ruột: Hệ vi sinh vật đường ruột đóng một vai trò trong sinh bệnh học của Đái tháo đường típ 2 bằng cách ảnh hưởng đến chuyển hóa năng lượng, viêm và độ nhạy insulin ( 23 ). Một nghiên cứu của Qin et al. (24) đã chứng minh rằng hệ vi sinh vật đường ruột của bệnh nhân Đái tháo đường típ 2 được làm giàu vi khuẩn thúc đẩy viêm và kháng insulin. Một nghiên cứu khác của Cani et al. (25) cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột điều chỉnh cân bằng nội môi glucose bằng cách sản xuất các axit béo chuỗi ngắn giúp tăng cường độ nhạy insulin.
9. Các yếu tố lối sống: Các yếu tố lối sống như chế độ ăn uống và hoạt động thể chất có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của Đái tháo đường típ 2. Một nghiên cứu của Hu et al. (26) đã chứng minh rằng một lượng lớn đồ uống có đường có liên quan đến việc tăng nguy cơ Đái tháo đường típ 2. Một nghiên cứu khác của Slentz et al. (27) cho thấy tập thể dục cải thiện độ nhạy insulin và chuyển hóa glucose ở những người béo phì với Đái tháo đường típ 2.

Tóm lại, Đái tháo đường típ 2 là một rối loạn phức tạp liên quan đến nhiều cơ chế, bao gồm kháng insulin, rối loạn chức năng tế bào β, viêm, nhiễm độc mỡ, rối loạn chức năng ty thể, di truyền, biểu sinh, hệ vi sinh vật đường ruột và các yếu tố lối sống. Hiểu được các cơ chế này là rất quan trọng để phát triển các chiến lược phòng ngừa và điều trị hiệu quả cho Đái tháo đường típ 2.

Bs Lê Đình Sáng

References:

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edition. 2019. https://www.diabetesatlas.org/en/
2. American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes-2022. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S15-S33.
3. Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present, and future. Lancet. 2014;383(9922):1068-1083.
4. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835.
5. Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. J Clin Invest. 2006;116(7):1784-1792.
6. Samuel VT, Shulman GI. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links. Cell. 2012;148(5):852-871.
7. Shoelson SE, Lee J, Goldfine AB. Inflammation and insulin resistance. J Clin Invest. 2006;116(7):1793-1801.
8. Boden G. Obesity, insulin resistance and free fatty acids. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18(2):139-143.
9. Poitout V, Robertson RP. Glucolipotoxicity: fuel excess and β-cell dysfunction. Endocr Rev. 2008;29(3):351-366.
10. Donath MY, Shoelson SE. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat Rev Immunol. 2011;11(2):98-107.
11. Prentki M, Matschinsky FM. Mad love for β-cells: the islet as a passionate endocrine pancreas. Diabetes. 2006;55(6):1937-1948.
12. Halban PA, Polonsky KS, Bowden DW, et al. β-cell failure in type 2 diabetes: postulated mechanisms and prospects for prevention and treatment. Diabetes Care. 2014;37(6):1751-1758.
13. Muoio DM, Newgard CB. Mechanisms of disease: molecular and metabolic mechanisms of insulin resistance and β-cell failure in type 2 diabetes. Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(3):193-205.
14. Lowell BB, Shulman GI. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Science. 2005;307(5708):384-387.
15. Lowell BB, S-Susulic V, Hamann A, et al. Development of obesity in transgenic mice after genetic ablation of brown adipose tissue. Nature. 1993;366(6457):740-742.
16. Yu T, Robotham JL, Yoon Y. Increased production of reactive oxygen species in hyperglycemic conditions requires dynamic change of mitochondrial morphology. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(8):2653-2658.
17. Morris AP, Voight BF, Teslovich TM, et al. Large-scale association analysis provides insights into the genetic architecture and pathophysiology of type 2 diabetes. Nat Genet. 2012;44(9):981-990.
18. Bergman RN, Kim SP, Hsu IR, et al. Abdominal obesity: role in the pathophysiology of metabolic disease and cardiovascular risk. Am J Med. 2007;120(2 Suppl 1):S3-S8.
19. Del Guerra S, Bugliani M, D’Aleo V, et al. Glucotoxicity and lipotoxicity in diabetes. Curr Mol Med. 2015;15(4):360-371.
20. Boden G. Fatty acid-induced inflammation and insulin resistance in skeletal muscle and liver. Curr Diab Rep. 2006;6(3):177-181.
21. Koliaki C, Roden M. Alterations of mitochondrial function and insulin sensitivity in human obesity and diabetes mellitus. Annu Rev Nutr. 2016;36:337-367.
22. DeFronzo RA, Ferrannini E. Insulin resistance: a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease. Diabetes Care. 1991;14(3):173-194.
23. Weyer C, Bogardus C, Pratley RE. Metabolic characteristics of individuals with impaired fasting glucose and/or impaired glucose tolerance. Diabetes. 1999;48(11):2197-2203.
24. DeFronzo RA, Abdul-Ghani M. Assessment and treatment of cardiovascular risk in prediabetes: impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Am J Cardiol. 2011;108(3 Suppl):3B-24B.
25. Pratley RE, Weyer C. The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of Type II diabetes mellitus. Diabetologia. 2001;44(8):929-945.
26. Leahy JL, Bonner-Weir S, Weir GC. Beta-cell dysfunction induced by chronic hyperglycemia. Current concepts. J Clin Invest. 1988;81(4):1198-1205.
27. Unger RH. Reinventing type 2 diabetes: pathogenesis, treatment, and prevention. JAMA. 2008;299(10):1185-1187.
28. Kajimoto Y, Kaneto H. Role of oxidative stress in pancreatic β-cell dysfunction. Ann N Y Acad Sci. 2004;1011:168-176.
29. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001;414(6865):813-820.
30. Robertson RP. Chronic oxidative stress as a central mechanism for glucose toxicity in pancreatic islet beta cells in diabetes. J Biol Chem. 2004;279(41):42351-42354.