Chẩn đoán và điều trị ngứa do ứ mật (Cholestatic Pruritus)

1. Đại cương

1.1. Định nghĩa

Ngứa do ứ mật (cholestatic pruritus) là triệu chứng ngứa phổ biến liên quan đến tình trạng ứ mật, một biểu hiện của bệnh gan mạn tính.

1.2. Dịch tễ học

• Tỷ lệ mắc: Khoảng 20-30% bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính.
• Phân bố: Thường gặp hơn ở bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát (PBC) và viêm đường mật xơ hóa nguyên phát (PSC).

1.3. Sinh lý bệnh

Cơ chế chính xác chưa được hiểu rõ, nhưng được cho là do tích tụ các chất gây ngứa (pruritogens) do suy giảm bài tiết mật. Các yếu tố có thể liên quan:

• Acid mật
• Histamine
• Opioid nội sinh
• Serotonin
• Chất chuyển hóa progesterone
• Acid lysophosphatidic (LPA)

1.4. Phân loại

Dựa trên nguyên nhân gây ứ mật:

1. Ngứa do ứ mật trong gan:
   • Xơ gan mật nguyên phát (PBC)
   • Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát (PSC)
   • Ứ mật trong thai kỳ
2. Ngứa do ứ mật ngoài gan:
   • Tắc đường mật do sỏi, u
   • Viêm tụy mạn

2. Chẩn đoán

2.1. Lâm sàng

• Ngứa toàn thân hoặc khu trú (đặc biệt ở lòng bàn tay và bàn chân)
• Thường nặng hơn vào ban đêm
• Có thể nặng lên trong giai đoạn tiền kinh nguyệt, stress, thai kỳ
• Thường giảm khi tiếp xúc với nhiệt độ mát
• Đánh giá mức độ ngứa bằng thang điểm VAS (Visual Analog Scale) từ 0-10

2.2. Cận lâm sàng

2.2.1. Xét nghiệm máu

a. Chức năng gan:

• Bilirubin toàn phần và trực tiếp (Bình thường: < 1.0 mg/dL)
• AST, ALT (Bình thường: < 40 U/L)
• ALP (Bình thường: 30-120 U/L)
• GGT (Bình thường: < 50 U/L cho nam, < 35 U/L cho nữ)

b. Đánh giá tình trạng ứ mật:

• Acid mật máu (Bình thường: < 10 μmol/L)

c. Đánh giá chức năng tổng hợp của gan:

• Albumin (Bình thường: 3.5-5.0 g/dL)
• INR (Bình thường: 0.8-1.2)

d. Công thức máu:

• Hemoglobin, bạch cầu, tiểu cầu

e. Xét nghiệm miễn dịch (nếu nghi ngờ bệnh tự miễn):

• AMA (Anti-mitochondrial antibody) cho PBC
• ANA (Anti-nuclear antibody)
• ASMA (Anti-smooth muscle antibody)

f. Lipid máu:

• Cholesterol toàn phần, LDL, HDL, Triglyceride

2.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

a. Siêu âm gan mật:

• Đánh giá kích thước, cấu trúc gan
• Phát hiện sỏi mật, giãn đường mật

b. CT/MRI ổ bụng (nếu cần):

• Chỉ định khi nghi ngờ tổn thương cholangio carcinoma hoặc ung thư gan
• MRCP (Magnetic Resonance Cholangiopancreatography) để đánh giá chi tiết đường mật

2.2.3. Sinh thiết gan

• Chỉ định: Khi chẩn đoán không rõ ràng hoặc cần đánh giá mức độ xơ hóa gan
• Cung cấp thông tin về nguyên nhân và mức độ tổn thương gan

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán

1. Có triệu chứng ngứa kéo dài > 6 tuần
2. Bằng chứng của ứ mật trên xét nghiệm:
   • Tăng ALP > 1.5 lần giới hạn trên của bình thường
   • Và/hoặc tăng GGT > 3 lần giới hạn trên của bình thường
   • Và/hoặc tăng acid mật máu > 10 μmol/L
3. Loại trừ các nguyên nhân gây ngứa khác

2.4. Chẩn đoán phân biệt

3. Điều trị

3.1. Nguyên tắc điều trị

• Điều trị nguyên nhân gây ứ mật (nếu có thể)
• Điều trị triệu chứng ngứa
• Phòng ngừa và điều trị biến chứng

3.2. Điều trị cụ thể

3.2.1. Điều trị không dùng thuốc

• Tránh các yếu tố làm nặng thêm ngứa: nhiệt độ cao, stress
• Sử dụng kem dưỡng ẩm, dầu tắm có chứa menthol 1-2%
• Mặc quần áo cotton thoáng mát
• Cắt ngắn móng tay để tránh gây tổn thương da khi gãi
• Giữ nhiệt độ phòng mát mẻ, sử dụng máy điều hòa nếu cần

3.2.2. Điều trị dùng thuốc

a. Thuốc gắn acid mật:

• Cholestyramine:
  • Liều: 4g uống 2-4 lần/ngày, tối đa 16g/ngày
  • Cách dùng: Uống trước bữa ăn 30-60 phút và sau bữa ăn
  • Lưu ý: Uống cách xa các thuốc khác ít nhất 4 giờ
  • Tác dụng phụ: Táo bón, đầy hơi, buồn nôn
  • Mức độ bằng chứng: Trung bình, Khuyến nghị: Mạnh (EASL Guidelines)
• Colesevelam:
  • Liều: 1875mg uống 2 lần/ngày
  • Có thể dung nạp tốt hơn cholestyramine
  • Mức độ bằng chứng: Thấp, Khuyến nghị: Yếu

b. Kháng sinh:

• Rifampicin:
  • Liều: 150-300mg uống 2 lần/ngày
  • Tối đa 600mg/ngày
  • Theo dõi chức năng gan mỗi 2 tuần trong 2 tháng đầu, sau đó mỗi 3 tháng
  • Tác dụng phụ: Độc tính gan, tương tác thuốc
  • Mức độ bằng chứng: Cao, Khuyến nghị: Mạnh (EASL Guidelines)

c. Thuốc đối kháng opioid:

• Naltrexone:
  • Liều: Bắt đầu 12.5mg/ngày, tăng dần đến 50mg/ngày
  • Lưu ý: Có thể gây triệu chứng cai opioid trong vài ngày đầu
  • Tác dụng phụ: Buồn nôn, đau đầu, mệt mỏi
  • Mức độ bằng chứng: Trung bình, Khuyến nghị: Trung bình (EASL Guidelines)

d. Thuốc chống trầm cảm:

• Sertraline:
  • Liều: Bắt đầu 25mg/ngày, tăng dần đến 75-100mg/ngày
  • Tác dụng phụ: Buồn nôn, mất ngủ, rối loạn tình dục
  • Mức độ bằng chứng: Thấp, Khuyến nghị: Yếu (EASL Guidelines)

e. Thuốc khác:

• Ursodeoxycholic acid (UDCA):
  • Liều: 13-15 mg/kg/ngày chia 2 lần
  • Hiệu quả trong ứ mật trong thai kỳ
  • Có thể cân nhắc trong PBC và PSC
  • Mức độ bằng chứng: Cao (cho ứ mật thai kỳ), Thấp (cho PBC và PSC)
  • Khuyến nghị: Mạnh (cho ứ mật thai kỳ), Yếu (cho PBC và PSC)

3.2.3. Điều trị can thiệp

• Chiếu đèn UVB:
  • Phác đồ: 2-3 lần/tuần, trong 4-8 tuần
  • Có thể cân nhắc trong trường hợp kháng trị
  • Mức độ bằng chứng: Thấp, Khuyến nghị: Yếu
• Lọc huyết tương (Plasmapheresis):
  • Chỉ định: Trong trường hợp nặng, kháng trị với các biện pháp trên
  • Tần suất: 1-2 lần/tuần, đánh giá đáp ứng sau 3-4 lần
  • Mức độ bằng chứng: Thấp, Khuyến nghị: Yếu
• Dẫn lưu mật qua da:
  • Chỉ định: Ứ mật ngoài gan không thể giải quyết bằng nội soi
  • Kỹ thuật: Đặt ống dẫn lưu qua da dưới hướng dẫn của siêu âm hoặc CT
  • Mức độ bằng chứng: Trung bình, Khuyến nghị: Trung bình
• Ghép gan:
  • Cân nhắc khi tất cả các biện pháp trên thất bại
  • Chỉ định: Ngứa kháng trị ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống
  • Mức độ bằng chứng: Trung bình, Khuyến nghị: Mạnh (EASL Guidelines)

3.3. Điều trị theo từng nguyên nhân

a. Xơ gan mật nguyên phát (PBC):

1. Bước 1: UDCA 13-15 mg/kg/ngày + Cholestyramine 4g x 2-4 lần/ngày
2. Bước 2: Thêm Rifampicin 150-300mg x 2 lần/ngày
3. Bước 3: Thêm Naltrexone 50mg/ngày hoặc Sertraline 75-100mg/ngày
4. Bước 4: Cân nhắc các biện pháp can thiệp (UVB, lọc huyết tương) hoặc đánh giá ghép gan

b. Viêm đường mật xơ hóa nguyên phát (PSC):

1. Bước 1: Cholestyramine 4g x 2-4 lần/ngày
2. Bước 2: Thêm Rifampicin 150-300mg x 2 lần/ngày
3. Bước 3: Thêm Naltrexone 50mg/ngày hoặc Sertraline 75-100mg/ngày
4. Bước 4: Cân nhắc nong hoặc đặt stent đường mật nếu có tắc nghẽn
5. Bước 5: Đánh giá ghép gan

c. Ứ mật trong thai kỳ:

1. Bước 1: UDCA 10-15 mg/kg/ngày
2. Bước 2: Thêm Cholestyramine 4g x 2-3 lần/ngày
3. Bước 3: Có thể kết hợp với Rifampicin 150mg/ngày trong trường hợp nặng (cân nhắc lợi ích/nguy cơ)
4. Theo dõi sát thai nhi, cân nhắc sinh sớm nếu tuổi thai > 37 tuần hoặc có dấu hiệu suy thai

3.4. Phác đồ điều trị bậc thang

1. Bậc 1: Cholestyramine 4g uống 2-4 lần/ngày Đánh giá đáp ứng sau 2 tuần. Nếu không đáp ứng hoặc đáp ứng không đủ, chuyển bậc 2.

2. Bậc 2: Thêm Rifampicin 150mg uống 2 lần/ngày Đánh giá đáp ứng sau 2 tuần. Nếu không đáp ứng hoặc đáp ứng không đủ, chuyển bậc 3.
3. Bậc 3: Thêm Naltrexone, bắt đầu với 12.5mg/ngày, tăng dần đến 50mg/ngày Hoặc Sertraline 75-100mg/ngày Đánh giá đáp ứng sau 2-4 tuần. Nếu không đáp ứng, chuyển bậc 4.
4. Bậc 4: Kết hợp các thuốc trên hoặc cân nhắc điều trị can thiệp
   • Chiếu đèn UVB: 2-3 lần/tuần trong 4-8 tuần
   • Lọc huyết tương: 1-2 lần/tuần, đánh giá sau 3-4 lần
   • Dẫn lưu mật qua da (nếu có chỉ định)
5. Bậc 5: Đánh giá chỉ định ghép gan nếu ngứa kháng trị ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống

Lưu ý:

• Có thể điều chỉnh phác đồ tùy theo nguyên nhân gây ứ mật và đáp ứng của bệnh nhân.
• Cần theo dõi chặt chẽ tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt là Rifampicin và Naltrexone.

4. Theo dõi và đánh giá

4.1. Theo dõi

a. Đánh giá mức độ ngứa:

• Sử dụng thang điểm VAS (Visual Analog Scale) từ 0-10
• Tần suất: Mỗi lần tái khám hoặc khi thay đổi phác đồ điều trị

b. Xét nghiệm định kỳ:

• Chức năng gan (ALT, AST, ALP, GGT, Bilirubin):
  • 2 tuần/lần trong tháng đầu điều trị
  • 4 tuần/lần trong 3 tháng tiếp theo
  • 3 tháng/lần sau đó
• Công thức máu: 3 tháng/lần
• Chức năng thận (Ure, Creatinine): 3 tháng/lần
• Lipid máu: 6 tháng/lần

c. Theo dõi tác dụng phụ của thuốc:

• Rifampicin: Độc tính gan, tương tác thuốc
• Naltrexone: Triệu chứng cai opioid, rối loạn tiêu hóa
• Sertraline: Rối loạn giấc ngủ, rối loạn tình dục

d. Đánh giá chất lượng cuộc sống:

• Sử dụng bảng câu hỏi PBC-40 hoặc PSC-PRO
• Tần suất: 3-6 tháng/lần

4.2. Đánh giá hiệu quả điều trị

a. Tiêu chí đáp ứng:

• Giảm ≥ 50% điểm VAS so với ban đầu
• Hoặc giảm ≥ 3 điểm trên thang điểm VAS

b. Đánh giá toàn diện:

• Mức độ cải thiện ngứa
• Cải thiện chất lượng cuộc sống
• Kiểm soát được các biến chứng
• Khả năng dung nạp thuốc

c. Thời điểm đánh giá:

• Sau 2-4 tuần khi bắt đầu một can thiệp mới
• Định kỳ 3 tháng/lần sau khi đạt được đáp ứng

4.3. Tiêu chí chuyển tuyến

a. Chuyển đến chuyên khoa Gan mật:

• Ngứa kháng trị với điều trị nội khoa tối ưu
• Có biến chứng nặng của bệnh gan nền
• Cần đánh giá chuyên sâu về nguyên nhân ứ mật

b. Chuyển đến trung tâm ghép gan:

• Ngứa ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống và không đáp ứng với tất cả các biện pháp điều trị
• Bệnh gan tiến triển đến giai đoạn cuối

5. Tiên lượng

• Phụ thuộc vào nguyên nhân gây ứ mật và đáp ứng với điều trị
• Các yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng:
  • Mức độ nặng của bệnh gan nền
  • Thời gian kéo dài của triệu chứng ngứa
  • Đáp ứng với các biện pháp điều trị
  • Sự xuất hiện của các biến chứng
• Tiên lượng theo nguyên nhân:
  • PBC: 50-70% bệnh nhân đáp ứng với UDCA, tiên lượng tốt hơn
  • PSC: Tiên lượng kém hơn, 10-15% tiến triển thành ung thư đường mật
  • Ứ mật trong thai kỳ: Thường hồi phục sau sinh, nhưng có nguy cơ tái phát trong các lần mang thai sau
• Ngứa do ứ mật thường cải thiện khi điều trị được nguyên nhân, nhưng một số trường hợp có thể kéo dài và ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống

6. Phòng bệnh

a. Kiểm soát tốt bệnh gan nền:

• Tuân thủ điều trị theo hướng dẫn cho từng bệnh lý cụ thể (PBC, PSC)
• Theo dõi định kỳ với bác sĩ chuyên khoa

b. Tránh các yếu tố làm nặng thêm tình trạng ứ mật:

• Hạn chế hoặc ngừng uống rượu
• Tránh các thuốc có thể gây tổn thương gan

c. Duy trì lối sống lành mạnh:

• Chế độ ăn cân đối, giàu chất xơ
• Tập thể dục đều đặn: 30 phút/ngày, 5 ngày/tuần
• Duy trì cân nặng hợp lý
• Quản lý stress

d. Chăm sóc da:

• Giữ ẩm da thường xuyên
• Tránh tắm nước quá nóng
• Sử dụng xà phòng có độ pH trung tính

e. Theo dõi trong thai kỳ:

• Đối với phụ nữ có tiền sử ứ mật thai kỳ, cần theo dõi chặt chẽ trong các lần mang thai sau

7. Hướng dẫn cho bệnh nhân

a. Giáo dục bệnh nhân:

• Giải thích về bản chất của bệnh và kế hoạch điều trị
• Tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị và tái khám định kỳ

b. Hướng dẫn cách chăm sóc da:

• Sử dụng kem dưỡng ẩm sau tắm
• Giữ móng tay ngắn và sạch
• Kỹ thuật làm mát da khi ngứa (đắp khăn lạnh, sử dụng kem có menthol)

c. Tư vấn về chế độ ăn uống:

• Hạn chế thực phẩm giàu chất béo bão hòa
• Tăng cường rau xanh và trái cây
• Uống đủ nước

d. Hướng dẫn theo dõi và báo cáo các triệu chứng bất thường:

• Ngứa tăng đột ngột
• Vàng da, vàng mắt
• Đau bụng, sốt
• Các tác dụng phụ của thuốc

e. Hỗ trợ tâm lý:

• Tư vấn về cách đối phó với stress do bệnh mạn tính
• Giới thiệu các nhóm hỗ trợ bệnh nhân nếu có

Tài liệu tham khảo

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51(2):237-267.
2. Beuers U, et al. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: From UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl):S25-S37.
3. Hegade VS, et al. Novel therapeutic targets for cholestatic pruritus. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2016;13(12):733-747.
4. American Association for the Study of Liver Diseases. Primary Biliary Cholangitis: 2018 Practice Guidance. Hepatology. 2019;69(1):394-419.
5. Kremer AE, et al. Pathogenesis and treatment of pruritus in cholestasis. Drugs. 2008;68(15):2163-2182.