Chẩn Đoán Và Điều Trị Cơn Nhiễm Độc Giáp Cấp

I. ĐẠI CƯƠNG

Cơn nhiễm độc giáp cấp (thyrotoxic crisis) là một cấp cứu nội tiết xảy ra trên người bệnh có bệnh lý cường giáp. Cơn nhiễm độc giáp cấp còn được gọi là cơn bão giáp (thyroid storm), một biến chứng nặng nhất trong quá trình diễn tiến của bệnh cường giáp, nhất là bệnh Basedow với tỷ lệ 1-2% trường hợp nhiễm độc giáp nhập viện. Cơn nhiễm độc giáp cấp được xem là tình trạng mất bù của cường giáp có thể gây nguy hiểm đến tính mạng người bệnh. Trước đây thường gặp trong bối cảnh hậu phẫu người bệnh cường giáp, với tỉ lệ tử vong rất cao. Nhờ chuẩn bị tiền phẫu tốt với thuốc kháng giáp tổng hợp và Iod cũng như các phương tiện điều trị tích cực khi cơn xảy ra, hiện nay tiên lượng cho người bệnh cải thiện rất nhiều.

II. YẾU TỐ THUẬN LỢI

1. Nội khoa

1.1. Liên hệ đến điều trị

– Không được điều trị thuốc kháng giáp tổng hợp.

– Ngừng đột ngột thuốc kháng giáp tổng hợp.

– Ngừng điều trị Lugol đột ngột.

– Bệnh Basedow không được điều trị.

– Uống hormon giáp (T3,T4) liều cao.

– Nhiễm độc Digital

– Phản ứng cấp do thuốc.

1.2. Sang chấn thể chất, tinh thần

– Nhiễm trùng cấp, nặng.

– Chấn thương (gãy cổ xương đùi).

– Nhiễm độc thai nghén, gắng sức lúc sinh.

– Nhiễm toan cetone trong đái tháo đường.

– Bệnh tim mạch cấp (Nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não .. )

– Suy tim

– Suy thượng thận cấp.

– Nhồi máu phổi.

– Sự phát triển của một số di căn làm tăng tiết hormon giáp.

– Sang chấn tinh thần nặng.

– Sờ nắn tuyến giáp nhiều lần (bướu giáp Basedow)

2. Ngoại khoa

Thường xảy ra ở các phẫu thuật cắt giảm giáp mà người bệnh cường giáp không được chuẩn bị tốt trước đó, chưa đạt đến bình giáp. Cũng có khi bệnh khởi phát do một phẫu thuật cơ quan ngoài tuyến giáp ở người bệnh mắc bệnh cường giáp.

3. Y học hạt nhân

Sau điều trị bằng Iode phóng xạ liều quá cao. Người bệnh được điều trị bằng xạ trị tại giáp hay vùng gần tuyến giáp nhưng không được chuẩn bị tốt.

III. CƠ CHẾ BỆNH SINH

– Một số các giả thuyết được ghi nhận bao gồm:

+ Gia tăng quá mức nồng độ hormon giáp: Dựa vào các triệu chứng lâm sàng cũng như cận lâm sàng giống như trong nhiễm độc giáp.

+ Giảm nồng độ hormon giáp: Dựa vào các thay đổi trên điện tâm đồ như: Sóng T thấp hoặc T1, T2 đảo ngược hoặc PQ kéo dài, coi đó là dấu hiệu do hạ Thyroxin gây ra.

+ Rối loạn chức năng gan: Liên quan giữa suy gan nặng với cơn bão giáp. Các triệu chứng đau bụng, đi lỏng, phân nhầy máu, nói lảm nhảm, được coi là một giai đoạn của hôn mê gan. Gia tăng nồng độ hormon giáp có thể làm cạn nguồn glycogen của gan.

– Cơn bão giáp có thể trải qua năm giai đoạn nối tiếp nhau hết sức nhanh, tạo thành một vòng luẩn quẩn, làm nặng lẫn nhau bao gồm:

+ (1) Cường trương lực của hệ thống vỏ não, hạ não, tuyến yên, tuyến giáp đã có sẵn trong cường giáp.

+ (2) Sự tiết cấp tính và tiết quá nhiều hormon giáp sau một sang chấn tâm lý làm nặng thêm khâu trên, dẫn tới nhiễm độc hormon tại vỏ não.

+ (3) Cường trương lực hạ não-giao cảm với sự phóng ra các chất cường adrenergic được duy trì bởi sang chấn tâm lý. Sự tiết nhiều hormon giáp tác động xấu tới cơ tim.

+ (4) Suy thượng thận cấp do cạn nguồn hormon vỏ thượng thận.

+ (5) Suy gan cấp và nặng kết hợp cathecholamine được phóng thích làm tăng phân huỷ glycogene và làm tăng tình trạng thiếu oxy, làm nặng thêm các triệu chứng não của nhiễm độc giáp.

Những nghiên cứu gần đây ghi nhận nồng độ T4 và T3 ở người bệnh bị cơn bão giáp không cao hơn so với người bệnh cường giáp đơn thuần. Không có bằng cớ chứng tỏ bão giáp do gia tăng sản xuất Triiodothyronin.

Có bằng cớ cho thấy ở người bệnh cường giáp có sự gia tăng các điểm gắn của Catecholamin, do đó ở tổ chức cơ tim và thần kinh có sự gia tăng sự nhạy cảm đối với Catecholamin. Hơn nữa có sự giảm gắn với TBG (Thyroxin Binding Globulin) cùng với sự tăng lượng tự do FT3, FT4.

Quan điểm hiện nay cho rằng với sự gia tăng các điểm gắn của Catecholamin đi kèm với một thương tổn cấp, nhiễm trùng, hoặc sang chấn do phẫu thuật gây nên sự phóng thích Catecholamin, phối hợp với gia tăng FT4, FT3 làm xuất hiện cơn cường giáp cấp.

IV. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

Thường diễn biến qua hai giai đoạn.

1. Giai đoạn bán cấp

Gồm bốn hội chứng chủ yếu:

– Rối loạn chuyển hóa: Sốt cao cao 39-40ºC, có khi trên 41°C.

+ Nhịp thở nhanh 35-50 lần/phút.

+ Vã mồ hôi, mất nước.

+ Sút cân, có khi mất từ 5-10kg.

– Rối loạn tim mạch: nhịp tim nhanh, có khi > 140 lần/ phút, nhịp nhanh xoang, nhịp nhanh kịch phát trên thất, rung nhĩ hoặc Flutter.

+ Huyết áp động mạch tăng, nếu huyết áp hạ là dấu hiệu xấu.

+ Suy tim sung huyết tiến triển nhanh dẫn đến phù phổi cấp, truỵ mạch.

– Rối loạn tâm thần kinh-cơ: Mất ngủ, mệt mỏi nhiều, teo cơ nhanh, run, kích thích, có thể giả liệt cơ (rối loạn nuốt), vật vã, rối loạn tâm thần – vận động.

– Rối loạn dạ dày, ruột và gan: Rối loạn tiêu hóa, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, vàng da.

Ngoài ra, một số người bệnh Basedow có thể bị lồi mắt nặng hơn, bướu giáp to thêm.

2. Giai đoạn cấp

Tình trạng rối loạn ý thức, nói nhảm, hoang tưởng, li bì, co giật, hôn mê. Trường hợp nặng do phù não hoặc xuất huyết não.

V. TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG

– Nồng độ T3, T4, FT3 và FT4 gia tăng.

– Nồng độ TSH giảm.

Tuy nhiên, nồng độ hormon giáp không cao hơn nhiều so với người bệnh Basedow không bị cơn bão giáp. Điều này giải thích do các yếu tố khởi phát “tim và tổ chức thần kinh bị tăng nhạy cảm với catecholamin lưu hành”. Mặt khác, người ta thấy ngoài sự gia tăng các thụ thể catecholamin, còn có sự giảm TBG (Thyroxin Binding Globulin) đưa đến gia tăng FT3 và FT4.

– Cholesterol huyết tương giảm.

– Natri giảm.

– Ure máu tăng.

– Calci máu tăng

– Glucose máu tăng. Tuy nhiên nếu hạ glucose máu là yếu tố tiên lượng do giảm dự trữ glycogen và gia tăng sử dụng glucose ngoại biên và giảm tân sinh đường do suy gan.

– Nếu tăng kali, giảm natri và tăng calci máu thì cần theo dõi suy vỏ thượng thận đi kèm.

– Rối loạn chức năng gan với bilirubin máu tăng, thời gian prothrombin kéo dài, men gan tăng.

– Công thức máu: Hồng cầu tăng nhẹ, bạch cầu tăng (ngay cả khi không có nhiễm trùng phối hợp).

– ECG: Sóng T đảo ngược, rung nhĩ hoặc Flutter, PQ dài hoặc bloc nhĩ thất hoàn toàn.

– Siêu âm tim nhằm đánh giá tình trạng suy chức năng, hình thái và cấu trúc tim rất thuận lợi cho việc sử dụng thuốc tim mạch, nhất là rung nhĩ.

Ngoài ra, một số xét nghiệm khác cần làm để phát hiện yếu tố thuận lợi gây cơn cường giáp cấp như: cấy máu, chụp X quang tim phổi, xét nghiệm nước tiểu…

VI. CHẨN ĐOÁN

1. Lâm sàng

– Giai đoạn bán cấp: Trên người bệnh cường giáp có sốt cao, tim đập nhanh, rối loạn tiêu hóa nặng, có triệu chứng kích thích tâm thần vận động, có thể nghĩ đến cơn cường giáp cấp.

– Trong giai đoạn cấp: Dựa trên tình trạng rối loạn tri giác, sốt cao, mạch rất nhanh, li bì hoặc hôn mê.

Bảng 1: Bảng đánh giá các tiêu chí lâm sàng gợi ý chẩn đoán cơn bão giáp của Burch và Wartofsky (2003)

Đánh giá: Nếu dưới 25 điểm thì ít khả năng bị bão giáp, 25-44 điểm: có khả năng là cơn bão giáp, và trên 45 điểm: thì có nhiều khả năng là cơn bão giáp

2. Cận lâm sàng

– T3, T4, FT3 và FT4 đều tăng

– TSH giảm.

VII. ĐIỀU TRỊ

1. Điều trị nội khoa trong cơn bão giáp

Đây là điều trị cấp cứu chuyên khoa vì thế người bệnh phải được nhập viện ở khoa hồi sức cấp cứu, cần nhanh chóng điều trị ngay cả khi chẩn đoán còn nghi ngờ, không đợi các kết quả xét nghiệm. Trường hợp người bệnh bị bệnh khác không phải cường giáp cấp, một liều thuốc kháng giáp ban đầu sẽ không làm nặng thêm bệnh cảnh. Người bệnh cần được điều trị nguyên nhân song song với điều trị triệu chứng:

1.1. Giảm tổng hợp hormon giáp

Dùng thuốc ức chế tổng hợp hormon giáp.

– Cơ chế tác dụng:

+ Các thuốc kháng giáp đều có tác dụng ức chế phần lớn các giai đoạn tổng hợp hormon giáp (nhất là iod hóa qua trung gian TPO của thyroglobulin để tạo thành T3 và T4).

+ Carbimazol ức chế khử iod tuyến giáp.

+ PTU ức chế biến đổi T4 thành T3 ngoại vi.

– Dược động học:

+ Đối với nhóm Thiouracil, thời gian nửa đời khoảng 90 phút, có thể bắt đầu với liều cao chia nhiều lần, khi đạt bình giáp thì dùng liều độc nhất vào buổi sáng.

+ Đối với nhóm imidazol: thời gian nửa đời khoảng 6 giờ, do có tác dụng kháng giáp trên 24 giờ, dùng liều độc nhất vào buổi sáng.

– Tác dụng phụ của thuốc xảy ra ở khoảng 5% trường hợp biểu hiện tương đối đa dạng:

+ Nhẹ: rối loạn tiêu hóa, phát ban, nổi mày đay, sốt, đau khớp, mất vị giác (agneusie), vàng da tắc mật (ngừng thuốc), tăng phosphatase kiềm.

+ Tác dụng phụ nặng như Lupus, hội chứng Lyel, rụng tóc, hội chứng thận hư, thiếu máu, đau đa khớp, đau đa rễ thần kinh, mất vị giác.

+ Giảm bạch cầu trung tính độc tính: khi bạch cầu trung tính <1200/mm3 – phải ngừng thuốc nếu đe dọa chứng mất bạch cầu hạt, vì thế cần theo dõi sát.

+ Mất bạch cầu hạt (Agranulocytose): tỷ lệ 0,1% (Methimazole) và 0,5% (PTU) trường hợp, được xác định khi số lượng tế bào bạch cầu dưới 200/mm3, trên lâm sàng khó nhận biết được, cần báo trước cho người bệnh nguy cơ này để phát hiện và điều trị kịp thời. Ngừng bắt buộc thuốc kháng giáp và dùng kháng sinh ngay khi có dấu chứng này, nhất là biểu hiện nhiễm trùng, viêm họng. Điều trị mất bạch cầu hạt bằng Filgrastim (G – CSF).

– Liều thuốc kháng giáp trong cơn bão giáp:

+ Propylthiouracil (PTU) 150-250mg/ đường uống mỗi 6 giờ.

+ Methimazol 20- 30mg/ đường uống mỗi 12 giờ ;

+ Có thể tăng liều hoặc chia khoảng cách liều ngắn hơn;

+ Dùng đường uống hoặc cho qua sonde dạ dày hoặc hậu môn (trường hợp không uống được) methimazol 60mg/24 giờ hoặc PTU 400mg/ 6 giờ.

– Theo dõi khi sử dụng thuốc kháng giáp:

+ Kiểm tra công thức bạch cầu định kỳ.

+ FT4 và TSH;

+ Kiểm tra chức năng gan.

1.2. Giảm phóng thích hormon giáp

Nồng độ Iodid trong máu cao gấp 100 lần so với bình thường, tất cả hoạt động giáp đều bị ức chế trong một vài tuần. Dùng iod vô cơ có tác dụng làm giảm bắt giữ iod (bơm iod), giảm tỉ lệ iod hóa tyrosin làm giảm nồng độ T3 và T4, kết quả là giảm phóng thích hormon giáp vào máu. Do tác dụng giảm hoạt động tế bào giáp, giảm kích thước

tuyến giáp và giảm lưu lượng máu cung cấp cho tuyến giáp, thuận lợi cho phẫu thuật. Nồng độ các hormon giáp giảm nhưng không trở về bình thường, tác dụng này ngắn.

Nhu mô tuyến giáp ở người bệnh bị tăng hoạt rất nhạy cảm đối với iod so với nhu mô giáp người bình thường (5g% so với 20g% huyết tương). Chỉ cần 6mg Iodid đủ ức chế tuyến giáp. Không sử dụng iod vô cơ đơn độc mà cần phối hợp với thuốc kháng giáp để đề phòng hiện tượng thoát ức chế.

– Hiện nay liệu trình sử dụng Iod trung bình là 10 –15 ngày.

Chất iopanoic acid và ipodat sodium có tác dụng ức chế T4 thành T3 và ức chế phóng thích T4, sau 24 giờ ức chế T3.

– Liều iod sử dụng trong cơn bão giáp:

Nên sử dụng hai giờ sau khi đã dùng thuốc kháng giáp tổng hợp với mục đích hạn chế phóng thích hormon giáp.

Nên uống ngay thuốc ức chế phóng thích hormon giáp với liều cao.

+ Natri- Iodid: 0,5 – 1g / tĩnh mạch/ 12 giờ; hoặc

+ Dung dịch Kali Iodid bão hòa (SSIK) 5 giọt x 4 lần/ngày; hoặc

+ Dung dịch Lugol 5% uống 10 giọt x 3 lần/ngày (1ml = 20 giọt, có 126,5mg iod).

1.3. Kiểm soát rối loạn tim mạch

– Trong cơn bão giáp người bệnh có thể bị suy tim tăng cung lượng hoặc giảm cung lượng.

Digital không có tác dụng trong điều trị suy tim cường giáp tăng cung lượng, hơn nữa tình trạng nhiễm Digital làm thuận lợi cơn cường giáp xuất hiện.

– Propranolol dùng để điều trị cơn nhịp nhanh có suy tim tăng cung lượng.

Trong cơn cường giáp, các chất Catecholamin trong máu đều bình thường, nhưng tác dụng của chúng lên các cơ quan nhận cảm được tăng cường lên, do đó nhịp tim tăng lên và propranolol ức chế tác dụng này.

Ngoài ra propranolol có tác dụng ức chế biến đổi T4 thành T3, giảm các biểu hiện giao cảm của tác dụng hormon giáp, kiểm soát nhanh nhịp tim nhanh, run tay, lo âu và bệnh cơ giáp trạng.

Tuy nhiên, ở người bệnh có suy tim hoặc bị bệnh cơ tim, sử dụng propranolol phải hết sức thận trọng. Propanolol không ảnh hưởng trên nồng độ hormon giáp, thu nhận iod và thể tích tuyến giáp cũng như các biểu hiện do tác dụng của hormon và miễn dịch.

– Trong cơn bão giáp có thể dùng:

+ Propranolol 0,5-1mg/ tĩnh mạch chậm mỗi 10 phút/ mỗi 3 giờ với tổng liều 10 mg Propranolol 40-80 mg/ 6 giờ/ đường uống; hoặc

+ Esmolol loại ức chế beta chọn lọc (β1) tác dụng nhanh liều 250-500

µg/kg/trong 10 phút tĩnh mạch rồi 50-100µg/kg/phút và theo dõi monitoring.

– Trường hợp hen hoặc suy tim, ức chế beta chống chỉ định có thể dùng thận trọng với:

Verapamil (ức chế calci) liều 5-10mg/6 giờ/ tĩnh mạch chậm. Có thể cho thêm lợi tiểu, oxy liệu pháp trong điều trị suy tim.

1.4. Giảm tác dụng của hormon giáp ngoại biên

– Propanolol:

Thuốc ức chế giao cảm cũng đóng một vai trò quan trọng trong điều trị. Nếu không có suy tim có thể dùng Propranolol có tác dụng ức chế biến đổi T4 thành T3 ngoại biên.

– Glucocorticoid:

+ Liều ức chế miễn dịch (liều cao prednisolon trên 1 mg/kg).

+ Liều ức chế biến đổi T4 thành T3 ngoại biên (dexamethason). Dexamethason liều 2 mg/ 6 giờ có thể ức chế phóng thích hormon giáp.

+ Liều dùng trong cơn bão giáp:

Hydrocortison – hemisucinat 50mg/6 giờ đường tĩnh mạch (do cortisol dự trữ bị giảm và nhu cầu cortisol tăng trong sang chấn tâm lý).

Có thể dùng Dexamethason 2mg/tĩnh mạch/mỗi 6 giờ (hoặc hydrocortison hemisuccinat: 50mg tĩnh mạch mỗi 6 giờ). Thuốc có tác dụng ức chế phóng thích hormon (do ức chế TSH), giảm sự chuyển T4 thành T3 ở ngoại biên và cung cấp Corticoid. Nhờ đó làm thuận lợi cho quá trình tân tạo Glycogen và tích lũy ở gan. (Làm hạn chế sự chuyển T4 thành T3 có tác dụng mạnh hơn còn có vai trò của Propranolol, PTU và iod).

Với sự phối hợp điều trị PTU, Iod và Dexamethason, nồng độ T3 thường trở về bình thường trong vòng 24 giờ. Phối hợp 3 thuốc này cần duy trì cho đến khi tình trạng chuyển hóa trở về bình thường. Từ đó giảm dần Iod và Corticoid, trở lại điều trị thường quy.

1.5. Bồi phụ nước và các chất điện giải

– Nước, điện giải: Dựa vào kết quả xét nghiệm điện giải đồ, máu, nước tiểu. Truyền tĩnh mạch chậm các dung dịch mặn, ngọt đẳng trương 4-5 lít trong những ngày đầu, thêm Kali nếu cần, cung cấp đủ năng lượng cho người bệnh. Không nên dùng ngay Glucose 30% khi người bệnh đang còn dấu hiệu mất nước.

1.6. Thuốc chống đông

Rung nhĩ chiếm tỉ lệ từ 10 – 25% ở người bệnh Basedow, nhất là người bệnh lớn tuổi. Thận trọng Warfarin dễ gây xuất huyết sau khi điều trị phóng xạ. Aspirin có chỉ định nhưng thận trọng nếu sử dụng liều cao (do aspirin làm tăng FT3 và T4 do giảm kết hợp protein).

Rung nhĩ nếu siêu âm tim phát hiện huyết khối nhĩ trái nguy cơ cao gây thuyên tắc mạch cần điều trị Heparin trọng lượng phân tử thấp (Lovenox, Faxiparin).

1.7. Điều trị giảm thân nhiệt

Làm giảm thân nhiệt: đắp khăn ướt, có thể dùng Acetaminophen uống. Không dùng Aspirin vì Aspirin dễ gắn với TBG làm T4 được giải phóng, hậu quả là T4 tự do tăng thêm.

1.8. Điều trị an thần

Nhóm barbiturat có tác dụng giảm lượng thyroxin do gia tăng thoái biến.

Phenobarbital 0,4 – 0,8g/ngày ngoài tác dụng an thần, còn làm thuận lợi thoái biến nhanh chóng T3, T4 ở ngoại biên, khử hoạt tính T3, T4 làm giảm nồng độ T3, T4.

2. Điều trị các yếu tố khởi phát và tác nhân cơ hội

Tìm và điều trị các nguyên nhân gây thuận lợi cơn bão giáp: nhiễm khuẩn…

3. Theo dõi

Người bệnh cần được theo dõi ở bệnh viện cho tới khi hết cơn. Nếu cơn bão giáp được sử dụng phối hợp PTU, Iod, Dexamethason cải thiện triệu chứng lâm sàng và nồng độ T3 trở về bình thường sau 24 – 48 giờ, thường phải mất 7 – 10 ngày tất cả mới trở lại bình thường.

Kiểm tra thường xuyên nồng độ hormon giáp mỗi 3 – 4 ngày để điều chỉnh thuốc.

Nồng độ T4 thường chậm hơn.

Nếu không đáp ứng với các phương pháp điều trị như trên có thể áp dụng biện pháp làm giảm nồng độ hormon giáp tích cực hơn bằng cách lọc huyết tương hoặc thẩm phân phúc mạc. Kinh nghiệm mỗi 3 giờ có thể lọc 500ml máu, duy nhất hồng cầu được đưa trở lại cho người bệnh.

VIII. PHÒNG BỆNH

– Tránh ngừng thuốc kháng giáp tổng hợp một cách đột ngột, đặc biệt là khi đang sử dụng liều cao trong giai đoạn đầu điều trị cường giáp.

– Tránh gây chạm thương nhiều ở bướu giáp, ngay cả việc sờ khám nhiều lần vùng tuyến giáp.

– Người bệnh cường giáp cần được theo dõi việc dùng thuốc như Digital, Insulin, các tình huống đặc biệt nhiễm độc thai nghén, sinh đẻ.

– Chuẩn bị thuốc kháng giáp tổng hợp cho các người bệnh sẽ điều trị bằng I131, theo dõi các người bệnh này ít nhất 3 tuần sau khi được điều trị.

– Phải hoãn lại nếu được mọi cuộc phẫu thuật dù là nhỏ cho đến khi người bệnh cường giáp đã ổn định tới mức bình giáp, kể cả những can thiệp nhỏ như nhổ răng…

– Nếu bắt buộc phải can thiệp phẫu thuật: trong khi và sau khi mổ phải điều trị bằng thuốc kháng giáp tổng hợp như khi điều trị cơn cường giáp cho đến khi tình trạng nguy hiểm đã qua.

– Phòng cơn bão giáp do phẫu thuật bằng cách phối hợp điều trị với Lugol Propranolol và thuốc kháng giáp tổng hợp. Tránh gây mê bằng Cyclopropan và ether vì sẽ gây phản ứng tiết quá mức Catecholamin.

– Đề phòng trẻ em hoặc người bệnh tâm thần tự ý sử dụng một lượng lớn Thyroxin không được quản lý.

IX. BIẾN CHỨNG VÀ TIÊN LƯỢNG

– Biến chứng hay gặp là: rối loạn về nuốt, trụy tim mạch.

– Tử vong do cơn cường giáp cấp trước năm 1920 là 100%.

– Có điều trị thì tỷ lệ tử vong trước đây là 60-80% còn hiện nay là 20-30%.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. B. Sylvia Vela. Endocrinology and the heart (2003). Current diagnosis and treatment in cardiology. Micheal H. Crawford. Lange Medical Books/McGraw-Hill. Second edition. 2003:511-535.

2. David G. Gardner (2011) Endocrine Emergencies. Greenspan’s basic and clinical endocrinology. 9th edition. Mc Graw Hill :763-786.

3. David S. Cooper, Paul W. Ladenson. (2011) Greenspan’s basic and clinical endocrinology. 9th edition. Mc Graw Hill :163-226.

4. Ernest L.Mazzaferri. The Thyroid. Endorinology. Medical Examination Publishing Company. USA (1974).

5. Gordon H Williams, Leonard S Lilly, Ellen W. Seely. The Heart in endocrine and nutritional disorders. 2005

6. J. Hazard. La Thyroide Endocrinologie. Masson (1990).

7. J. Orgiazzi, R Mornex, H Allanic, B Rousset, F Duron, M Malinsky. Pchason, A Leger, F Leprat, J. L Latapie. Hyperthyroides. La Thyroid. ESF. (1992).

8. Jane F. Desforges. Thyrotoxicosis and the Heart. The new England Journal of Medicine. Number 2. volume 327. July 9. (1992).

9. Jerome M Hershman (2002). Hypothyroidism and Hyperthyroidism Manual of Endocrinology and Metabolism. Norman Lavin. Third edition . Lippicott Williams and Wilkins. 2002 : 396-409

10. Kronenberg. Graves disease. Williams Textbook of Endocrinology. 11th edition. 2008

11. L. Frankart, M.C Vannes. La thyroide du sujet agé. (1998)

12. Sidney H Ingbar, Kenneth A. Woeber. The thyroid gland. Textbook of Endocrinology. W. B. Saunders Company(1982).