Các nguyên nhân của tăng calci máu

Tăng calci huyết có thể là dấu hiệu của một bệnh nghiêm trọng như bệnh ác tính hoặc có thể được phát hiện tình cờ bằng xét nghiệm ở một người không có triệu chứng. Có nhiều nguyên nhân gây tăng calci huyết (Bảng 2.2 ), nhưng cường cận giáp nguyên phát (PHPT) và bệnh lý ác tính chiếm trên 90% các trường hợp.

Bảng 2.2 Các nguyên nhân tăng calci huyết

Liên quan đến tuyến cận giáp

Cường cận giáp nguyên phát

Tăng calci huyết ở một người không có triệu chứng thường do PHPT gây ra. PHPT là một rối loạn chuyển hóa canxi, phosphat và xương, do bài tiết PTH dư thừa, PTH tăng cao dẫn đến tăng calci huyết và giảm phosphat máu. Chẩn đoán thường được thực hiện bằng cách tìm ra mức PTH phản ứng miễn dịch tăng cao ở một người bị tăng calci huyết không triệu chứng [ 22 ]. Bệnh nhân thường chỉ tăng nhẹ nồng độ canxi huyết thanh (<11 mg / dL [2,75 mmol / L]), và một số bệnh nhân hầu hết có giá trị bình thường cao và chỉ tăng canxi huyết ngắt quãng. Phosphat huyết thanh thường thấp, mặc dù nếu có suy thận thì có thể bình thường. Khối u tuyến cận giáp nói chung là một u tuyến riêng biệt mà không có sự hiện diện của các bệnh nội tiết khác.

Các biểu hiện của PHPT rất khác nhau. Bệnh nhân có thể xuất hiện nhiều dấu hiệu và triệu chứng, bao gồm sỏi thận, thay đổi tâm thần và tiêu xương. Tuy nhiên, với việc sử dụng rộng rãi hơn trong những thập kỷ gần đây các xét nghiệm tự động phân tích đa kênh bao gồm đo lượng canxi trong máu, chẩn đoán thường được thực hiện ở những bệnh nhân không có triệu chứng và nếu có, dấu hiệu của bệnh ngoài tăng calci huyết và mức PTH cao. Dạng bệnh nhẹ hơn này được gọi là “PHPT không triệu chứng”. “PHPT calci máu bình thường” là một biến thể của PHPT biểu hiện phổ biến hơn với tăng calci huyết, trong đó calci huyết thanh là bình thường mà không có nguyên nhân thứ phát gây tăng PTH [ 22 ]. Đôi khi, bệnh nhân PHPT có tăng calci huyết nặng hơn với mức trên 12 mg / dL (3,00 mmol / L). Hiếm khi, PHPT phát triển hoặc xấu đi đột ngột như một “cơn bão tuyến cận giáp” và gây ra các biến chứng nghiêm trọng như mất nước nghiêm trọng và hôn mê. Chẩn đoán hội chứng tân sinh đa tuyến nội tiết nên được xem xét ở bệnh nhân trẻ và có tiền sử gia đình mắc PHPT hoặc đa tuyến [ 23 ]. Ung thư biểu mô tuyến cận giáp là một nguyên nhân hiếm gặp của cường tuyến cận giáp nguyên phát, thường là do u tuyến cận giáp gây ra. Bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến cận giáp, so với những bệnh nhân có u tuyến cận giáp, có nhiều khả năng có các triệu chứng, khối u ở cổ, bệnh xương và thận, tăng canxi huyết rõ rệt và nồng độ hormone tuyến cận giáp rất cao.

Liệu pháp Lithium

Lithi, được sử dụng trong điều trị các rối loạn tâm thần, gây tăng calci huyết ở ~ 10% bệnh nhân được điều trị [ 24 ]. Rất có thể là do sự tăng tiết PTH vì sự gia tăng điểm đặt tại đó canxi ngăn chặn sự giải phóng PTH [ 25 ]. Tình trạng tăng calci huyết thường phụ thuộc vào việc tiếp tục điều trị bằng lithi, sẽ thuyên giảm khi ngừng dùng lithi. U tuyến cận giáp đã được báo cáo ở một số bệnh nhân tăng calci huyết được điều trị bằng liệu pháp lithium. Lithi có thể cho thấy tình trạng cường cận giáp nhẹ chưa được phát hiện trước đó. Mặc dù hầu hết bệnh nhân bình thường hóa canxi huyết thanh khi ngừng sử dụng lithi, nhưng sự kích thích nhân lên tế bào tuyến cận giáp bằng lithi trong thời gian dài có thể thúc đẩy sự phát triển của u tuyến.

Tăng calci huyết, hạ calci niệu gia đình

Tăng calci huyết hạ calci niệu gia đình (FHH), còn được gọi là tăng calci máu lành tính gia đình , là một rối loạn ưu thế nhiễm sắc thể hiếm gặp, đặc trưng bởi tăng calci huyết nhẹ, nồng độ PTH huyết thanh từ bình thường đến tăng nhẹ và hạ calci niệu [ 26 ]. Các cá nhân bị ảnh hưởng được phát hiện vì tăng calci huyết không triệu chứng. Khiếm khuyết quan trọng trong rối loạn này thường gặp nhất là đột biến bất hoạt ở một alen đơn của CaSR trên tế bào tuyến cận giáp và ở thận dẫn đến việc bài tiết PTH không thích hợp và tái hấp thu quá mức canxi ở các ống thận xa. Ngược lại với PHPT, tăng calci huyết thường có thể phát hiện được ở những người bị ảnh hưởng của bệnh trong thập kỷ đầu tiên của cuộc đời, và hầu hết bệnh nhân có tái hấp thu calci ở thận> 99%. Điều quan trọng là bệnh nhân FHH không cần điều trị và cắt tuyến cận giáp không điều chỉnh được tình trạng tăng calci huyết. Một dạng tăng calci huyết hạ calci huyết hiếm gặp do các tự kháng thể chống lại CaSR cũng đã được mô tả [ 27 ].

Loạn sinh sụn hành xương

Chứng loạn sinh sụn hành xương kiểu Jansen là một dạng lùn hiếm gặp có liên quan đến tăng calci huyết và giảm phosphat máu. Khiếm khuyết là một đột biến trong gen thụ thể PTH-hormone liên quan đến hormone tuyến cận giáp (PTHrP), dẫn đến việc kích hoạt thụ thể ở mức PTH thấp [ 28 ]. Nồng độ PTH và PTHrP trong huyết thanh bình thường hoặc thấp.

Liên quan đến liệu pháp PTH

Khi hormone tuyến cận giáp hoặc các chất tương tự hormone tuyến cận giáp được sử dụng để điều trị loãng xương, chúng có thể liên quan đến tăng canxi huyết ở một số ít bệnh nhân. Nói chung, nó nhẹ và không cần điều trị hoặc chỉ cần giảm liều PTH hoặc bổ sung canxi.

Liên quan đến bệnh ác tính

Tăng calci huyết do bệnh lý ác tính không thường xuyên, xảy ra tới 20% bệnh nhân ung thư [ 28 ]. Thông thường, các triệu chứng của bệnh ác tính đưa bệnh nhân đến chăm sóc y tế, và tình trạng tăng calci huyết sau đó được phát hiện trong quá trình đánh giá. Nồng độ canxi huyết thanh thường cao hơn khi mắc bệnh ác tính so với PHPT, nguyên nhân phổ biến nhất khác của tăng canxi huyết. Ở những bệnh nhân tăng calci huyết thể ác tính, thời gian từ khi phát hiện tăng calci huyết đến tử vong thường dưới 6 tháng, đặc biệt trong trường hợp không điều trị tích cực.

Các cơ chế gây tăng calci huyết của bệnh ác tính bao gồm tổng hợp bộ ba [ 29 ]. Cơ chế đầu tiên là sự phân hủy xương cục bộ bởi khối u, trong đó các tế bào khối u sản xuất ra các cytokine, kích thích sự biệt hóa và hoạt động của tế bào hủy xương [ 30 ]. Ví dụ bao gồm ung thư vú hoặc đa u tủy, giải phóng hoặc thay đổi mức độ của các yếu tố hoạt hóa tế bào hủy xương như chất kích hoạt thụ thể của phối tử yếu tố hạt nhân kappa B (RANKL) và interleukin-6, do đó làm tăng quá trình tiêu xương. Cơ chế thứ hai là do khối u tiết ra PTHrP, còn được gọi là tăng calci huyết thể dịch của bệnh ác tính [ 31 ]. Sự tiết PTHrP của khối u dẫn đến sự tách rời của quá trình hình thành xương khỏi quá trình tiêu xương, bằng cách ngăn chặn sự hình thành xương và kích hoạt quá trình tiêu xương. Do đó, có thể huy động tới 1 g canxi mỗi ngày từ khung xương, gây tăng canxi huyết. Hơn nữa, sự thanh thải calci ở thận bị giảm do tác dụng chống calci hóa của PTHrP, càng làm trầm trọng thêm tình trạng tăng calci huyết. Đáng chú ý, với bài tiết PTHrP, thường có sự giảm nồng độ calcitriol trong tuần hoàn, trái ngược với sự gia tăng calcitriol xảy ra với bài tiết PTH. Tăng tiết PTHrP là nguyên nhân phổ biến nhất gây tăng calci huyết ở những bệnh nhân có khối u rắn không di căn như ung thư biểu mô tế bào vảy (như ung thư phổi, đầu và cổ), ung thư biểu mô thận, bàng quang, vú hoặc buồng trứng. Cơ chế thứ ba gây tăng calci huyết của bệnh ác tính là sản xuất calcitriol của khối u. Trong trường hợp này, có sự sản xuất calcitriol không phụ thuộc PTH từ calcidiol bởi các tế bào đơn nhân được hoạt hóa, đặc biệt là đại thực bào, dẫn đến tăng calci huyết. Cơ chế này phổ biến nhất ở bệnh nhân u lympho Hodgkin và không Hodgkin [ 32 ].

Liên quan đến Vitamin D

Nhiễm độc vitamin D

Tăng calci huyết qua trung gian vitamin D có thể do hấp thụ quá nhiều các chất tương tự vitamin D. Nồng độ 25-hydroxyvitamin D [25 (OH) D] hoặc 1,25 (OH) ₂ D (calcitriol) trong huyết thanh tăng cao sẽ làm tăng hấp thu canxi và tiêu xương, do đó gây tăng canxi huyết. Sự vận chuyển canxi qua đường ruột chủ yếu được kiểm soát bởi 1,25 (OH) ₂ D, có hoạt tính sinh học lớn hơn 25 (OH) D. Tuy nhiên, tăng canxi huyết có thể phát triển ở những người có nồng độ 25 (OH) D trong huyết thanh cao hơn đáng kể, ví dụ, Ở những bệnh nhân uống vitamin D liều cao, đáng chú ý, việc tiêu thụ mãn tính gấp 40–100 lần nhu cầu sinh lý của vitamin D (tức là> 40.000–100.000 IU / ngày) thường gây tăng calci huyết ở người khỏe mạnh. Đã có báo cáo về việc bệnh nhân không biết lượng vitamin D dư thừa do sữa vô tình được tăng cường thêm vitamin D [ 33 ]. Việc uống phải các chất bổ sung “không kê đơn” có chứa liều lượng rất lớn vitamin D cũng có thể dẫn đến ngộ độc [ 34 ], cũng như việc sử dụng calcipotriol tại chỗ, một chất tương tự vitamin D được sử dụng cho các rối loạn bệnh da [ 35 ]. Chẩn đoán xác định bằng nồng độ 25 (OH) D> 100 ng / mL. Điều quan trọng là, lượng dự trữ vitamin D trong chất béo có thể đáng kể, và tình trạng ngộ độc có thể tiếp tục trong nhiều tuần sau khi dừng lượng vitamin D đưa vào.

Tăng 1,25 (OH) ₂ D

Quá trình chuyển hóa vitamin D được kiểm soát cẩn thận, chủ yếu nhờ hoạt động của 1-α-hydroxylase ở thận, enzym kích thích chuyển 25 (OH) D thành dạng hoạt động, 1,25 (OH) 2D. Sự chuyển hóa bất thường của vitamin D thường có liên quan đến rối loạn u hạt lan rộng. Rối loạn phổ biến nhất là bệnh sarcoidosis, nhưng nồng độ 1,25 (OH) 2D tăng cao đã được báo cáo với bệnh lao, bệnh berylliosis, mất bạch cầu hạt X, bệnh mô tế bào, viêm phổi , bệnh coccidiomycosis, bệnh viêm ruột, u hạt dị vật và bệnh phong u hạt [ 36 , 37 ] . Cơ chế là do u hạt sản xuất dư thừa 1,25 (OH) ₂ D do tăng hoạt động của 1-α-hydroxylase [ 38 ], dẫn đến tăng hấp thu canxi ở ruột, tăng canxi niệu và cuối cùng là tăng canxi huyết. Nguồn ngoài thượng thận của 1,25 (OH) 2D đã được xác nhận bởi các báo cáo về bệnh nhân thận hư bị sarcoidosis và mức 1,25 (OH) 2D tăng cao [ 39 ]. Điều thú vị là có một mối quan hệ tích cực ở những bệnh nhân mắc bệnh sarcoidosis giữa mức 25 (OH) D (phản ánh lượng vitamin D) và mức 1,25 (OH) 2D, trong khi bình thường không tăng 1,25 (OH) 2D. với mức 25 (OH) D tăng do các phản hồi kiểm soát khác nhau trên 1α-hydroxylase ở thận. Một nguyên nhân riêng biệt của việc tăng nồng độ 1,25 (OH) 2D có thể là sự thiếu hụt 24-hydroxylase [ 40 ], enzym phân hủy 1,25 (OH) 2D, dẫn đến suy giảm chuyển hóa 1,25 (OH) ₂ D và tăng calci huyết [ 40 ].

Liên quan đến sự chu chuyển xương cao

Cường giáp

Có tới 20% bệnh nhân nhiễm độc giáp bị tăng calci huyết nhẹ, với tỉ lệ tăng calci niệu thậm chí còn thường xuyên hơn. Tăng calci huyết là do sự gia tăng chu chuyển xương qua trung gian tuyến giáp, với sự tiêu xương vượt quá quá trình tạo xương [ 41 ]. Sự gia tăng nghiêm trọng nồng độ canxi là bất thường và nếu có, có thể gợi ý sự hiện diện của PHPT.

Bất động

Bất động là nguyên nhân không thường xuyên gây tăng calci huyết ở người lớn khi không có bệnh liên quan đến chu chuyển xương cao (ví dụ, cường cận giáp, u tủy hoặc ung thư vú có di căn xương và bệnh Paget). Tuy nhiên, nó có thể gây tăng calci huyết ở trẻ em và thanh thiếu niên, đặc biệt là sau chấn thương tủy sống và liệt [ 42 ]. Cơ chế là không liên kết chu chuyển xương, với sự ức chế sự hình thành xương và sự gia tăng đáng kể quá trình tiêu xương [ 43 ].

Thiazides

Sử dụng thiazid có thể dẫn đến tăng calci huyết ở những bệnh nhân có tỷ lệ chu chuyển xương cao [ 44 ]. Thông thường, các thiazide có liên quan đến đợt cấp của tăng calci huyết trong PHPT nền. Dùng thiazide mãn tính dẫn đến giảm canxi niệu; hạ canxi niệu là do tăng cường tái hấp thu canxi và natri ở ống lượn gần để đáp ứng với việc giảm natri.

Nhiễm độc vitamin A

Nhiễm độc vitamin A là một nguyên nhân hiếm gặp của tăng calci huyết và thường là tác dụng phụ của việc bổ sung dư thừa. Nồng độ canxi có thể tăng lên sau khi tiêu thụ hơn 50.000 đơn vị vitamin A mỗi ngày (gấp 10–20 lần nhu cầu tối thiểu hàng ngày) [ 45 ]. Các biểu hiện đặc trưng bao gồm mệt mỏi, chán ăn và, trong một số, đau xương và cơ rõ rệt. Lượng vitamin A dư thừa được cho là làm tăng quá trình tiêu xương, có thể do tăng nồng độ interleukin-6 trong huyết thanh [ 46 ].

Liên quan đến suy thận

Cường cận giáp thứ phát nặng

Bệnh nhân bị cường cận giáp thứ phát kèm theo bệnh thận mãn tính tiến triển thường có tăng sản tuyến cận giáp và nồng độ canxi huyết thanh thấp. Tăng calci huyết thường được ngăn ngừa bằng cách đồng thời tăng phosphat máu và giảm nồng độ calcitriol. Tuy nhiên, với tình trạng bệnh kéo dài, một số bệnh nhân có thể bị tăng calci huyết. Sự tăng canxi huyết tương có thể do bệnh lý xương bất hoạt và giảm chu chuyển xương, dẫn đến giảm sự lắng đọng canxi trong xương sau khi dùng canxi. Điều này có thể xảy ra khi canxi cacbonat hoặc canxi axetat được sử dụng làm chất kết dính phốt phát để điều trị tăng phốt phát trong máu, hoặc khi sử dụng các chất tương tự vitamin D để ngăn ngừa cường cận giáp thứ phát [ 47 ]. Ở một số bệnh nhân suy thận kéo dài, tăng sản tuyến cận giáp có thể từ từ tiến triển thành sản xuất quá mức PTH tự chủ. Trong tình huống này, nồng độ PTH trong huyết thanh tăng cao có liên quan đến tăng calci huyết, một tình trạng được gọi là cường cận giáp cấp ba.

Nhiễm độc nhôm

Nhiễm độc nhôm từng là một biến chứng ở bệnh nhân lọc máu mãn tính do tiếp xúc với nhôm trong dịch lọc máu, dẫn đến nhuyễn xương. Tăng calci huyết sẽ phát triển khi những bệnh nhân này được điều trị bằng vitamin D hoặc calcitriol vì suy giảm khả năng đáp ứng của hệ xương. Ngày nay, nhôm được loại bỏ khỏi nước được sử dụng để lọc máu, làm cho việc nhiễm độc nhôm rất hiếm.

Hội chứng kiềm sữa

Hội chứng kiềm sữa thường xảy ra khi bổ sung dư thừa canxi cacbonat để điều trị chứng khó tiêu, dẫn đến tăng canxi huyết, nhiễm kiềm chuyển hóa và suy thận [ 48 ]. Nhiễm kiềm chuyển hóa làm trầm trọng thêm tình trạng tăng calci huyết do kích thích trực tiếp tái hấp thu calci ở ống lượn xa, do đó làm giảm bài tiết calci [ 49 ]. Chức năng thận giảm do canxi gây ra, do co mạch thận và tăng canxi huyết mãn tính, tổn thương cấu trúc, cũng có thể làm trầm trọng thêm khả năng bài tiết canxi dư thừa. Chức năng thận thường trở lại như ban đầu sau khi ngừng uống sữa hoặc uống canxi cacbonat, nhưng tổn thương không thể phục hồi (hội chứng Burnett) có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị tăng canxi huyết kéo dài. Ngày nay hội chứng kiềm sữa ít xảy ra hơn nhiều vì các chất ức chế bơm proton đã có sẵn để điều trị chứng trào ngược dạ dày.

Tiêu cơ vân

Giai đoạn hồi phục sau suy thận cấp do tiêu cơ vân có liên quan đến tăng calci huyết [ 50 ]. Nói chung, điều này xảy ra sau một sự cố tăng phosphat huyết và hạ calci huyết rõ rệt trong giai đoạn cấp tính, thiểu niệu, kèm theo cường cận giáp thứ phát. Nó được cho là do ảnh hưởng kéo dài của PTH đối với sự luân chuyển xương, ngoài việc giải phóng canxi photphat kết tủa vào cơ xương trong giai đoạn đầu hạ canxi máu tăng phosphat máu.

Thuốc và các nguyên nhân khác

Bệnh nhân u pheochromocytoma hiếm khi có thể bị tăng calci huyết [ 51 ]. Nó có thể là do pheochromocytoma sản xuất PTHrP [ 52 ] hoặc do cường cận giáp cùng tồn tại với nhiều hội chứng tân sinh nội tiết. Đợt cấp Addison đã được báo cáo là gây tăng calci huyết [ 53 ]. Nguyên nhân chưa được biết rõ, nhưng có thể là do sự co bóp thể tích liên quan với sự cô đặc máu. Đã có báo cáo về các loại thuốc liên quan đến tăng calci huyết, bao gồm aminophylline và theophylline [ 54 ] khi được sử dụng ở liều siêu điều trị, estrogen ở phụ nữ bị ung thư vú và bệnh di căn xương lan rộng [ 55 ], và Foscarnet, một loại thuốc điều trị virus suy giảm miễn dịch ở người (HIV), tác nhân được sử dụng trong HIV và hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải [ 56 ].

Ths.Bs. Lê Đình Sáng, Khoa Nội tiết, Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Walser M. Ion association. VI. Interactions between calcium, magnesium, inorganic phosphate, citrate and protein in normal human plasma. J Clin Invest. 1961;40:723–30.
2. Palmer M, Jakobsson S, Akerstrom G, Ljunghall S. Prevalence of hypercalcaemia in a health survey: a 14-year follow-up study of serum calcium values. Eur J Clin Investig. 1988;18(1):39–46.
3. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):53–8.
4. Parfitt A, Kleerekoper M. Clinical disorders of calcium, phosphorus and magnesium metabolism. In: Clinical disorders of fluid and electrolyte metabolism. 3rd ed. New York: McGraw- Hill; 1980. p. 947.
5. Stewart A, Broadus A. Mineral metabolism. Endocrinology and metabolism. 2nd ed. New York: McGraw-Hill; 1987. p. 1317.
6. Bringhurst F, Demay M, Kronenberg H. Hormones and disorders of mineral metabolism. In: Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders; 1998. p. 1155.
7. Brown E. Physiology of calcium homeostasis. The parathyroids: basic and clinical concepts. 2nd ed. San Diego: Academic Press; 2001. p. 167.
8. Lavi-Moshayoff V, Wasserman G, Meir T, Silver J, Naveh-Many T. PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure: a bone parathyroid feedback loop. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;299(4):F882–9.
9. Fraser DR, Kodicek E. Regulation of 25-hydroxycholecalciferol-1-hydroxylase activity in kidney by parathyroid hormone. Nat New Biol. 1973;241(110):163–6.
10. Inzucchi SE. Understanding hypercalcemia. Its metabolic basis, signs, and symptoms. Postgrad Med. 2004;115(4):69–70. 3-6
11. Gardner EC Jr, Hersh T. Primary hyperparathyroidism and the gastrointestinal tract. South Med J. 1981;74(2):197–9.
12. Carnaille B, Oudar C, Pattou F, Combemale F, Rocha J, Proye C. Pancreatitis and primary hyperparathyroidism: forty cases. Aust N Z J Surg. 1998;68(2):117–9.
13. Wynn D, Everett GD, Boothby RA. Small cell carcinoma of the ovary with hypercalcemia causes severe pancreatitis and altered mental status. Gynecol Oncol. 2004;95(3):716–8. 2 Pathophysiology, Causes, and Clinical Manifestations of Hypercalcemia 33
14. Levi M, Ellis MA, Berl T. Control of renal hemodynamics and glomerular filtration rate in chronic hypercalcemia. Role of prostaglandins, renin-angiotensin system, and calcium. J Clin Invest. 1983;71(6):1624–32.
15. Lins LE. Reversible renal failure caused by hypercalcemia. A retrospective study. Acta Med Scand. 1978;203(4):309–14.
16. Caruana RJ, Buckalew VM Jr. The syndrome of distal (type 1) renal tubular acidosis. Clinical and laboratory findings in 58 cases. Medicine (Baltimore). 1988;67(2):84–99.
17. Walker MD, McMahon DJ, Inabnet WB, Lazar RM, Brown I, Vardy S, et al. Neuropsychological features in primary hyperparathyroidism: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(6):1951–8.
18. Ahmed R, Hashiba K. Reliability of QT intervals as indicators of clinical hypercalcemia. Clin Cardiol. 1988;11(6):395–400.
19. Kiewiet RM, Ponssen HH, Janssens EN, Fels PW. Ventricular fibrillation in hypercalcaemic crisis due to primary hyperparathyroidism. Neth J Med. 2004;62(3):94–6.
20. Diercks DB, Shumaik GM, Harrigan RA, Brady WJ, Chan TC. Electrocardiographic manifestations: electrolyte abnormalities. J Emerg Med. 2004;27(2):153–60.
21. Nishi SP, Barbagelata NA, Atar S, Birnbaum Y, Tuero E. Hypercalcemia-induced ST-segment elevation mimicking acute myocardial infarction. J Electrocardiol. 2006;39(3):298–300.
22. Eastell R, Brandi ML, Costa AG, D’Amour P, Shoback DM, Thakker RV. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(10):3570–9.
23. McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR. Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012;379(9817):721–8.
24. Haden ST, Stoll AL, McCormick S, Scott J, Fuleihan G-H. Alterations in parathyroid dynamics in lithium-treated subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(9):2844–8.
25. Law WM Jr, Heath H 3rd. Familial benign hypercalcemia (hypocalciuric hypercalcemia). Clinical and pathogenetic studies in 21 families. Ann Intern Med. 1985;102(4):511–9.
26. Pallais JC, Kifor O, Chen YB, Slovik D, Brown EM. Acquired hypocalciuric hypercalcemia due to autoantibodies against the calcium-sensing receptor. N Engl J Med. 2004;351(4):362–9.
27. Schipani E, Langman CB, Parfitt AM, Jensen GS, Kikuchi S, Kooh SW, et al. Constitutively activated receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide in Jansen’s metaphyseal chondrodysplasia. N Engl J Med. 1996;335(10):708–14.
28. Stewart AF. Clinical practice. Hypercalcemia associated with cancer. N Engl J Med. 2005;352(4):373–9.
29. Clines GA, Guise TA. Hypercalcaemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone. Endocr Relat Cancer. 2005;12(3):549–83.
30. Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med. 2004;350(16):1655–64.
31. Burtis WJ, Brady TG, Orloff JJ, Ersbak JB, Warrell RP Jr, Olson BR, et al. Immunochemical characterization of circulating parathyroid hormone-related protein in patients with humoral hypercalcemia of cancer. N Engl J Med. 1990;322(16):1106–12.
32. Roodman GD. Mechanisms of bone lesions in multiple myeloma and lymphoma. Cancer. 1997;80(8 Suppl):1557–63.
33. Jacobus CH, Holick MF, Shao Q, Chen TC, Holm IA, Kolodny JM, et al. Hypervitaminosis D associated with drinking milk. N Engl J Med. 1992;326(18):1173–7.
34. Lowe H, Cusano NE, Binkley N, Blaner WS, Bilezikian JP. Vitamin D toxicity due to a commonly available “over the counter” remedy from the Dominican Republic. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):291–5.
35. Hoeck HC, Laurberg G, Laurberg P. Hypercalcaemic crisis after excessive topical use of a vitamin D derivative. J Intern Med. 1994;235(3):281–2.
36. Parker MS, Dokoh S, Woolfenden JM, Buchsbaum HW. Hypercalcemia in coccidioidomycosis. Am J Med. 1984;76(2):341–4.
37. Gkonos PJ, London R, Hendler ED. Hypercalcemia and elevated 1,25-dihydroxyvitamin D levels in a patient with end-stage renal disease and active tuberculosis. N Engl J Med. 1984;311(26):1683–5. 34 M. R. Rubin
38. Adams JS, Gacad MA. Characterization of 1 alpha-hydroxylation of vitamin D3 sterols by cultured alveolar macrophages from patients with sarcoidosis. J Exp Med. 1985;161(4):755–65.
39. Barbour GL, Coburn JW, Slatopolsky E, Norman AW, Horst RL. Hypercalcemia in an anephric patient with sarcoidosis: evidence for extrarenal generation of 1,25-dihydroxyvitamin D. N Engl J Med. 1981;305(8):440–3.
40. Molin A, Baudoin R, Kaufmann M, Souberbielle JC, Ryckewaert A, Vantyghem MC, et al. CYP24A1 mutations in a cohort of hypercalcemic patients: evidence for a recessive trait. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(10):E1343–52.
41. Burman KD, Monchik JM, Earll JM, Wartofsky L. Ionized and total serum calcium and parathyroid hormone in hyperthyroidism. Ann Intern Med. 1976;84(6):668–71.
42. Bergstrom WH. Hypercalciuria and hypercalcemia complicating immobilization. Am J Dis Child. 1978;132(6):553–4.
43. Stewart AF, Adler M, Byers CM, Segre GV, Broadus AE. Calcium homeostasis in immobiliza- tion: an example of resorptive hypercalciuria. N Engl J Med. 1982;306(19):1136–40.
44. Wermers RA, Kearns AE, Jenkins GD, Melton LJ 3rd. Incidence and clinical spectrum of thiazide-associated hypercalcemia. Am J Med. 2007;120(10):911 e9–15.
45. Bhalla K, Ennis DM, Ennis ED. Hypercalcemia caused by iatrogenic hypervitaminosis a. J Am Diet Assoc. 2005;105(1):119–21.
46. Niesvizky R, Siegel DS, Busquets X, Nichols G, Muindi J, Warrell RP Jr, et al. Hypercalcaemia and increased serum interleukin-6 levels induced by all-trans retinoic acid in patients with multiple myeloma. Br J Haematol. 1995;89(1):217–8.
47. Meric F, Yap P, Bia MJ. Etiology of hypercalcemia in hemodialysis patients on calcium carbonate therapy. Am J Kidney Dis. 1990;16(5):459–64.
48. Beall DP, Scofield RH. Milk-alkali syndrome associated with calcium carbonate consumption. Report of 7 patients with parathyroid hormone levels and an estimate of prevalence among patients hospitalized with hypercalcemia. Medicine (Baltimore). 1995;74(2):89–96.
49. Orwoll ES. The milk-alkali syndrome: current concepts. Ann Intern Med. 1982;97(2):242–8.
50. Llach F, Felsenfeld AJ, Haussler MR. The pathophysiology of altered calcium metabolism in rhabdomyolysis-induced acute renal failure. Interactions of parathyroid hor- mone, 25-hydroxycholecalciferol, and 1,25-dihydroxycholecalciferol. N Engl J Med. 1981;305(3):117–23.
51. Stewart AF, Hoecker JL, Mallette LE, Segre GV, Amatruda TT Jr, Vignery A. Hypercalcemia in pheochromocytoma. Evidence for a novel mechanism. Ann Intern Med. 1985;102(6):776–9.
52. Kimura S, Nishimura Y, Yamaguchi K, Nagasaki K, Shimada K, Uchida H. A case of pheochromocytoma producing parathyroid hormone-related protein and presenting with hypercalcemia. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70(6):1559–63.
53. Muls E, Bouillon R, Boelaert J, Lamberigts G, Van Imschoot S, Daneels R, et al. Etiology of hypercalcemia in a patient with Addison’s disease. Calcif Tissue Int. 1982;34(6):523–6.
54. McPherson ML, Prince SR, Atamer ER, Maxwell DB, Ross-Clunis H, Estep HL. Theophylline-induced hypercalcemia. Ann Intern Med. 1986;105(1):52–4.
55. Ellis MJ, Gao F, Dehdashti F, Jeffe DB, Marcom PK, Carey LA, et al. Lower-dose vs high-dose oral estradiol therapy of hormone receptor-positive, aromatase inhibitor-resistant advanced breast cancer: a phase 2 randomized study. JAMA. 2009;302(7):774–80.
56. Gayet S, Ville E, Durand JM, Mars ME, Morange S, Kaplanski G, et al. Foscarnet-induced hypercalcaemia in AIDS. AIDS. 1997;11(8):1068–70.