Béo phì và kháng insulin: con đường dẫn đến bệnh mạch máu

Insulin và xơ vữa động mạch

Ở cấp độ mạch máu, oxit nitric (NO) là một chất làm giãn mạch mạnh do nội mạc tạo ra. Insulin kích thích NO tổng hợp nội mô thông qua con đường phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)/Akt, nhưng con đường này có thể bị suy giảm trong bối cảnh kháng insulin. Tình trạng tăng insulin máu cần thiết để khắc phục tình trạng kháng insulin và duy trì lượng đường huyết bình thường có thể kích thích con đường kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào/protein kích hoạt mitogen (MAP) (ERK1/2), tiếp tục đáp ứng bình thường với insulin. Các tác động có hại tiềm ẩn của việc kích thích con đường MAP kinase bao gồm tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu, tác dụng tiền viêm và suy giảm sản xuất NO và giải phóng endthelin-1, một chất co mạch mạnh. 4. , 5.

Axit béo không ester hóa tế bào mỡ

Thừa cân, béo phì có đặc điểm là tích trữ mỡ thừa; Người ta thường cho rằng sự kết hợp giữa di truyền và môi trường là nguyên nhân gây ra đại dịch béo phì hiện nay. Nhìn chung, lượng calo tiêu thụ thấp và lối sống ít vận động cũng như việc nạp quá nhiều calo góp phần tạo nên sự không đồng nhất ở các mức độ khác nhau giữa các cá nhân. Tế bào mỡ chịu trách nhiệm hấp thu rất ít glucose (<5%) sau bữa ăn nhưng lại là mô chính dự trữ lượng calo dư thừa dưới dạng chất béo. Tế bào mỡ thường cực kỳ nhạy cảm với insulin, cho phép hấp thu và hình thành triacylglycerol được lưu trữ dưới dạng các giọt chất béo và làm giảm quá trình phân giải mỡ, nghĩa là giải phóng các axit béo tự do và glycerol. Trong tình trạng kháng insulin, khiếm khuyết trong việc hấp thu axit béo của tế bào mỡ cũng được thể hiện rõ. Tế bào mỡ phì đại sẽ ít có khả năng hấp thu và tổng hợp các giọt lipid mới. Các axit béo không được este hóa (NEFA) sau đó được dự trữ ngoài cơ thể ở các mô khác như cơ xương và gan, gây ra tình trạng kháng insulin nhiều hơn. Axit béo cũng có thể gián tiếp làm giảm NO nội mô thông qua con đường AMPK/PI3K/Akt/eNOS ( Hình 1.1 ). 5. , 6.

Hình 1.1 . Khiếm khuyết phân tử liên quan đến tình trạng kháng insulin, rối loạn chuyển hóa tế bào mỡ và rối loạn chức năng mạch máu.

Sự phân bổ giải phẫu của mỡ thừa ở người béo phì cũng rất quan trọng. Hầu hết, nhưng không phải tất cả những người béo phì đều kháng insulin và sự lắng đọng chất béo ảnh hưởng đến độ nhạy insulin của toàn cơ thể. ⁷ Khối lượng mô mỡ nội tạng (VAT) cao hơn có liên quan chặt chẽ với tình trạng kháng insulin và có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Các cơ chế cơ bản dường như bao gồm việc tăng sản xuất các cytokine tiền viêm từ VAT và không có khả năng lưu trữ chất béo dư thừa đúng cách, một lần nữa thúc đẩy việc lưu trữ lipid lạc chỗ với nồng độ NEFA trong huyết tương tăng cao. ⁶

Tín hiệu viêm đại thực bào-adipokines

Hiện nay người ta đã xác định rõ rằng béo phì và kháng insulin là tình trạng viêm mãn tính. Dòng chảy mãn tính và sự phì đại của các tế bào mỡ dường như được kích hoạt viêm. ⁶ Các đại thực bào và tế bào mỡ của mô mỡ có thể tạo ra các cytokine tiền viêm như yếu tố hoại tử mô (TNF)-α, protein phản ứng C, interleukin (IL)-1β và IL-6, cùng nhiều loại khác. Ví dụ, TNF-α ảnh hưởng tiêu cực đến việc sản xuất NO và gây ra mức độ sản xuất superoxide và stress oxy hóa cao hơn. IL-1 hoạt động như một chất gây đông máu và thu hút bạch cầu mạnh ở cấp độ nội mô, cả hai đều có thể góp phần gây xơ vữa động mạch. IL-6 đã được chứng minh là có tác dụng ức chế sự giãn mạch phụ thuộc vào nội mô, làm trầm trọng thêm tình trạng Stress oxy hóa, cũng như điều chỉnh tăng thụ thể angiotensin-1 (AT1). Có nhiều bằng chứng cho thấy tình trạng viêm mãn tính ở mức độ thấp do béo phì và kháng insulin có thể góp phần gây xơ vữa động mạch. 6,8.

Adipokine thực sự chỉ được sản xuất bởi các tế bào mỡ và có tác dụng nội tiết tố cục bộ và toàn thân. Có một số adipokine gây viêm bao gồm leptin, resistin, chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 (PAI-1), chemerin, visfatin, protein liên kết với axit béo-4, protein liên kết với retinol-4 và lipocalin-2. Trong số này, leptin và PAI-1 được hiểu rõ nhất. Nồng độ leptin tuần hoàn tăng theo chỉ số BMI và được biết là làm tăng cảm giác no; khả năng chống lại hoạt động trung tâm này của leptin được báo cáo ở bệnh béo phì. Leptin cũng kích hoạt con đường MAPK, làm tăng stress oxy hóa phản ứng và thúc đẩy sản xuất các cytokine tiền viêm khác, tất cả đều có thể gây hại cho hệ thống mạch máu. PAI-1 được sản xuất bởi tế bào mỡ và nội mô mạch máu và có liên quan đến quá trình tiêu sợi huyết và ức chế chất kích hoạt plasminogen mô và chất kích hoạt plasminogen loại urokinase. Ở bệnh béo phì, việc sản xuất chất béo của tế bào mỡ tăng lên, góp phần nhiều hơn vào các khiếm khuyết trong hệ thống tiêu sợi huyết. Ngoài ra, PAI-1 kích hoạt yếu tố hạt nhân kappa-B (NF-κB), yếu tố này có liên quan đến nguy cơ cao huyết áp và bệnh tiểu đường loại 2.bệnh tiểu đường. Đổi lại, cả hai yếu tố nguy cơ tim mạch sau đều có mối liên hệ rõ ràng với rối loạn chức năng nội mô. [9,10]

Adipokine chống viêm cũng được sản xuất bởi con người. Trong số đó có adiponectin, protein-4 liên quan đến C1q/TNF, omentin và protein liên quan đến tóc xoăn được tiết ra 5. Adiponectin là loại adipokine chống viêm được nghiên cứu nhiều nhất. Adiponectin được mô tả rõ là hoạt động thông qua các thụ thể AdipoR1 và R2 để làm giảm NF-κB, sau đó làm giảm nhiều cytokine tiền viêm. Adiponectin có thể làm giảm sự hình thành mạch, tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu và bảo vệ chống lại chứng phì đại và tổn thương do thiếu máu cục bộ ở tim [9,10,11]. Khi tình trạng béo phì tăng lên, nồng độ adiponectin tuần hoàn sẽ giảm.

Rối loạn lipid máu

Tóm lại, tàn dư chylomicron, apolipoprotein (Apo)-B100 chứa lipoprotein, lipoprotein (a) và lipoprotein mật độ cao (HDL) giảm đều có thể góp phần gây xơ vữa động mạch. Béo phì và kháng insulin được biết là dẫn đến triglyceride lúc đói và sau bữa ăn cao hơn, do đó có thể dẫn đến tàn dư chylomicron và lipoprotein mật độ thấp nhỏ hơn, đậm đặc hơn và dễ bị oxy hóa hơn cũng như mức HDL thấp hơn. Lipoprotein trực tiếp, hoặc đặc biệt nếu bị oxy hóa hoặc glycat hóa, có thể được hấp thụ bởi thành mạch và bị đại thực bào nhấn chìm, bắt đầu hình thành tế bào bọt được mô tả rõ ràng và cũng bắt đầu một loạt hoạt hóa con đường có hại như NF-κB, từ đó kích thích nhiều tế bào bọt. các cytokine tiền viêm. Ngoài ra, NF-κB điều hòa tăng cường các sản phẩm thúc đẩy sự bám dính như protein-1 chất hóa học đơn nhân, phân tử bám dính mạch máu-1, E-selectin, P-selectin và phân tử bám dính nội bào-1 khiến quá trình xơ vữa động mạch trở nên trầm trọng hơn. ¹²

Tăng huyết áp

Béo phì và kháng insulin làm tăng nguy cơ tăng huyết áp. Huyết áp cao có thể là kết quả của rối loạn chức năng nội mô và xơ vữa động mạch, phổ biến hơn khi có tình trạng kháng insulin và béo phì, và do đó, tăng huyết áp là nguyên nhân trực tiếp gây ra rối loạn chức năng mạch máu và xơ vữa động mạch. Cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp rất phức tạp, nhưng cần lưu ý rằng nhiều mảng xơ vữa động mạch sớm hình thành ở chỗ chia đôi và uốn cong động mạch. Điều này một phần là do lực cắt tăng lên trên thành mạch, có thể do tăng huyết áp gây ra. Lực cắt quá mức làm tổn thương nội mô cục bộ, làm thay đổi hình thái của tế bào nội mô và tạo điều kiện cho những thay đổi sớm của xơ vữa động mạch xảy ra. Thứ hai, sự điều hòa lên của hệ thống renin-angiotensin aldosterone (RAAS) có thể xảy ra, tạo ra tác dụng tiền viêm và lợi ích ở hạ lưu. Tóm lại, kích thích hệ thống RAAS bằng trạng thái natri, giao cảm hoặc các cơ chế có thể kích thích dòng RAAS và dẫn đến sản xuất angiotensin II, một chất co mạch mạnh, hoạt động ở thụ thể AT1. Ở hạ lưu, điều này có thể gây viêm, xơ hóa, phì đại và tái tạo mạch máu. Sản xuất quá mức aldosterone cũng có thể gây rối loạn chức năng mạch máu và thay đổi xơ hóa. Kích thích thụ thể angiotensin II (AT2) loại 2 và sản xuất angiotensin (1–7) thông qua enzyme chuyển angiotensin 2 chống lại hoạt động của angiotensin II. ¹³

Bệnh tiểu đường loại 2

Phần lớn bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 đều thừa cân hoặc béo phì và kháng insulin. Bệnh tiểu đường loại 2 có liên quan chặt chẽ với rối loạn lipid máu và tăng huyết áp. Hơn nữa, bệnh tiểu đường loại 2 được đặc trưng bởi sự kích hoạt nhiều con đường có hại liên quan đến béo phì và kháng insulin có thể gây rối loạn chức năng mạch máu. Ngoài ra, tăng đường huyết có thể dẫn đến tổn thương nội mô trực tiếp, giải phóng các loại oxy phản ứng (ROS) và sự glycosyl hoá của các mô, kích thích phản ứng viêm và sản xuất quá mức ROS. Quá trình glycosyl hoá hóa các mô thông qua quá trình không sử dụng enzyme sẽ tạo ra các sản phẩm cuối cùng của glycation (AGE’s). Điều này có thể trực tiếp gây ra sự kích hoạt tình trạng viêm nhưng cũng kích thích thụ thể AGE, tiếp tục kích hoạt ROS và tình trạng viêm, đồng thời có liên quan đến chứng xơ vữa động mạch và các biến chứng liên quan đến bệnh tiểu đường. [6,14,15]

Stress ty thể, Stress lưới nội chất và stress oxy hóa

Stress nội mô và ty thể đều góp phần gây ra bất thường chức năng mạch máu và xơ vữa động mạch thông qua tác động lên đại thực bào, tế bào nội mô và tế bào cơ trơn mạch máu. Các tế bào có ER bị Stress do ROS và các cytokine tiền viêm có thể dẫn đến kích hoạt NF-κB và apoptosis. Điều này đặc biệt đúng ở bệnh béo phì khi số lượng đại thực bào trong mô mỡ tăng lên. Ứng suất cắt, chẳng hạn như tăng huyết áp, cũng có thể gây ra Stress ER tế bào nội mô.

Ty thể bị ảnh hưởng bởi béo phì và mỡ lạc chỗ/dư thừa lipid. Có khả năng xảy ra sự điều hòa giảm các gen chịu trách nhiệm cho quá trình phosphoryl hóa oxy hóa và sự “rò rỉ” vận chuyển chuỗi điện tử của các điện tử có thể tạo ra một lượng ROS đáng kể. Một lần nữa, ty thể, khi bị Stress, là một trong những nguồn cung cấp ROS chính. Sự gia tăng ROS dẫn đến giảm sản xuất NO và tách rời eNOS, sau đó có thể tạo ra thêm ROS và ít NO hơn. Rối loạn chức năng ty thể cũng có thể gây ra lão hóa và cuối cùng là chết tế bào nội mô. Các loại tế bào khác có thể tạo ra các cytokine tiền viêm và ROS cũng có thể gây ra apoptosis. Việc sản xuất quá mức ROS của ty thể cũng có thể trực tiếpgóp phần làm cứng thành mạch máu thông qua việc thúc đẩy sự lắng đọng collagen và thoái hóa đàn hồi. 6. , 16. Cuối cùng, tim nhận được 50%–70% năng lượng từ quá trình oxy hóa β của axit béo, và mặc dù tim là động vật ăn tạp về nguồn năng lượng, nhưng tình trạng kháng insulin có thể làm giảm tính linh hoạt của năng lượng. Khả năng cơ tim sản xuất adenosine triphosphate bị giảm. Stress cơ tim này có thể dẫn đến rối loạn chức năng tim hoặc suy tim. ¹⁷

Tóm tắt

Rõ ràng là béo phì và kháng insulin là cơ chế nền tảng của nhiều quá trình bệnh lý, bao gồm cả rối loạn chức năng nội mô. Tình trạng kháng insulin có yếu tố di truyền và có thể trở nên trầm trọng hơn do thừa cân hoặc béo phì. Trọng tâm của sinh lý bệnh của bệnh tim mạch chuyển hóa là sự tích trữ quá nhiều chất béo do ăn quá nhiều hoặc giảm sử dụng. Tình trạng kháng insulin làm giảm khả năng lưu trữ chất béo thích hợp của cơ thể và có thể làm tăng dòng chảy/phân giải mỡ NEFA. Nồng độ NEFA hoặc lưu trữ lạc chỗ trong huyết tương cao trực tiếp gây ra rối loạn chức năng tế bào thông qua nhiều cơ chế. Các tế bào bị Stress, chẳng hạn như tế bào mỡ và tế bào nội mô, sau đó bắt đầu các hành động có hại để làm tăng tình trạng viêm, tham gia vào đại thực bào và khởi đầu xơ vữa động mạch.

TÀI LIỆU GỐC: Cardiovascular Endocrinology and Metabolism, Theory and Practice of Cardiometabolic Medicine; 2023, Pages 3-9