Bệnh thần kinh tự chủ do tiểu đường

Bệnh thần kinh tự chủ do tiểu đường (Diabetic autonomic neuropathy, DAN) là một dạng bệnh lý thần kinh phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường, đặc trưng bởi rối loạn chức năng do suy giảm chức năng của các dây thần kinh tự chủ ngoại biên. Một loạt các biểu hiện có thể ảnh hưởng đến nhiều hệ cơ quan khác nhau, bao gồm hệ thống tim mạch, tiêu hóa, sinh dục, tiết niệu, vận tiết mồ hôi và vận mạch, và hệ thần kinh nội tiết (bảng 1).

Chủ đề này sẽ xem xét các biểu hiện lâm sàng và quản lý DAN. Các dạng bệnh lý thần kinh khác liên quan đến đái tháo đường sẽ được thảo luận riêng.

Tác giả: Christopher H Gibbons, MD, MMSc, FAAN; Nguồn: Uptodate, cập nhật đến 16/01/2024
Dịch: Bs Lê Đình Sáng – Khoa Nội tiết, Bệnh viện Hữu nghị Đa khoa Nghệ An

DỊCH TỄ HỌC

DAN là một dạng bệnh lý thần kinh phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường. Tỷ lệ mắc DAN tăng theo thời gian mắc bệnh tiểu đường. Tỷ lệ này có thể được xác định ở bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán bệnh tiểu đường lên tới 7% [1] nhưng có thể lên tới 50% sau 15 năm [2]. DAN xảy ra ở cả bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc týp 2 [3].

SÀNG LỌC

Chúng tôi khuyên bạn nên đánh giá DAN ở tất cả bệnh nhân đái tháo đường. Một số bệnh nhân mắc DAN có thể không có triệu chứng rõ ràng. Việc nhận biết sớm DAN lâm sàng hoặc cận lâm sàng rất hữu ích cho việc phân tầng nguy cơ và hướng dẫn các mục tiêu đường huyết, lipid và huyết áp cụ thể. 

Chúng tôi sàng lọc DAN tại thời điểm chẩn đoán bệnh tiểu đường loại 2 và 5 năm sau khi chẩn đoán bệnh tiểu đường loại 1, phù hợp với hướng dẫn của Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ [4]. Việc sàng lọc nên bao gồm hỏi bệnh sử và khám thực thể để đánh giá các triệu chứng và dấu hiệu của rối loạn chức năng tự chủ. Các triệu chứng có thể bao gồm chóng mặt khi đứng, đánh trống ngực, ngất, đầy hơi hoặc cảm giác no sớm và/hoặc khô da mãn tính. Các dấu hiệu của bệnh lý thần kinh tự trị có thể bao gồm hạ huyết áp thế đứng, nhịp tim nhanh khi nghỉ ngơi hoặc bằng chứng da khô và nứt nẻ [5].

Nếu sàng lọc dương tính, xét nghiệm trực tiếp có thể được thực hiện để giúp xác định chẩn đoán DAN. 

Nếu sàng lọc ban đầu là âm tính, bệnh sử và khám thực thể để tìm các triệu chứng và dấu hiệu của rối loạn chức năng tự chủ nên được lặp lại hàng năm.

TỔNG QUAN VỀ QUẢN LÝ

DAN đại diện cho một biến chứng của bệnh đái tháo đường. Quản lý để giúp ngăn ngừa sự phát triển hoặc tiến triển của DAN bao gồm tối ưu hóa kiểm soát đường huyết, điều trị các yếu tố nguy cơ bệnh mạch máu đi kèm (ví dụ: tăng huyết áp, tăng lipid máu, béo phì) và giải quyết các triệu chứng thần kinh tự trị cụ thể để giúp giảm triệu chứng và giảm tỷ lệ mắc bệnh liên quan.

Kiểm soát đường huyết  –  Kiểm soát đường huyết là một thành phần quan trọng trong chiến lược quản lý tổng thể nhằm giúp ngăn ngừa và làm chậm sự tiến triển của DAN.

●Mục tiêu đường huyết – Mục tiêu HbA1C thích hợp cho bệnh nhân đái tháo đường (có hoặc không có DAN) bao gồm cân bằng giữa lợi ích cá nhân của việc cải thiện kiểm soát đường huyết để giảm nguy cơ biến chứng với nguy cơ biến chứng liên quan đến điều trị (ví dụ: hạ đường huyết, tăng cân). 

●Tỷ lệ cải thiện đường huyết – Đối với những người bị tăng đường huyết mãn tính, phương pháp của chúng tôi là đạt được mục tiêu HbA1C dần dần, không vượt quá mức thay đổi 3 điểm về HbA1C trong ba tháng. Sự cải thiện cực kỳ nhanh chóng trong kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân tăng đường huyết mạn tính có thể liên quan đến sự phát triển các biến chứng mạch máu nhỏ của bệnh tiểu đường, bao gồm DAN và bệnh lý thần kinh ngoại biên [6]. Hiện tượng này được gọi là bệnh thần kinh do điều trị bệnh tiểu đường (TIND). 

TIND dường như phổ biến hơn ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 1, rất có thể là do sự thay đổi nhanh chóng trong việc kiểm soát đường huyết có thể xảy ra khi sử dụng insulin. Dựa trên dữ liệu hạn chế hiện có, có thể cần phải tăng đường huyết mãn tính từ một năm trở lên trước khi giảm đột ngột mức glucose trung bình dẫn đến phát triển bệnh lý thần kinh [7].

Không phải tất cả các chuyên gia đều tin rằng việc kiểm soát đường huyết quá nhanh hoặc giảm lượng HbA1C có thể gây ra bệnh lý thần kinh. Một lời giải thích khác cho phát hiện này là tình trạng bệnh lý thần kinh trở nên trầm trọng hơn là một hiện tượng phụ có liên quan nhưng không phải do kiểm soát đường huyết quá nhanh. Tỷ lệ hiện mắc chưa rõ và dữ liệu hỗ trợ TIND đến từ các nghiên cứu hồi cứu và không kiểm soát được. Không có bằng chứng nào về TIND được quan sát thấy trong dữ liệu từ các thử nghiệm tiền cứu có đối chứng như Thử nghiệm kiểm soát bệnh tiểu đường và biến chứng (DCCT). Tuy nhiên, “bệnh võng mạc nặng hơn sớm” đã được ghi nhận trong thử nghiệm DCCT, một hiện tượng cũng được thấy ở những người mắc TIND [8-11]. Sự phát triển song song của bệnh võng mạc và bệnh lý thần kinh trong kiểm soát đường huyết cấp tính gợi ý một quá trình viêm vi mạch.

●Bằng chứng về hiệu quả – Liệu pháp tích cực bằng insulin ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 1 đã được phát hiện là làm giảm tỷ lệ mắc bệnh thần kinh tự chủ tim mạch (CAN) tới 53% trong DCCT [12], và lợi ích của liệu pháp điều trị tích cực trước đó đã được thấy là kéo dài đến đến 14 năm trong các môn học này [13].

Hiệu quả tiềm tàng của liệu pháp điều trị tích cực ở bệnh nhân tiểu đường týp 2 và tiểu albumin vi lượng đã được kiểm tra trong thử nghiệm Steno týp 2 [14]. Trong thử nghiệm nhãn mở triển vọng này, 160 bệnh nhân được chỉ định điều trị tiêu chuẩn hoặc điều trị chuyên sâu. Phác đồ chuyên sâu bao gồm cả liệu pháp hành vi (bao gồm lời khuyên liên quan đến chế độ ăn uống, tập thể dục và cai thuốc lá) và can thiệp bằng thuốc (bao gồm sử dụng nhiều thuốc để đạt được một số mục tiêu điều trị tích cực) (bảng 2). Với thời gian theo dõi trung bình là 7,8 năm, sự tiến triển thành bệnh thần kinh tự chủ xảy ra ở 24 bệnh nhân được chỉ định điều trị tích cực so với 43 bệnh nhân được chỉ định điều trị tiêu chuẩn (30 so với 54%, nguy cơ tương đối [RR] 0,37, KTC 95% 0,18-0,79).). Lợi ích này được duy trì ở mức trung bình là 13,3 năm (thời gian can thiệp thử nghiệm cộng thêm 5,5 năm theo dõi quan sát) [15]. 

Tuy nhiên, một lưu ý cảnh báo đến từ kết quả của thử nghiệm ACCORD, trong đó kiểm soát đường huyết tích cực có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh tiểu đường loại 2 [16]. Thiết kế của thử nghiệm ACCORD đã hạn chế khả năng xác định liệu sự khác biệt về đường huyết giữa các nhóm điều trị hay đặc điểm khác nhau của nhiều loại thuốc được sử dụng để đạt được mức đường huyết có phải là nguyên nhân gây ra tỷ lệ tử vong vượt mức hay không.

Quản lý yếu tố nguy cơ  –  Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được ngoài tăng đường huyết bao gồm tăng huyết áp, tăng lipid máu và hút thuốc. Quản lý đa phương thức các yếu tố nguy cơ mạch máu làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch ở bệnh nhân tiểu đường [15,17]. 

Quản lý yếu tố nguy cơ mạch máu cũng có thể làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và có thể giúp làm giảm sự tiến triển của bệnh thần kinh do tiểu đường, bao gồm cả DAN [18-20]. Trong một nghiên cứu quan sát, tiền cứu trên 1172 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường tuýp 1 được theo dõi trong thời gian trung bình là 7,3 năm, tỷ lệ phát triển bệnh thần kinh do tiểu đường là 24% [18]. Sau khi điều chỉnh nồng độ glycated hemoglobin và thời gian mắc bệnh tiểu đường, các yếu tố nguy cơ khác liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh thần kinh tiểu đường bao gồm:

●Tiền sử bệnh tim mạch (tỷ số chênh [OR] 2,7, KTC 95% 1,7-4,5)

●Tăng huyết áp (OR 1,9, KTC 95% 1,3-2,8)

●Tiền sử hút thuốc (OR 1,6, KTC 95% 1,2-2,0)

●Chỉ số khối cơ thể (OR 1,4, CI 95% 1,2-1,6)

●Triglyceride (OR 1,4, KTC 95% 1,2-1,6)

●Tổng lượng cholesterol (OR 1,3, KTC 95% 1,1-1,5)

Trong khi việc kiểm soát glucose kém và các yếu tố nguy cơ mạch máu dường như có liên quan đến sự phát triển của bệnh thần kinh do tiểu đường, thì tác động của các yếu tố nguy cơ này đối với sự tiến triển của DAN là chưa rõ ràng và, ngoài những tác dụng có lợi của việc kiểm soát đường huyết ở bệnh tiểu đường loại 1, có bằng chứng chất lượng cao. thưa thớt.

Ngoài việc kiểm soát các tình trạng bệnh đi kèm có thể điều chỉnh được, một số loại thuốc có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bệnh lý thần kinh. Nên ngừng sử dụng những loại thuốc này nếu có thể (bảng 3).

Điều trị triệu chứng  –  DAN có thể được phát hiện ở phần lớn bệnh nhân tiểu đường bằng xét nghiệm sinh lý thần kinh nhưng được phân loại là cận lâm sàng hoặc lâm sàng tùy thuộc vào sự hiện diện hay vắng mặt của các triệu chứng [21]. Các triệu chứng thường liên quan đến hệ tim mạch, nhưng các triệu chứng khác liên quan đến hệ vận mạch, tiêu hóa và tiết niệu cũng có thể xảy ra. Các biểu hiện cụ thể và chiến lược quản lý tương ứng sẽ được thảo luận dưới đây.

BỆNH THẦN KINH TỰ ĐỘNG TIM MẠCH

Bệnh lý thần kinh tự chủ tim mạch (CAN) được định nghĩa là sự suy giảm khả năng kiểm soát thần kinh tự chủ của hệ thống tim mạch [22]. Nó có thể liên quan đến một số bất thường trong chức năng tim mạch.

Tỷ lệ mắc CAN thay đổi đáng kể, điều này phản ánh sự thay đổi về độ nhạy của các xét nghiệm chẩn đoán được sử dụng, tiêu chuẩn chẩn đoán và dân số được nghiên cứu. Trong nghiên cứu dọc về bệnh tiểu đường được phát hiện qua màn hình trong chăm sóc ban đầu (ADDITION) bao gồm 443 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 được theo dõi trong thời gian trung bình là 13 năm, tỷ lệ mắc CAN hàng năm là 1,8% ở những người mắc bệnh tiểu đường được kiểm soát tốt [23]. Tỷ lệ mắc bệnh này thấp hơn so với các báo cáo khác, điều này có thể phản ánh sự cải thiện trong việc phát hiện sớm và giảm yếu tố rủi ro.

Biểu hiện lâm sàng  –  CAN có thể liên quan đến các triệu chứng lâm sàng rõ ràng như đánh trống ngực khi nghỉ ngơi, không dung nạp khi tập thể dục, hạ huyết áp thế đứng, ngất, mất ổn định tim mạch trong khi phẫu thuật, nhồi máu cơ tim thầm lặng và thiếu máu cục bộ [24]. Ngoài ra, CAN có thể được xác định bằng xét nghiệm phản xạ tim mạch được thực hiện khi đánh giá sàng lọc những người không có triệu chứng.

Nhịp tim nhanh khi nghỉ ngơi và không dung nạp gắng sức  –  Biểu hiện lâm sàng sớm nhất của CAN có thể là nhịp tim nhanh khi nghỉ ngơi. Nhịp tim khi nghỉ ngơi tăng lên là do hoạt động thần kinh giao cảm của tim không bị cản trở.

Không dung nạp gắng sức thường là do sự gia tăng cung lượng tim bị suy giảm do sự điều chế giao cảm không đầy đủ. Nhịp tim nhanh xoang dai dẳng có thể xảy ra và có thể liên quan đến sự thay đổi nhịp tim tối thiểu hoặc không có trong các hoạt động thường làm tăng sự thay đổi nhịp tim, chẳng hạn như thở sâu và nghiệm pháp Valsalva.

Khi bệnh lý thần kinh tự trị tiến triển, nhịp tim lúc nghỉ ngơi dần dần chậm lại [25]. Sự hủy bỏ thần kinh tim có thể xảy ra ở bệnh nhân tiểu đường có bệnh lý thần kinh tự chủ tiến triển. Nó được đặc trưng bởi nhịp tim cố định, trong khoảng 80 đến 90 nhịp mỗi phút và có liên quan đến nguy cơ cao bị nhồi máu cơ tim không đau, rối loạn nhịp tim và đột tử [26].

Các triệu chứng tư thế  —  Đặc điểm lâm sàng của CAN có thể liên quan đến tư thế, bị kích thích khi đứng và giảm bớt khi ngồi. Nhịp tim nhanh hoặc hạ huyết áp có thể xảy ra, gây đánh trống ngực, chóng mặt, chóng mặt hoặc ngất.

●Nhịp tim nhanh do tư thế – Nhịp tim nhanh do tư thế gây ra mà không làm giảm huyết áp có thể dẫn đến các triệu chứng tư thế đáng kể như chóng mặt, chóng mặt và tiền ngất. Nhịp tim nhanh tư thế thường gặp ở bệnh nhân tiểu đường có nhịp tim lúc nghỉ cao do bệnh lý thần kinh phế vị ở tim với hoạt động thần kinh giao cảm tim không bị cản trở.

Mặc dù nhịp tim nhanh tư thế có thể xảy ra cả với bệnh tiểu đường và hội chứng nhịp tim nhanh tư thế (POTS), bệnh nhân có nhịp tim nhanh tư thế và bệnh tiểu đường nên được chẩn đoán mắc DAN. Mặc dù cả hai tình trạng đều có thể do bệnh lý thần kinh tiềm ẩn, nhưng các phương pháp điều trị có thể khác nhau và vai trò của việc kiểm soát đường huyết và quản lý yếu tố nguy cơ mạch máu là một thành phần bổ sung trong điều trị DAN.

●Hạ huyết áp thế đứng – Hạ huyết áp thế đứng được định nghĩa là giảm huyết áp tâm thu ≥20 mmHg hoặc tâm trương ≥10 mmHg sau khi thay đổi từ tư thế nằm ngửa sang tư thế đứng (hoặc xét nghiệm bàn nghiêng thẳng) [27]. Hạ huyết áp thế đứng là kết quả của sự kết hợp giữa việc hủy bỏ thần kinh giao cảm tim mạch trung ương và ngoại biên. Nó phản ánh sự suy giảm khả năng co mạch ở cả giường mạch máu nội tạng và ngoại biên.

Các triệu chứng và biểu hiện có thể bao gồm:

•Chóng mặt từng cơn – Chóng mặt hoặc choáng váng có thể xảy ra một cách tự nhiên hoặc có thể do mất nước. Các triệu chứng thường không liên tục.

Sự thay đổi hàng ngày của các triệu chứng cũng có thể bị kích thích bởi liệu pháp insulin, điều này đã gây ra hạ huyết áp ở cả bệnh nhân tiểu đường [28] và bệnh nhân không đái tháo đường [29] bị suy giảm hệ thần kinh tự chủ, mặc dù mối liên quan lâm sàng của điều này với hầu hết bệnh nhân tiểu đường vẫn chưa được biết rõ. .

•Tăng huyết áp khi nằm – Mất sự thay đổi huyết áp trong ngày có thể dẫn đến tăng huyết áp khi nằm xảy ra vào ban đêm [30]. Điều này cũng có thể xảy ra ở mức độ thấp hơn ở bệnh nhân tiểu đường không có bệnh lý thần kinh. Ngoài ra, theo dõi huyết áp lưu động 24 giờ đã phát hiện tăng huyết áp ở hơn 50% đối tượng mắc bệnh tiểu đường loại 2 và CAN, mặc dù số đo huyết áp tại phòng khám bình thường [31]. Các loại thuốc dùng để điều trị hạ huyết áp thế đứng cũng có thể gây tăng huyết áp khi nằm ngửa.

•Hạ huyết áp sau bữa ăn – Huyết áp tâm thu ở tư thế nằm và đứng có thể giảm sâu sau bữa ăn [32]. Cơ chế hạ huyết áp sau bữa ăn ở DAN chưa rõ ràng. Cả sự bù trừ giao cảm không đầy đủ đối với lượng máu tích tụ trong tuần hoàn nội tạng do bữa ăn và các peptide đường ruột giãn mạch đều có thể góp phần gây ra hiện tượng này [33,34].

•Ngất – Ở dạng nghiêm trọng nhất, hạ huyết áp thế đứng có thể làm giảm huyết áp đáng kể dẫn đến ngất. Dạng ổn định tư thế nghiêm trọng này rất hiếm, hầu hết bệnh nhân có các triệu chứng nhẹ hơn có thể tuân theo các biện pháp can thiệp điều trị.

Dữ liệu hồi cứu cho thấy sự hiện diện của hạ huyết áp thế đứng có liên quan đến các biến chứng mạch máu vi mô và mạch máu vĩ mô của bệnh tiểu đường [35]. Sự hiện diện của hạ huyết áp thế đứng ở bệnh tiểu đường có liên quan đến sự gia tăng đáng kể tỷ lệ tử vong trong 10 năm [36,37]. (Xem ‘Tiên lượng’ bên dưới.)

Các biến cố tim mạch bất lợi  –  Sự hiện diện của CAN có liên quan đến nguy cơ thiếu máu cơ tim thầm lặng. Một phân tích tổng hợp của 12 nghiên cứu cắt ngang cho thấy bệnh nhân mắc CAN có tần suất thiếu máu cơ tim thầm lặng cao hơn so với bệnh nhân không mắc CAN (tỷ lệ lưu hành gộp 1,96, KTC 95% 1,53-2,51) [21]. Trong một nghiên cứu trên 522 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và không biết hoặc nghi ngờ mắc bệnh động mạch vành đã trải qua nghiên cứu hình ảnh tưới máu cơ tim bằng chất phóng xạ adenosine stress, thiếu máu cục bộ thầm lặng được phát hiện ở 113 (22%) [38].

CAN cũng liên quan đến các kết quả bất lợi khác về tim như rối loạn nhịp tim, suy tim và cần tái thông mạch vành. Một nghiên cứu trên 120 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 1 hoặc loại 2 và không có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc đau thắt ngực nhưng có thêm ít nhất hai yếu tố nguy cơ tim mạch được theo dõi trong thời gian trung bình 4,5 năm cho thấy biến cố tim mạch nghiêm trọng phổ biến hơn đáng kể ở bệnh nhân mắc CAN so với các bệnh nhân mắc bệnh CAN. ở những người không có CAN (24 so với 7%) [39].

CAN cũng liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong. 

Các biến chứng mạch máu khác  –  Sự hiện diện của CAN cũng có thể liên quan đến bệnh thận và các biến cố mạch máu não.

●Bệnh thận – CAN có liên quan đến sự phát triển của bệnh thận mãn tính. Trong một nghiên cứu tiến cứu trên các đối tượng mắc bệnh tiểu đường tuýp 1 được theo dõi trong hơn 14 năm, CAN và huyết áp tâm trương tư thế bất thường có liên quan đến sự phát triển các biến chứng thận sau đó [40]. Trong một nghiên cứu khác bao gồm 1523 đối tượng mắc bệnh tiểu đường được theo dõi trong 16 năm, cả nhịp tim khi nghỉ ngơi cao hơn và sự thay đổi nhịp tim thấp hơn đều có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển bệnh thận giai đoạn cuối [41].

●Bệnh mạch máu não – CAN có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ đột quỵ. Ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 tham gia thử nghiệm Kiểm soát huyết áp phù hợp theo chiều dọc trong bệnh tiểu đường, CAN là một yếu tố nguy cơ độc lập gây ra đột quỵ [42].

Xét nghiệm chẩn đoán  –  CAN có thể được chẩn đoán bằng xét nghiệm phản xạ tim mạch ở cả bệnh nhân có triệu chứng và bệnh nhân không có triệu chứng. Các xét nghiệm về chức năng tự trị có thể bao gồm đánh giá nhịp tim (đối với nhịp tim nhanh khi nghỉ ngơi), sự thay đổi nhịp tim (bao gồm tỷ lệ thở ra và hít vào), đáp ứng với nghiệm pháp Valsalva và đánh giá hạ huyết áp thế đứng.

Một số chuyên gia tin rằng chẩn đoán CAN chắc chắn đòi hỏi những bất thường ở hai hoặc nhiều chức năng tự chủ của tim [21,43]. Khái niệm này làm cơ sở cho các tiêu chí được đề xuất để chẩn đoán và phân giai đoạn CAN [22,44], trong đó nêu rõ:

●Có thể hoặc sớm CAN – một xét nghiệm phản xạ tim mạch bất thường [45].

●CAN xác định hoặc được xác nhận – hai xét nghiệm phản xạ tim mạch bất thường [46].

●CAN nặng hoặc tiến triển – CAN xác định và có thêm hạ huyết áp thế đứng [47].

Không có bằng chứng nào cho thấy bất kỳ một xét nghiệm nào có tính ưu việt về mặt chẩn đoán [22,44,48], mặc dù rất hiếm khi một xét nghiệm duy nhất được thực hiện.

●Các tùy chọn xét nghiệm chẩn đoán thông thường – Việc lựa chọn các xét nghiệm tự trị cụ thể (bảng 4) thay đổi tùy theo quy trình và tính khả dụng của địa phương nhưng thường bao gồm các biện pháp đánh giá một số thành phần khác nhau của cung phản xạ tự trị [49]:

•Chức năng phó giao cảm (ví dụ, đáp ứng nhịp tim với nghiệm pháp Valsalva)

•Chức năng adrenergic giao cảm (ví dụ, huyết áp thay đổi khi đứng)

•Chức năng cholinergic giao cảm (ví dụ, xét nghiệm định lượng phản xạ vận động sợi trục)

●Các xét nghiệm điều tra – Các xét nghiệm khác sử dụng chất tương tự được đánh dấu bằng phóng xạ của norepinephrine có thể cung cấp các đánh giá trực tiếp về mô hình phân bố thần kinh giao cảm của tim và giúp xác định chẩn đoán CAN. Tuy nhiên, những phương pháp này có tiện ích lâm sàng hạn chế vì chúng đắt tiền và không được phổ biến rộng rãi. Chúng bao gồm [50-53]:

•123-I-metaiodobenzylguanidine (MIBG; iobenguane I-123)

•xạ hình 11-C-hydroxyephedrine

Chụp nhấp nháy có độ nhạy cao hơn để phát hiện các mức độ CAN tinh tế hơn so với kiểm tra phản xạ tim mạch (gián tiếp). Các biện pháp thông thường về chức năng tự trị sử dụng các phương pháp gián tiếp dựa vào phản xạ tim mạch, có thể phát hiện sớm những bất thường về tính toàn vẹn của phó giao cảm nhưng tương đối không nhạy cảm với sự thiếu hụt adrenergic giao cảm [54]. Trong số những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 1 và không có bằng chứng về DAN khi xét nghiệm phản xạ tim mạch, những bất thường về phân bố thần kinh tim bằng quét MIBG của tim đã được ghi nhận trong một số nghiên cứu nhỏ [50,52]. Ngoài ra, chụp nhấp nháy 11-C-hydroxyephedrine tạo điều kiện thuận lợi cho việc xác định đặc tính khu vực định lượng của rối loạn chức năng và mất tế bào thần kinh giao cảm [55]. Nó trải qua quá trình hấp thu và lưu giữ đặc hiệu cao ở các đầu dây thần kinh giao cảm [56,57] và so với MIBG, hình ảnh ít bị ảnh hưởng hơn bởi sự hấp thu không phải tế bào thần kinh [58] và sự suy giảm mô [59].

Điều trị  –  Việc quản lý CAN bao gồm kiểm soát đường huyết và giảm yếu tố nguy cơ nhằm giảm sự tiến triển của bệnh và tỷ lệ mắc bệnh liên quan cũng như các chiến lược điều trị triệu chứng để giảm bớt các triệu chứng. Điều trị triệu chứng được thực hiện theo từng bước để giảm thiểu tác dụng phụ của điều trị.

●Các biện pháp điều trị chung cho tất cả bệnh nhân – Chiến lược kiểm soát đường huyết và quản lý yếu tố nguy cơ cho tất cả bệnh nhân CAN cũng nên kết hợp các biện pháp can thiệp để tăng cường sức khỏe tim mạch tổng thể và kiểm soát cân nặng vì có bằng chứng cho thấy chương trình tập thể dục có thể cải thiện các biện pháp thay thế của cả CAN giai đoạn đầu và giai đoạn nặng hơn. [60,61]. Ở những người mắc bệnh tiểu đường loại 2, việc giảm cân có tác dụng có lợi đối với chức năng tự trị, mặc dù vẫn chưa rõ liệu điều này có chuyển thành kết quả có ý nghĩa lâm sàng hay không [62]. Tuy nhiên, lợi ích lâm sàng của việc giảm cân trên tất cả các kết quả chức năng ở bệnh tiểu đường tuýp 2 ủng hộ khuyến nghị lâm sàng này.

●Điều trị triệu chứng không dùng thuốc – Bước đầu tiên trong việc kiểm soát các triệu chứng CAN bao gồm một số chiến lược không dùng thuốc được sử dụng cho bệnh nhân hạ huyết áp thế đứng. Đối với một số bệnh nhân có triệu chứng nhẹ, những biện pháp này có thể đủ để kiểm soát triệu chứng mà không cần can thiệp bằng thuốc. Các chiến lược bao gồm:

•Xem xét chi tiết và loại bỏ bất kỳ loại thuốc nào có thể làm trầm trọng thêm tình trạng hạ huyết áp thế đứng (bảng 5).

•Tăng lượng dịch và tự do hóa lượng muối.

•Điều chỉnh các hoạt động hàng ngày (ví dụ, đứng thẳng từ từ, nâng cao đầu giường, gập tay và/hoặc chân trước khi đứng).

Tuy nhiên, chúng tôi thường tránh các biện pháp nhằm mục đích tăng trương lực mạch máu ngoại biên (chẳng hạn như vớ cơ thể và bộ quần áo trọng lực) có thể được sử dụng cho những bệnh nhân khác bị hạ huyết áp thế đứng. Chúng thường tỏ ra không hiệu quả đối với bệnh nhân CAN vì máu có thể tụ lại trên giường mạch máu nội tạng lớn [63]. Hơn nữa, ở những người mắc bệnh thần kinh ngoại biên do tiểu đường, vết loét do áp lực có thể xảy ra khi mang vớ nén và nên tránh.

●Điều trị triệu chứng bằng thuốc – Đối với những bệnh nhân mắc CAN mà các triệu chứng không thuyên giảm bằng các lựa chọn điều trị không dùng thuốc, các loại thuốc dùng để điều trị hạ huyết áp thế đứng có thể giúp giảm bớt triệu chứng. Việc lựa chọn thuốc phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của triệu chứng và các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân. Các lựa chọn cho bệnh nhân CAN bao gồm (bảng 6):

•Fludrocortison

•Midodrine

•Droxidopa

Chúng tôi thường không sử dụng thuốc ức chế chất vận chuyển norepinephrine (NET) cho bệnh nhân mắc CAN vì những thuốc này thường yêu cầu chức năng giao cảm ngoại biên còn nguyên vẹn.

Cách tiếp cận điều trị hạ huyết áp thế đứng bằng thuốc sẽ được thảo luận chi tiết hơn một cách riêng biệt. 

●Điều trị tăng huyết áp khi nằm – Tăng huyết áp khi nằm là biểu hiện thường gặp của CAN. Nó có thể phản ánh sự mất cân bằng trong giai điệu giao cảm và đối giao cảm. Tăng huyết áp khi nằm có thể đi kèm và là yếu tố hạn chế điều trị đối với những bệnh nhân bị hạ huyết áp thế đứng đồng thời. Việc quản lý là một thách thức và cách tiếp cận chủ yếu được hướng dẫn bởi bằng chứng gián tiếp, kinh nghiệm lâm sàng và sự đồng thuận của chuyên gia [64].

BỆNH THẦN KINH NGOẠI VI VÀ BỆNH LÝ VẬN MẠCH

Hệ thống cholinergic giao cảm ngoại biên kiểm soát chức năng mồ hôi và điều hòa nhiệt độ. Mối quan hệ giữa việc hủy bỏ dây thần kinh tự động ngoại biên và những ảnh hưởng của nó lên mạch máu ngoại biên đã được công nhận sớm nhất là vào năm 1941 khi người ta ghi nhận rằng bệnh nhân tiểu đường mắc bệnh thần kinh có phản xạ vận mạch ngoại biên tương tự như những bệnh nhân không mắc bệnh tiểu đường sau khi cắt bỏ hệ thần kinh giao cảm [65]. Sự mất phân bố mạch máu giao cảm này dẫn đến lưu lượng máu ngoại vi cao thông qua shunt động tĩnh mạch và phản xạ kiểm soát mạch máu cục bộ bất thường [24]. Bệnh lý thần kinh vận mạch và vận mạch thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường và điển hình là các biến chứng đi kèm của bệnh đa dây thần kinh do tiểu đường. 

Đặc điểm lâm sàng  –  Mất chức năng vận động tiết mồ hôi dẫn đến suy giảm khả năng điều nhiệt và tăng thân nhiệt. Mất chức năng tiết mồ hôi xảy ra ở phần xa khi phân bố tất và găng tay và dẫn đến tăng tiết mồ hôi bù trừ ở phần gần [66]. Rối loạn chức năng vận mạch và vận mạch cũng có thể gây ra những thay đổi về kết cấu của da và/hoặc mô và khớp bên dưới.

Các đặc điểm chung của bệnh lý thần kinh tự chủ ngoại biên bao gồm [22,66-68]:

●tăng tiết mồ hôi gần

●Các triệu chứng ở vùng đầu (tăng thân nhiệt, ngứa, đau nhức, chuột rút)

●Thay đổi da (da khô, nổi tĩnh mạch, hình thành mô sẹo, rụng móng)

●Phù ngoại biên, liên quan đến loét bàn chân và/hoặc vết thương kém lành

●Bệnh khớp thần kinh (bệnh khớp Charcot) (hình 1)

Bệnh lý thần kinh khớp có thể dẫn đến gãy xương tự phát, sau đó là tình trạng mất tổ chức xương tiến triển và tăng nguy cơ loét thứ phát.

Xét nghiệm chẩn đoán  –  Chẩn đoán lâm sàng bệnh lý thần kinh tự chủ ngoại biên có thể được xác nhận bằng các phương thức ghi bề ngoài để xác định rối loạn chức năng vận mạch hoặc vận mạch sau khi kích thích hóa học hoặc điện. Chúng bao gồm các kỹ thuật sau:

●Xét nghiệm phản xạ sợi trục vận động định lượng (QSART) có thể được sử dụng để phát hiện sớm tình trạng mất dây thần kinh giao cảm ngoại biên [69]. QSART liên quan đến việc đo lượng mồ hôi cả lúc ban đầu và sau khi kích thích điện nhẹ dùng để kích thích mồ hôi.

●Phản ứng điện da, còn được gọi là phản ứng giao cảm của da, đưa ra một biện pháp thay thế cho sự phân bố giao cảm ở bàn tay và bàn chân [70]. Phản ứng đồng cảm này của da liên quan đến việc đo lường sự thay đổi độ dẫn điện của da do tiết mồ hôi. Tuy nhiên, nó có thể là thước đo không đáng tin cậy về chức năng vận động tiết mồ hôi và thường không có ở người lớn tuổi.

●Đo phản ứng mạch máu ở bàn chân là một phương pháp thay thế để phát hiện tình trạng mất dây thần kinh giao cảm ngoại biên. Co mạch do nhiệt (chứ không phải giãn mạch thông thường) phản ánh sự mất dây thần kinh mạch máu và chỉ xuất hiện ở những bệnh nhân mắc cả bệnh lý thần kinh tự chủ và thần kinh soma [71]. Sự suy giảm sự giãn nở phản xạ sợi trục cục bộ được cho là phản ánh sự suy giảm của các peptide thần kinh vận mạch cục bộ.

Rối loạn chức năng tự chủ ngoại biên cũng có thể được xác định trong các nghiên cứu dẫn truyền thần kinh thông thường. Tốc độ dẫn truyền thần kinh vận động giảm ở những bệnh nhân có bằng chứng khác về tổn thương sợi nhỏ, đặc biệt là mất cảm giác nhiệt. Tuy nhiên, bệnh lý thần kinh tự chủ ngoại biên ít tương quan với rối loạn chức năng thần kinh vận động. 

Đánh giá sinh thiết da đôi khi được sử dụng để phát hiện bệnh lý thần kinh tự trị (sợi nhỏ) [72]. Ngoài ra, việc đánh giá mật độ sợi thần kinh tuyến mồ hôi đã được nghiên cứu như một dấu hiệu của bệnh lý thần kinh vận động tiết mồ hôi [73,74]. Tuy nhiên, độ nhạy chẩn đoán của việc đánh giá sợi thần kinh trong biểu bì là dưới mức tối ưu nên vai trò lâm sàng của nó đối với việc định lượng DAN vẫn chưa rõ ràng [75]. 

Điều trị  –  Điều trị bệnh thần kinh vận mạch và vận mạch ngoại biên nói chung mang tính hỗ trợ. Sửa đổi lối sống như mặc quần áo làm mát và tránh môi trường ấm áp có thể cải thiện các triệu chứng. Các bác sĩ lâm sàng nên tránh điều trị chứng tăng tiết mồ hôi bù trừ ở phần gần vì việc điều trị làm tăng nguy cơ tăng thân nhiệt.

Kiểm tra bàn chân toàn diện được đảm bảo để tối ưu hóa việc chăm sóc bàn chân và ngăn ngừa nhiễm trùng bàn chân và/hoặc loét bàn chân.

BỆNH THẦN KINH TỰ ĐỘNG TIÊU HÓA

DAN liên quan đến các sợi tự trị của hệ thần kinh ruột có thể gây ra các triệu chứng tiêu hóa trên và dưới. Bao gồm các:

●Bệnh trào ngược dạ dày thực quản (GERD) – Các triệu chứng phổ biến nhất của GERD là ợ nóng (pyrosis) và trào ngược. Các biểu hiện ngoài thực quản khác của GERD bao gồm co thắt phế quản, viêm thanh quản và ho mãn tính. Khó nuốt dịch và/hoặc chất rắn hiếm khi gặp ở bệnh nhân đái tháo đường. 

●Liệt dạ dày – Các triệu chứng của liệt dạ dày bao gồm buồn nôn, nôn, cảm giác no sớm, đầy hơi và/hoặc đau bụng trên. Bệnh nhân liệt dạ dày do tiểu đường cũng có thể xuất hiện các triệu chứng không liên quan trực tiếp đến liệt dạ dày mà là do biến chứng của việc kiểm soát đường huyết kém. Liệt dạ dày có thể cải thiện khi kiểm soát đường huyết ổn định. 

●Tiêu chảy – Tiêu chảy và hiếm khi tiêu chảy mỡ có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc DAN, đặc biệt là những người mắc bệnh tiến triển. Tiêu chảy phân lỏng, không đau, xảy ra vào ban đêm và có thể liên quan đến tình trạng đại tiện không tự chủ. Các cơn tiêu chảy có thể diễn ra từng đợt với thói quen đại tiện bình thường, ngắt quãng hoặc thậm chí xen kẽ với các giai đoạn táo bón. 

Các đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và điều trị các biến chứng đường tiêu hóa của DAN sẽ được thảo luận chi tiết hơn. 

BỆNH THẦN KINH TỰ ĐỘNG NIỆU SINH DỤC

Bệnh thần kinh tự chủ sinh dục tiết niệu do tiểu đường là nguyên nhân gây ra một số hội chứng bao gồm rối loạn chức năng bàng quang, xuất tinh ngược, rối loạn cương dương và giao hợp đau (do giảm bôi trơn âm đạo) [76]. Các triệu chứng có thể xuất hiện ở 50% số người mắc bệnh đái tháo đường [77].

Rối loạn chức năng bàng quang  –  Rối loạn chức năng bàng quang do tiểu đường ban đầu biểu hiện dưới dạng giảm khả năng cảm nhận bàng quang đầy do khả năng phân bố thần kinh hướng tâm bị suy giảm [78]. Sự suy giảm hiệu quả sau đó dẫn đến việc làm rỗng không hoàn toàn. Những bất thường này có thể dẫn đến tình trạng tiểu không tự chủ, dòng nước tiểu kém và nhiễm trùng đường tiết niệu tái phát. Các triệu chứng đường tiết niệu dưới (thường xuyên, tiểu gấp, tiểu đêm) xuất hiện ở khoảng 20% ​​nam giới mắc bệnh tiểu đường loại 1 tại thời điểm theo dõi 10 năm sau khi hoàn thành Thử nghiệm kiểm soát bệnh tiểu đường và biến chứng (DCCT) [79] trong khi đi tiểu. tình trạng không tự chủ được báo cáo ở 38% phụ nữ [80].

Rối loạn chức năng tình dục  –  Rối loạn chức năng tình dục do bệnh lý thần kinh tự trị có thể gây ra một số triệu chứng. Tuy nhiên, bằng chứng cho thấy bệnh tiểu đường là yếu tố nguy cơ độc lập đối với rối loạn chức năng tình dục còn hạn chế; trầm cảm và lo lắng có thể là những yếu tố dự báo quan trọng hơn về rối loạn chức năng tình dục [81,82].

●Rối loạn chức năng tình dục nam – Rối loạn cương dương là biểu hiện phổ biến của DAN và có thể liên quan đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch [83]. Xuất tinh ngược phản ánh sự mất phối hợp đóng kín cơ thắt niệu đạo trong và giãn cơ thắt niệu đạo ngoài trong quá trình xuất tinh. Nó có thể biểu hiện dưới dạng nước tiểu đục sau giao hợp do sự hiện diện của tinh trùng. Bất lực do bệnh lý thần kinh tự trị thường xảy ra như một biểu hiện nghiêm trọng cùng với các đặc điểm khác của bệnh lý thần kinh thực thể hoặc tự trị.

●Rối loạn chức năng tình dục nữ – Bệnh thần kinh sinh dục có thể gây ra các triệu chứng âm hộ, bao gồm khô, khó giao hợp và chảy máu. Rối loạn chức năng tình dục phổ biến hơn ở phụ nữ mắc bệnh tiểu đường so với những người không mắc bệnh tiểu đường [81,84].

CÁC BIỂU HIỆN KHÁC

Các triệu chứng khác có thể xảy ra với DAN bao gồm:

●Khó khăn khi lái xe ban đêm – Rối loạn chức năng cơ co đồng tử có thể dẫn đến thất bại trong việc thích nghi với bóng tối [85]. Bệnh nhân có thể gặp khó khăn khi nhìn trong bóng tối hoặc khó thích nghi với đèn pha của phương tiện giao thông đối diện.

●Các đợt hạ đường huyết – Những thay đổi trong phản ứng thần kinh nội tiết do DAN bao gồm giảm bài tiết glucagon và epinephrine để đáp ứng với tình trạng hạ đường huyết, do đó làm tăng khả năng xảy ra các đợt hạ đường huyết, còn được gọi là suy giảm thần kinh tự chủ liên quan đến hạ đường huyết [86-88]. Ở những đối tượng mắc DAN, việc giảm đáp ứng catecholamine phản điều hòa có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết nghiêm trọng [89]. 

Ngoài ra, bệnh nhân mắc DAN cũng có thể bị suy giảm nhận thức về tình trạng hạ đường huyết, có thể liên quan đến suy giảm tín hiệu thần kinh ngoại biên [90]. 

TIÊN LƯỢNG

Tỷ lệ tử vong  –  Các nghiên cứu dài hạn về bệnh nhân mắc DAN thường báo cáo tỷ lệ tử vong trong 5 năm nằm trong khoảng từ 16 đến 53% [91-95]. Mặc dù phần lớn các trường hợp tử vong là do bệnh tim mạch liên quan, nhưng tình trạng ngừng tim, hô hấp thứ phát do mất dây thần kinh tự chủ đã xảy ra ở một số bệnh nhân [95,96]. Hai phân tích tổng hợp về bệnh nhân tiểu đường đã phát hiện ra rằng bệnh thần kinh tự chủ tim mạch (CAN) có liên quan đến việc tăng nguy cơ tử vong [43,97]. Trong một phân tích tổng hợp, tỷ lệ tử vong của các đối tượng không mắc bệnh thần kinh tự chủ trong 5,5 năm là khoảng 5%, nhưng tỷ lệ này tăng lên 27% khi bắt đầu có các xét nghiệm phản xạ tim mạch bất thường [97]. Trong phân tích tổng hợp tiếp theo, mức độ liên quan mạnh mẽ hơn đối với các nghiên cứu đòi hỏi nhiều hơn một bất thường về chức năng tim mạch để xác định CAN [43].

Có một số cơ chế tiềm năng mà DAN có thể làm tăng tỷ lệ tử vong:

●Giảm nhận thức về thiếu máu cơ tim ở bệnh nhân tiểu đường [98-100].

●Phản ứng tim mạch bị suy giảm đối với các yếu tố gây căng thẳng sinh lý như phẫu thuật hoặc nhiễm trùng [101,102].

●Rối loạn nhịp tim do thay đổi khả năng kiểm soát nhịp tim phế vị hoặc khoảng QT [103,104].

●Mô cơ tim bị mất thần kinh có các vùng tái phân bố thần kinh tập trung có nguy cơ rối loạn nhịp tim cao hơn [105].

Các nghiên cứu báo cáo tỷ lệ tử vong cao nhất thường thu nhận những bệnh nhân có triệu chứng với những bất thường ở cả bộ phận giao cảm và phó giao cảm của hệ thống thần kinh tự trị. Hạ huyết áp tư thế dường như dự báo tiên lượng xấu [35,94].

Vai trò của các yếu tố nguy cơ mắc bệnh đi kèm  –  Ngoài việc tăng nguy cơ mắc bệnh và tử vong do tim do DAN, các tình trạng khác cũng góp phần làm tăng nguy cơ tử vong liên quan đến DAN.

●Bệnh tim xơ vữa động mạch – DAN có liên quan đến nguy cơ phát triển bệnh tim xơ vữa động mạch cao. Trong Nghiên cứu bệnh lý thần kinh do tiểu đường ở Rochester (RDNS), một nghiên cứu tiến cứu, theo chiều dọc, dựa trên dân số, 21 trường hợp đột tử do tim xảy ra ở 462 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường được theo dõi trong hơn 15 năm [106]. Tất cả 21 người đột tử do tim đều có bằng chứng xơ vữa động mạch nghiêm trọng và tổn thương cơ tim trước đó. Rối loạn chức năng tự chủ không liên quan đến đột tử do tim sau khi điều chỉnh các bất thường trên điện tâm đồ và giai đoạn bệnh thận.

●Bệnh thận mãn tính – Trong một nghiên cứu quan sát tiến cứu theo dõi bệnh nhân tiểu đường tuýp 1 có bệnh thận (n = 197) hoặc không có bệnh thận (n = 191) trong 10 năm, sự hiện diện của CAN (được đo bằng sự thay đổi nhịp tim giảm) trong bệnh nhân mắc bệnh thận là yếu tố nguy cơ độc lập đối với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do tim mạch [107].

●Ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn – Ngưng thở khi ngủ thường gặp ở những bệnh nhân mắc DAN [108]. Mức độ nghiêm trọng của DAN ở những bệnh nhân mắc chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA) tương quan với tốc độ khử bão hòa và nguy cơ ngừng hô hấp, góp phần làm tăng nguy cơ tử vong [109-112].

DANH SÁCH BẢNG

Bảng 1. Biểu hiện lâm sàng của bệnh thần kinh tự chủ do đái tháo đường

Bảng 2. Mục tiêu điều trị trong nghiên cứu bệnh tiểu đường loại 2 Steno

Bảng 4. Các kỹ thuật thần kỳ vọng thần kinh tự chủ làm nền đường

Bảng 5. Ví dụ về các loại thuốc có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng áp lực hạ huyết áp

Bảng 6. Lựa chọn thuốc điều trị hạ huyết áp

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Vinik AI, Freeman R, Erbas T. Diabetic autonomic neuropathy. Semin Neurol 2003; 23:365.
2. Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N, et al. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabet Med 2002; 19:900.
3. Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World J Diabetes 2014; 5:17.
4. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care 2005; 28:956.
5. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al. 12. Retinopathy, Neuropathy, and Foot Care: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care 2023; 46:S203.
6. Gibbons CH, Freeman R. Treatment-induced neuropathy of diabetes: an acute, iatrogenic complication of diabetes. Brain 2015; 138:43.
7. Gibbons CH. Treatment induced neuropathy of diabetes. Auton Neurosci 2020; 226:102668.
8. Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 1998; 116:874.
9. Chantelau E, Meyer-Schwickerath R. Reversion of ‘early worsening’ of diabetic retinopathy by deliberate restoration of poor metabolic control. Ophthalmologica 2003; 217:373.
10. Davis MD, Beck RW, Home PD, et al. Early retinopathy progression in four randomized trials comparing insulin glargine and NPH [corrected] insulin. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007; 115:240.
11. Chantelau E, Meyer-Schwickerath R, Klabe K. Downregulation of serum IGF-1 for treatment of early worsening of diabetic retinopathy: a long-term follow-up of two cases. Ophthalmologica 2010; 224:243.
12. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia 1998; 41:416.
13. Pop-Busui R, Low PA, Waberski BH, et al. Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT/EDIC). Circulation 2009; 119:2886.
14. Gaede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348:383.
15. Gæde P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:580.
16. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358:2545.
17. Gæde P, Oellgaard J, Carstensen B, et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia 2016; 59:2298.
18. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE, et al. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005; 352:341.
19. Pambianco G, Costacou T, Ellis D, et al. The 30-year natural history of type 1 diabetes complications: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study experience. Diabetes 2006; 55:1463.
20. Gibbons CH, Freeman R, Tecilazich F, et al. The evolving natural history of neurophysiologic function in patients with well-controlled diabetes. J Peripher Nerv Syst 2013; 18:153.
21. Vinik AI, Maser RE, Mitchell BD, Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003; 26:1553.
22. Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care 2010; 33:2285.
23. Andersen ST, Witte DR, Fleischer J, et al. Risk Factors for the Presence and Progression of Cardiovascular Autonomic Neuropathy in Type 2 Diabetes: ADDITION-Denmark. Diabetes Care 2018; 41:2586.
24. Vinik AI, Erbas T. Diabetic autonomic neuropathy. Handb Clin Neurol 2013; 117:279.
25. Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Handb Clin Neurol 2014; 126:63.
26. Zander E, Schulz B, Heinke P, et al. Importance of cardiovascular autonomic dysfunction in IDDM subjects with diabetic nephropathy. Diabetes Care 1989; 12:259.
27. Freeman R, Wieling W, Axelrod FB, et al. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, neurally mediated syncope and the postural tachycardia syndrome. Auton Neurosci 2011; 161:46.
28. Page MM, Watkins PJ. Provocation of postural hypotension by insulin in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes 1976; 25:90.
29. Mathias CJ, da Costa DF, Fosbraey P, et al. Hypotensive and sedative effects of insulin in autonomic failure. Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 295:161.
30. Hornung RS, Mahler RF, Raftery EB. Ambulatory blood pressure and heart rate in diabetic patients: an assessment of autonomic function. Diabet Med 1989; 6:579.
31. Istenes I, Keresztes K, Hermányi Z, et al. Relationship between autonomic neuropathy and hypertension–are we underestimating the problem? Diabet Med 2008; 25:863.
32. Stevens MJ, Edmonds ME, Mathias CJ, Watkins PJ. Disabling postural hypotension complicating diabetic autonomic neuropathy. Diabet Med 1991; 8:870.
33. Jansen RW, Lipsitz LA. Postprandial hypotension: epidemiology, pathophysiology, and clinical management. Ann Intern Med 1995; 122:286.
34. Mathias CJ. Effect of food intake on cardiovascular control in patients with impaired autonomic function. J Neurosci Methods 1990; 34:193.
35. Gaspar L, Kruzliak P, Komornikova A, et al. Orthostatic hypotension in diabetic patients-10-year follow-up study. J Diabetes Complications 2016; 30:67.
36. Fleg JL, Evans GW, Margolis KL, et al. Orthostatic Hypotension in the ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Blood Pressure Trial: Prevalence, Incidence, and Prognostic Significance. Hypertension 2016; 68:888.
37. Gibbons CH, Freeman R. Clinical implications of delayed orthostatic hypotension: A 10-year follow-up study. Neurology 2015; 85:1362.
38. Wackers FJ, Young LH, Inzucchi SE, et al. Detection of silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic subjects: the DIAD study. Diabetes Care 2004; 27:1954.
39. Valensi P, Sachs RN, Harfouche B, et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care 2001; 24:339.
40. Forsén A, Kangro M, Sterner G, et al. A 14-year prospective study of autonomic nerve function in Type 1 diabetic patients: association with nephropathy. Diabet Med 2004; 21:852.
41. Brotman DJ, Bash LD, Qayyum R, et al. Heart rate variability predicts ESRD and CKD-related hospitalization. J Am Soc Nephrol 2010; 21:1560.
42. Cohen JA, Estacio RO, Lundgren RA, et al. Diabetic autonomic neuropathy is associated with an increased incidence of strokes. Auton Neurosci 2003; 108:73.
43. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2003; 26:1895.
44. Spallone V, Ziegler D, Freeman R, et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27:639.
45. Low PA, Benrud-Larson LM, Sletten DM, et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study. Diabetes Care 2004; 27:2942.
46. Valensi P, Pariès J, Attali JR, French Group for Research and Study of Diabetic Neuropathy. Cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients: influence of diabetes duration, obesity, and microangiopathic complications–the French multicenter study. Metabolism 2003; 52:815.
47. Witte DR, Tesfaye S, Chaturvedi N, et al. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia 2005; 48:164.
48. Bernardi L, Spallone V, Stevens M, et al. Methods of investigation for cardiac autonomic dysfunction in human research studies. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27:654.
49. Policy Department, American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine, Rochester, Minnesota, USA. Proper performance of autonomic function testing. Muscle Nerve 2017; 55:3.
50. Allman KC, Stevens MJ, Wieland DM, et al. Noninvasive assessment of cardiac diabetic neuropathy by carbon-11 hydroxyephedrine and positron emission tomography. J Am Coll Cardiol 1993; 22:1425.
51. Mäntysaari M, Kuikka J, Mustonen J, et al. Noninvasive detection of cardiac sympathetic nervous dysfunction in diabetic patients using [123I]metaiodobenzylguanidine. Diabetes 1992; 41:1069.
52. Kreiner G, Wolzt M, Fasching P, et al. Myocardial m-[123I]iodobenzylguanidine scintigraphy for the assessment of adrenergic cardiac innervation in patients with IDDM. Comparison with cardiovascular reflex tests and relationship to left ventricular function. Diabetes 1995; 44:543.
53. Langer A, Freeman MR, Josse RG, Armstrong PW. Metaiodobenzylguanidine imaging in diabetes mellitus: assessment of cardiac sympathetic denervation and its relation to autonomic dysfunction and silent myocardial ischemia. J Am Coll Cardiol 1995; 25:610.
54. Wieling W, Borst C, van Dongen Torman MA, et al. Relationship between impaired parasympathetic and sympathetic cardiovascular control in diabetes mellitus. Diabetologia 1983; 24:422.
55. Pop-Busui R, Kirkwood I, Schmid H, et al. Sympathetic dysfunction in type 1 diabetes: association with impaired myocardial blood flow reserve and diastolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2004; 44:2368.
56. Wieland DM, Hutchins GD, Rosenspire K, et al. C-11 hydroxyephedrine (HED): a high specific activity alternative to F-18 fluorometaraminol (FMR) for heart neuronal imaging. J Nucl Med 1989; 30:A767.
57. Melon PG, Nguyen N, DeGrado TR, et al. Imaging of cardiac neuronal function after cocaine exposure using carbon-11 hydroxyephedrine and positron emission tomography. J Am Coll Cardiol 1994; 23:1693.
58. Nakajo M, Shimabukuro K, Yoshimura H, et al. Iodine-131 metaiodobenzylguanidine intra- and extravesicular accumulation in the rat heart. J Nucl Med 1986; 27:84.
59. Schwaiger M, Kalff V, Rosenspire K, et al. Noninvasive evaluation of sympathetic nervous system in human heart by positron emission tomography. Circulation 1990; 82:457.
60. Howorka K, Pumprla J, Haber P, et al. Effects of physical training on heart rate variability in diabetic patients with various degrees of cardiovascular autonomic neuropathy. Cardiovasc Res 1997; 34:206.
61. Pagkalos M, Koutlianos N, Kouidi E, et al. Heart rate variability modifications following exercise training in type 2 diabetic patients with definite cardiac autonomic neuropathy. Br J Sports Med 2008; 42:47.
62. Müller-Stich BP, Billeter AT, Fleming T, et al. Nitrosative stress but not glycemic parameters correlate with improved neuropathy in nonseverely obese diabetic patients after Roux-Y gastric bypass. Surg Obes Relat Dis 2015; 11:847.
63. Ten Harkel AD, van Lieshout JJ, Wieling W. Effects of leg muscle pumping and tensing on orthostatic arterial pressure: a study in normal subjects and patients with autonomic failure. Clin Sci (Lond) 1994; 87:553.
64. Gibbons CH, Schmidt P, Biaggioni I, et al. The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension. J Neurol 2017.
65. Wilkins RW, Kolb LC. Vasomotor disturbance in peripheral neuritis. Am J Med Sci 1941; 202:216.
66. Fealey RD, Low PA, Thomas JE. Thermoregulatory sweating abnormalities in diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 1989; 64:617.
67. Ryder RE, Kennedy RL, Newrick PG, et al. Autonomic denervation may be a prerequisite of diabetic neuropathic foot ulceration. Diabet Med 1990; 7:726.
68. Tentolouris N, Marinou K, Kokotis P, et al. Sudomotor dysfunction is associated with foot ulceration in diabetes. Diabet Med 2009; 26:302.
69. Freeman R, Chapleau MW. Testing the autonomic nervous system. Handb Clin Neurol 2013; 115:115.
70. Shahani BT, Halperin JJ, Boulu P, Cohen J. Sympathetic skin response–a method of assessing unmyelinated axon dysfunction in peripheral neuropathies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1984; 47:536.
71. Stevens MJ, Edmonds ME, Douglas SL, Watkins PJ. Influence of neuropathy on the microvascular response to local heating in the human diabetic foot. Clin Sci (Lond) 1991; 80:249.
72. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. J Peripher Nerv Syst 2010; 15:79.
73. Luo KR, Chao CC, Chen YT, et al. Quantitation of sudomotor innervation in skin biopsies of patients with diabetic neuropathy. J Neuropathol Exp Neurol 2011; 70:930.
74. Gibbons CH, Illigens BM, Wang N, Freeman R. Quantification of sweat gland innervation: a clinical-pathologic correlation. Neurology 2009; 72:1479.
75. Quattrini C, Tavakoli M, Jeziorska M, et al. Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy. Diabetes 2007; 56:2148.
76. Kempler P, Amarenco G, Freeman R, et al. Management strategies for gastrointestinal, erectile, bladder, and sudomotor dysfunction in patients with diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27:665.
77. Ioanid CP, Noica N, Pop T. Incidence and diagnostic aspects of the bladder disorders in diabetics. Eur Urol 1981; 7:211.
78. Brown JS, Wessells H, Chancellor MB, et al. Urologic complications of diabetes. Diabetes Care 2005; 28:177.
79. Van Den Eeden SK, Sarma AV, Rutledge BN, et al. Effect of intensive glycemic control and diabetes complications on lower urinary tract symptoms in men with type 1 diabetes: Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) study. Diabetes Care 2009; 32:664.
80. Sarma AV, Kanaya A, Nyberg LM, et al. Risk factors for urinary incontinence among women with type 1 diabetes: findings from the epidemiology of diabetes interventions and complications study. Urology 2009; 73:1203.
81. Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K. Diabetes and sexual dysfunction: current perspectives. Diabetes Metab Syndr Obes 2014; 7:95.
82. Giraldi A, Kristensen E. Sexual dysfunction in women with diabetes mellitus. J Sex Res 2010; 47:199.
83. Inman BA, Sauver JL, Jacobson DJ, et al. A population-based, longitudinal study of erectile dysfunction and future coronary artery disease. Mayo Clin Proc 2009; 84:108.
84. Pontiroli AE, Cortelazzi D, Morabito A. Female sexual dysfunction and diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Sex Med 2013; 10:1044.
85. Yuan D, Spaeth EB, Vernino S, Muppidi S. Disproportionate pupillary involvement in diabetic autonomic neuropathy. Clin Auton Res 2014; 24:305.
86. Amiel S. Glucose counter-regulation in health and disease: current concepts in hypoglycaemia recognition and response. Q J Med 1991; 80:707.
87. Dagogo-Jack SE, Craft S, Cryer PE. Hypoglycemia-associated autonomic failure in insulin-dependent diabetes mellitus. Recent antecedent hypoglycemia reduces autonomic responses to, symptoms of, and defense against subsequent hypoglycemia. J Clin Invest 1993; 91:819.
88. Cryer PE. Iatrogenic hypoglycemia as a cause of hypoglycemia-associated autonomic failure in IDDM. A vicious cycle. Diabetes 1992; 41:255.
89. Meyer C, Grossmann R, Mitrakou A, et al. Effects of autonomic neuropathy on counterregulation and awareness of hypoglycemia in type 1 diabetic patients. Diabetes Care 1998; 21:1960.
90. Lin YK, Fisher SJ, Pop-Busui R. Hypoglycemia unawareness and autonomic dysfunction in diabetes: Lessons learned and roles of diabetes technologies. J Diabetes Investig 2020; 11:1388.
91. O’Brien IA, McFadden JP, Corrall RJ. The influence of autonomic neuropathy on mortality in insulin-dependent diabetes. Q J Med 1991; 79:495.
92. Navarro X, Kennedy WR, Sutherland DE. Autonomic neuropathy and survival in diabetes mellitus: effects of pancreas transplantation. Diabetologia 1991; 34 Suppl 1:S108.
93. Rathmann W, Ziegler D, Jahnke M, et al. Mortality in diabetic patients with cardiovascular autonomic neuropathy. Diabet Med 1993; 10:820.
94. Sampson MJ, Wilson S, Karagiannis P, et al. Progression of diabetic autonomic neuropathy over a decade in insulin-dependent diabetics. Q J Med 1990; 75:635.
95. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. The natural history of diabetic autonomic neuropathy. Q J Med 1980; 49:95.
96. Watkins PJ, Mackay JD. Cardiac denervation in diabetic neuropathy. Ann Intern Med 1980; 92:304.
97. Ziegler D. Cardiovascular autonomic neuropathy: clinical manifestations and measurement. Diabetes Reviews 1999; 7:342.
98. Nesto RW, Phillips RT, Kett KG, et al. Angina and exertional myocardial ischemia in diabetic and nondiabetic patients: assessment by exercise thallium scintigraphy. Ann Intern Med 1988; 108:170.
99. Ambepityia G, Kopelman PG, Ingram D, et al. Exertional myocardial ischemia in diabetes: a quantitative analysis of anginal perceptual threshold and the influence of autonomic function. J Am Coll Cardiol 1990; 15:72.
100. Langer A, Freeman MR, Josse RG, et al. Detection of silent myocardial ischemia in diabetes mellitus. Am J Cardiol 1991; 67:1073.
101. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. Mortality in diabetic autonomic neuropathy. Lancet 1976; 1:601.
102. Burgos LG, Ebert TJ, Asiddao C, et al. Increased intraoperative cardiovascular morbidity in diabetics with autonomic neuropathy. Anesthesiology 1989; 70:591.
103. Veglio M, Sivieri R, Chinaglia A, et al. QT interval prolongation and mortality in type 1 diabetic patients: a 5-year cohort prospective study. Neuropathy Study Group of the Italian Society of the Study of Diabetes, Piemonte Affiliate. Diabetes Care 2000; 23:1381.
104. Lown B, Verrier RL, Rabinowitz SH. Neural and psychologic mechanisms and the problem of sudden cardiac death. Am J Cardiol 1977; 39:890.
105. Stevens MJ, Raffel DM, Allman KC, et al. Cardiac sympathetic dysinnervation in diabetes: implications for enhanced cardiovascular risk. Circulation 1998; 98:961.
106. Suarez GA, Clark VM, Norell JE, et al. Sudden cardiac death in diabetes mellitus: risk factors in the Rochester diabetic neuropathy study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76:240.
107. Astrup AS, Tarnow L, Rossing P, et al. Cardiac autonomic neuropathy predicts cardiovascular morbidity and mortality in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy. Diabetes Care 2006; 29:334.
108. Bottini P, Redolfi S, Dottorini ML, Tantucci C. Autonomic neuropathy increases the risk of obstructive sleep apnea in obese diabetics. Respiration 2008; 75:265.
109. Page MM, Watkins PJ. Cardiorespiratory arrest and diabetic autonomic neuropathy. Lancet 1978; 1:14.
110. Rees PJ, Prior JG, Cochrane GM, Clark TJ. Sleep apnoea in diabetic patients with autonomic neuropathy. J R Soc Med 1981; 74:192.
111. Ficker JH, Dertinger SH, Siegfried W, et al. Obstructive sleep apnoea and diabetes mellitus: the role of cardiovascular autonomic neuropathy. Eur Respir J 1998; 11:14.
112. Neumann C, Martinez D, Schmid H. Nocturnal oxygen desaturation in diabetic patients with severe autonomic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28:97.