Bệnh thận đái tháo đường: sinh lý bệnh, bệnh sinh, chẩn đoán và điều trị

Bệnh thận đái tháo đường là một biến chứng phổ biến và nghiêm trọng của đái tháo đường, ảnh hưởng đến 40% bệnh nhân đái tháo đường (1). Đây là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) trên toàn thế giới, chiếm khoảng 50% tổng số ca bệnh ESRD ở các nước phát triển (2). Bệnh thận đái tháo đường được đặc trưng bởi tổn thương thận tiến triển và sự phát triển của albumin niệu, hoặc sự hiện diện của albumin trong nước tiểu (3). Sinh lý bệnh học và sinh bệnh học của bệnh thận đái tháo đường rất phức tạp và liên quan đến một số cơ chế.

Sinh lý bệnh học:

Sinh lý bệnh học của bệnh thận đái tháo đường là đa yếu tố và bao gồm sự kết hợp của các yếu tố huyết động và chuyển hóa. Tăng đường huyết là nguyên nhân chính gây ra bệnh thận đái tháo đường, và nó dẫn đến sự tích tụ của các sản phẩm đầu cuối bền vững của sự glycosyl hoá (AGEs) và kích hoạt một số con đường, bao gồm con đường protein kinase C (PKC), con đường hexosamine và con đường polyol (4). Những con đường này dẫn đến tăng stress oxy hóa, viêm và xơ hóa.

Việc kích hoạt con đường hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) cũng góp phần vào sự phát triển và tiến triển của bệnh thận đái tháo đường. Hoạt hóa RAAS dẫn đến co mạch thận, tăng tốc độ lọc cầu thận (GFR) và albumin niệu (5). Ngoài ra, tăng lọc do tăng lưu lượng máu thận và áp lực nội cầu thận dẫn đến phì đại cầu thận và tăng sinh, dẫn đến sự phát triển của nốt xơ cứng cầu thận, còn được gọi là nốt Kimmelstiel-Wilson (6).

Viêm và xơ hóa cũng là những cơ chế chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường. Các cytokine gây viêm và các yếu tố tăng trưởng, chẳng hạn như yếu tố biến đổi tăng trưởng-beta (TGF-beta), góp phần gây xơ hóa thận, teo ống thận và viêm kẽ (7). Các yếu tố khác có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường bao gồm stress oxy hóa, rối loạn chức năng ty thể, thay đổi biểu sinh và thay đổi hệ vi sinh vật đường ruột (8).

Sinh bệnh học:

Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đái tháo đường bao gồm một số bước, bao gồm phì đại cầu thận giai đoạn đầu, albumin niệu giai đoạn trung và suy giảm dần GFR và ESRD giai đoạn tiến triển. Giai đoạn đầu được đặc trưng bởi tăng lưu lượng máu thận và tăng lọc, dẫn đến phì đại cầu thận và tăng sinh, dẫn đến sự phát triển của nốt xơ cứng cầu thận. Giai đoạn trung gian được đặc trưng bởi sự phát triển của albumin niệu và giảm dần GFR, xảy ra do tăng tính thấm cầu thận và xơ hóa ống thận. Trong giai đoạn tiên tiến, sự phát triển của ESRD xảy ra do tổn thương cầu thận và ống thận không thể đảo ngược (9).

Giải phẫu bệnh học:

Phát hiện mô học đặc trưng trong bệnh thận đái tháo đường là sự hiện diện của các nốt Kimmelstiel-Wilson, là nốt lắng đọng hyaline trong cầu thận. Các phát hiện đặc trưng khác bao gồm dày màng đáy cầu thận, giãn nở màng đáy và xơ hóa kẽ (10). Ngoài những đặc điểm này, bệnh thận đái tháo đường cũng liên quan đến một loạt các thay đổi cấu trúc và chức năng ở thận, bao gồm tổn thương các tế bào có chân, thay đổi huyết động học thận và suy giảm tự thực bào (11).

Chẩn đoán:

Chẩn đoán bệnh thận đái tháo đường dựa trên sự hiện diện của albumin niệu dai dẳng và suy giảm GFR. Các xét nghiệm sau đây được sử dụng để chẩn đoán và theo dõi bệnh thận đái tháo đường:

1. Tỷ lệ albumin trên creatinine trong nước tiểu (ACR): ACR được sử dụng để đo lượng albumin trong nước tiểu và là một chỉ số đáng tin cậy của bệnh thận đái tháo đường giai đoạn đầu. Nồng độ ACR lớn hơn 30 mg/g cho thấy sự hiện diện của albumin niệu (12).
2. Tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR): eGFR được sử dụng để ước tính chức năng thận và được tính toán bằng cách sử dụng nồng độ creatinine huyết thanh và các biến số nhân khẩu học như tuổi tác, giới tính và chủng tộc. Sự suy giảm eGFR cho thấy sự tiến triển của bệnh thận đái tháo đường (13).
3. Sinh thiết thận: Sinh thiết thận có thể được thực hiện để xác định chẩn đoán bệnh thận đái tháo đường và để đánh giá mức độ tổn thương thận (14).

Điều trị:

Việc điều trị bệnh thận đái tháo đường nhằm mục đích làm chậm sự tiến triển của tổn thương thận và giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Các phương pháp điều trị sau đây được khuyến nghị:

1. Kiểm soát đường huyết: Kiểm soát đường huyết là nền tảng của điều trị bệnh thận đái tháo đường. Kiểm soát glucose tích cực đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ phát triển albumin niệu và làm chậm sự tiến triển của bệnh thận (15).
2. Kiểm soát huyết áp: Kiểm soát huyết áp cũng rất quan trọng trong việc quản lý bệnh thận đái tháo đường. Mục tiêu huyết áp được khuyến nghị là dưới 130/80 mmHg (16). Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEIs) và thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) là những thuốc được ưu tiên để kiểm soát huyết áp trong bệnh thận đái tháo đường do tác dụng bảo vệ thận của chúng (17).
3. Quản lý lipid máu: Khuyến cáo kiểm soát rối loạn lipid máu bằng statin hoặc các thuốc hạ lipid máu khác để giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và làm chậm sự tiến triển của bệnh thận đái tháo đường (18).
4. Điều chỉnh lối sống: Quản lý cân nặng, hoạt động thể chất thường xuyên và cai thuốc lá được khuyến nghị để giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch và cải thiện sức khỏe tổng thể (19).
5. Liệu pháp thay thế thận: Trong giai đoạn tiến triển của bệnh thận đái tháo đường, liệu pháp thay thế thận, chẳng hạn như lọc máu hoặc ghép thận, có thể cần thiết (20).
6. Thuốc ức chế SGLT2 trong bệnh thận đái tháo đường: 

Thuốc ức chế SGLT2 là một nhóm thuốc tương đối mới được sử dụng trong quản lý đái tháo đường týp 2. Những loại thuốc này hoạt động bằng cách ngăn chặn sự tái hấp thu glucose của thận, dẫn đến tăng bài tiết glucose trong nước tiểu và sau đó làm giảm lượng đường trong máu. Ngoài tác dụng hạ đường huyết, thuốc ức chế SGLT2 đã được chứng minh là có những lợi ích tiềm năng trong việc quản lý bệnh thận đái tháo đường, một biến chứng của bệnh tiểu đường đặc trưng bởi tổn thương thận và mất chức năng thận.

Ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ việc sử dụng các chất ức chế SGLT2 trong điều trị bệnh thận đái tháo đường. Một số thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng thuốc ức chế SGLT2 có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh thận đái tháo đường, giảm nguy cơ biến cố tim mạch và cải thiện chức năng thận tổng thể.

Ví dụ, thử nghiệm CREDENCE, với sự tham gia của hơn 4.000 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2 và bệnh thận đái tháo đường, cho thấy điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2 canagliflozin làm giảm 30% nguy cơ biến cố thận và tim mạch so với giả dược. Một thử nghiệm khác, thử nghiệm EMPA-REG OUTCOME, cho thấy điều trị bằng thuốc ức chế SGLT2 empagliflozin làm giảm nguy cơ tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong hoặc đột quỵ không gây tử vong ở bệnh nhân tiểu đường loại 2 và bệnh tim mạch đã được thiết lập.

Hơn nữa, một phân tích tổng hợp 37 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng liên quan đến hơn 38.000 bệnh nhân cho thấy các chất ức chế SGLT2 có liên quan đến việc giảm đáng kể nguy cơ mắc bệnh thận giai đoạn cuối, suy giảm chức năng thận và albumin niệu.

Tóm lại, bằng chứng cho thấy rằng các chất ức chế SGLT2 có thể mang lại lợi ích đáng kể trong việc quản lý bệnh thận đái tháo đường, bao gồm làm chậm sự tiến triển của bệnh, giảm nguy cơ biến cố tim mạch và cải thiện chức năng thận tổng thể. Tuy nhiên, như với tất cả các loại thuốc, việc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 nên được cá nhân hóa và xem xét cẩn thận ở từng bệnh nhân.

Tóm lại, bệnh thận đái tháo đường là một biến chứng phức tạp và nghiêm trọng của đái tháo đường có thể dẫn đến tổn thương thận và ESRD không thể phục hồi. Sinh lý bệnh học và sinh bệnh học của bệnh thận đái tháo đường liên quan đến một số cơ chế, bao gồm tăng đường huyết, kích hoạt RAAS, viêm và xơ hóa. Chẩn đoán bệnh thận đái tháo đường dựa trên albumin niệu dai dẳng và suy giảm GFR. Việc điều trị bệnh thận đái tháo đường bao gồm sự kết hợp giữa kiểm soát đường huyết và huyết áp, ức chế RAAS, quản lý lipid, thay đổi lối sống và trong giai đoạn tiến triển, liệu pháp thay thế thận. Vai trò của các thuốc ức chế SGLT-2 đang ngày càng được ủng hộ bởi rất nhiều thử nghiệm lâm sàng, nhưng vẫn cần có thêm nhiều nghiên cứu.

Bs LÊ ĐÌNH SÁNG

References:

1. United States Renal Data System. 2018 USRDS annual data report: Epidemiology of kidney disease in the United States. Am J Kidney Dis. 2019;73(3 Suppl 1):A7-A8.
2. Zhang L, Long J, Jiang W, et al. Trends in chronic kidney disease in China. N Engl J Med. 2016;375(9):905-906.
3. Penno G, Solini A, Bonora E, et al. Clinical significance of nonalbuminuric renal impairment in type 2 diabetes. J Hypertens. 2011;29(9):1802-1809.
4. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001;414(6865):813-820.
5. Wolf G, Ziyadeh FN. Molecular mechanisms of diabetic renal hypertrophy. Kidney Int. 1999;56(2):393-405.
6. Fioretto P, Mauer M. Histopathology of diabetic nephropathy. Semin Nephrol. 2007;27(2):195-207.
7. Thomas MC, Burns WC, Cooper ME. Tubular changes in early diabetic nephropathy. Adv Chronic Kidney Dis. 2005;12(2):177-186.
8. Brosius FC, Tuttle KR, Kretzler M. JAK inhibition in the treatment of diabetic kidney disease. Diabetologia. 2019;62(6):797-801.
9. Ruster C, Wolf G. The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in diabetes and its vascular complications. Trends Cardiovasc Med. 2005;15(3):91-96.
10. Nguyen D, Ping F, Mu W, Hill P, Atkins RC, Chadban SJ. Macrophage accumulation in human progressive diabetic nephropathy. Nephrology (Carlton). 2006;11(3):226-231.
11. Gilbert RE, Cooper ME. The tubulointerstitium in progressive diabetic kidney disease: more than an aftermath of glomerular injury? Kidney Int. 1999;56(5):1627-1637.
12. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S15-S33.
13. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150(9):604-612.
14. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions. Am J Transplant. 2008;8(4):753-760.
15. Group AC, Patel A, MacMahon S, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-2572.
16. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2021. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S15-S33.
17. Bakris GL, Molitch M. Microvascular complications of diabetes mellitus. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 13th ed. Elsevier; 2016:1524-1546.
18. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2021. Diabetes Care. 2021;44(suppl 1):S98-S110. doi:10.2337/dc21-S008
19. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2021. Diabetes Care. 2021;44(suppl 1):S98-S110. doi:10.2337/dc21-S008
20. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2021. Diabetes Care. 2021;44(suppl 1):S98-S110. doi:10.2337/dc21-S008