Đây là nhóm bệnh do rối loạn tổng hợp chuỗi globin (thalassemia) hay tổng hợp nên các huyết sắc tố (HST) bất thường.
THALASSEMIA (THIẾU HỤT CHUỖI GLOBIN)
Định nghĩa:
Là bệnh thiếu máu tan máu di truyền gây ra do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp của một loại chuỗi globin.
Phân loại:
Bình thường phân tử huyết sắc tố là α2β2, có sự cân bằng giữa tổng hợp chuỗi α và chuỗi β. Quá trình tổng hợp một loại chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý. Nếu tổng hợp thiếu hoặc không tổng hợp được chuỗi α sẽ gây bệnh α thalassemia. Nếu tổng hợp chuỗi β bị hạn chế hay ngừng hẳn sẽ gây bệnh β thalassemia.
α–thalassemia
Như đã trình bày ở phần HST, các gen α nằm trên nhiễm sắc thể 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng hợp được chuỗi gọi là α° (còn gọi α, thalassemia), nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi α vối số lượng ít thì được gọi là α+ (còn gọi a2 thalassemia). Do đó có thể có các kiểu tổ hợp ở người thalassemia
β thalassemia:
Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi β (gen β) nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 11 cùng các gen ε, γ, δ. Nếu NST (nhiễm sắc thể) tổn thương mất hoàn toàn khả năng chỉ đạo tổng hợp chuỗi β gọi là β°.
Nếu gen β tổn thương làm giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gọi là β+. Như vậy các kiểu tổ hợp
γ, δ thalassemia:
Không tổng hợp được chuỗi γ và δ: ít có ý nghĩa lâm sàng.
Phân bố địa lý
β Thal: Phân bố từ Địa Trung Hải, châu Phi qua Nam Ấn đến châu Á và Đông Nam Á, ở Việt Nam tỷ lệ mắc bệnh cao ở dân tộc ít người theo mức giảm dần từ vùng Bắc đến Trung đến Nam.
αThal: Gặp nhiều ở châu Á, nhất là Đông Nam Á. ở Việt Nam: tỷ lệ mắc bệnh cao ở dân tộc ít người theo thứ tự các vùng Trung – Nam – Bắc.
| Giảm tổng hợp chuỗi globin (α hoặc β) |
Sơ đồ 2.12. Cơ chế hình thành triệu chứng lâm sàng trong thalassemia
Cơ chế hình thành các biểu hiện lâm sàng
Khi gen globin bị tổn thương, chuỗi globin đó không được tổng hợp hay tổng hợp bị giảm nên thiếu huyết sắc tố gây thiếu máu. Nhưng căn nguyên gây bệnh chính là thừa tương đối chuỗi tương ứng. Cốc chuỗi globin thừa này sẽ trùng hợp tạo nên các thể vùi HST. Những thể vùi này không có tác dụng vận chuyển oxy và gắn lên màng hồng cầu làm thay đổi tính thấm, tính mềm dẻo của màng hồng cầu làm hồng cầu dễ vỡ. Hồng cầu vỡ gây thiếu máu và các biểu hiện lâm sàng (sơ đồ 2.12)
α-athalassemia
Là bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α
Cơ chế phân tử và sinh bệnh
Bình thường gen α nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 16, mỗi NST có hai gen α như vậy một cơ thể bình thường có bôn gen α.
α– Thal do mất đoạn nhiễm sắc thể.
Tổn thương mất đoạn NST có thể mất một hoặc hai gen.
Trường hợp mất một gen còn gen kia vẫn hoạt động, đó là α Thal 2, còn gọi a+ thalassemia (α+ Thal)
Trường hợp mất cả hai gen là α Thal 1 còn gọi là α° Thal.
α Thal không phải do mất đoạn NST.
Có nhiêu đột biến điểm: thay thế, thêm hoặc mất một vài base nitơ sẽ làm giảm hoặc mất hẳn tổng hợp chuỗi α. Ví dụ, đột biến điểm ở codon (bộ ba) kết thúc từ TAA thành CAA, vì đột biến đó mà quá trình sao chép không dừng lại ở chỗ đáng dừng mà kéo dài, tạo ARNm không bền vững nên quá trình tổng hợp chuỗi α bị giảm hẳn (α Thal 2 hay α° Thal).
Như vậy tuỳ theo số gen α bị mất mà tạo nên các tình trạng bệnh lý (hình 2.4).
Biểu hiện lâm sàng
Như đã trình bày trên, có nhiều mức độ tổn thương các gen α (từ mất 1 đến mất 4 gen α). Do đó khả năng tổng hợp chuỗi α cũng giảm tùy theo các kiểu tổ hợp gen. Từ đó các bệnh cảnh lâm sàng có khác nhau. Các dạng thể hiện lâm sàng là:
Huyết sắc tố Bart’s (bệnh phù thai)
Cấu tạo phân tử là γ4:
Đây là dạng thalassemia nặng nhất, 100% chết trước hoặc ngay sau khi đẻ. Biểu hiện là thai phù, vàng da và thiếu máu, gan to, rau to và mủn, mẹ thường bị ngộ độc thai nghén khi mang thai. Xét nghiệm điện di huyết sắc tố thây thành phần huyết sắc tố chủ yếu là Hb Bart’s.
Do ở bào thai bình thường huyết sắc tố chủ yếu là Hb F gồm 2 chuỗi a và 2 chuỗi y. Khi mất cả 4 gen a cơ thể không tổng hợp được chuỗi a nên 4 chuỗi y trùng hợp (y4) tạo Hb Bart’s. Huyết sắc tố Bart’s có ái lực cao với oxy nên không thể nhả oxy cho tổ chức do vậy gây thiếu oxy và tử vong.
Bệnh được phát hiện khi thấy thai phù, chết lúc đẻ hoặc sẩy, nhất là vùng Đông Nam Á.
Hình 2.4. Các kiểu tổ hợp gen trong a thalassemia
Bệnh Hb H
Chỉ còn 1 gen α hoạt động (do mất đoạn hoặc đột biến làm ngừng tổng hợp ở 3 gen). Biểu hiện tan máu nhẹ có thể xuất hiện khi mới sinh (ít gặp), thường nhất là có các cơn tan máu nặng lên khi có đợt nhiễm trùng, xét nghiệm thấy hồng cầu nhỏ, nhược sắc, có thể Heinz (thể vùi).
Điện di HST có: Hb A, Hb H (khi mới sinh có Hb Bart’s).
Thai thể nhẹ: mất hai gen α
Thường không có biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm có thể thấy hồng cầu nhỏ, lúc mới sinh nếu điện di Hb có thể thấy Hb Bart’s (khoảng 2-5%).
Thai thể ẩn: chỉ mất một gen α
Không có triệu chứng lâm sàng, nếu xét nghiệm điện di Hb lúc trẻ mối sinh có thế thấy Hb Bart’s khoảng 1-2%.
β thalassemia
Là bệnh gây ra do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β globin.
Cơ chê phân tử và sinh bệnh
Có rất nhiều khuyết tật ở gen β gây β Thal. Các đột biến chủ yếu là thay thế hay mất một vài gốc base, làm ảnh hưởng đến quá trình sao chép ARN, chín ARN và dịch mã.
Các đột biến ở vùng khởi động làm giảm tốc độ sao chép, gây β+ Thai.
Đột biến ở một số bộ ba mã hoá (codon) làm thành mã chấm hết, không tạo được ARNm đầy đủ gây p° Thai.
Các đột biến ở đoạn đầu sao chép hay đoạn cuối sao chép làm rối loạn quá trình sao chép ARNm, gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi p đó là p* Thai.
Các đột biến ở vùng intron làm chậm quá trình chín của ARNm gây β+ Thai
Chuỗi p giảm hoặc không được tổng hợp sẽ làm cơ thể tăng cường tổng hợp chuỗi khác để bù:
Tổng hợp chuỗi δ, tạo α2δ2 đó là Hb A2.
Tổng hợp chuỗi γ, tạo α2γ2 đó là Hb F.
Các chuỗi α thừa ra lắng đọng vào màng hồng cầu gây vô hồng cầu và có các hậu quả bệnh lý.
Biếu hiện lâm sàng (các thể lâm sàng)
Tuỳ theo mức độ tốn thương cúa gen β (β0 và các mức độ β+ Thal).
Tuỳ theo tổ hợp gen: (đổng hợp tử hay dị hợp tử) mà có các biểu hiện lâm sàng khác nhau.
Thể β thalassemia nặng (thiếu máu Cooley) là thể gây ra do đồng hợp tử β Thal.
Lâm sàng: biểu hiện rất sớm khi trẻ mối sinh được vài tháng đến vài tuổi (lúc mà đáng ra gen β hoạt động thay genγ) thể hiện vàng da, gan cố thể to, X quang xương có hình chân tóc, thiếu máu nặng.
Xét nghiệm:
Huyết đồ: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, có mảnh hồng cầu, HST giảm nặng, hồng cầu biến dạng, tăng hồng cầu lưới.
Điện di Hb: HbA giảm hoặc không có, Hb A2 tăng (8-9%), Hb F tăng cao (20 – 99%).
Các kiểu gen: β°/β°; β0/β+; β+/β+.
Thể β Thal trung gian
Thường có biểu hiện thiếu máu muộn hơn thể nặng và bệnh cảnh lâm sàng nhẹ hơn, triệu chứng chính là thiếu máu.
Xét nghiệm:
Huyết đồ: hồng cầu nhỏ, nhược sắc, biến dạng, có hình răng cUa, tăng hồng cầu lưới.
Điện di HST: Hb A giảm, Hb A2 tăng (có thể đến 10%); Hb F tăng có thể 90 – 99%.
Kiểu tổ hợp gen β°/β; β/β+; β/p°; β/(αβ°).
Thể nhẹ
Biểu hiện nhẹ hoặc không có dấu hiệu lâm sàng.
Xét nghiệm:
Huyết học: tăng số lượng hồng cầu, hồng cầu nhỏ, nhược sắc.
Kiểu gen: β+/β; β0/β; β+/β+.
HUYẾT SẮC TỐ BẤT THƯỜNG (TỔNG HỢP CHUỖI GLOBIN BẤT THƯỞNG)
Khái niệm: các chuỗi globin vẫn được tổng hợp. Phân tử HST vẫn hình thành nhưng có thay đổi ở cấu trúc bậc 1 – một acid amin bình thường được thay thê bằng một acid amin khác.
Do đột biến gen cấu trúc làm thay một hoặc một sô’ base nitơ này bằng base nitơ khác, chuỗi globin vẫn được tống hợp nhưng một hoặc một số acid amin bị thay thế bằng acid amin khác (có nhiều trường hợp thay đổi một base nitơ mà bộ ba vẫn mã hoá cùng một acid amin nên globin không thay đổi, người ta gọi là tính đa dạng ADN).
Một số huyết sắc tố bất thường
Tuỳ theo sự thay đổi mà có các biểu hiện khác nhau, rất nhiều loại thay đổi được phát hiện.
Tên các HST bất thường được đặt theo địa dư phát hiện nhưng có tên thông nhất.
Hb S: bệnh hồng cầu hình liềm
Phân bố chủ yếu ở châu Phi.
Lâm sàng:
Dị hợp tử: biểu hiện không rõ.
Đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép Hb E/Hb S hoặc Hb S/β Thal.
Biểu hiện thiếu máu, lách to, vàng da, tắc mạch, hồng cầu có dạng hình liềm.
Hb E: gặp nhiều ở Việt Nam và Đông Nam Á.
Dị hợp tử: thường không biểu hiện lâm sàng.
Đồng hợp tử: biểu hiện lâm sàng là thiếu máu nhẹ, hồng cầu nhỏ có thể hình bia, HbE 100%.
DỊ hợp tử kép: HbE/β Thal biểu hiện nặng gần giống β/ β Thal (Cooley). Phân bố một số HST bất thường ở Việt Nam.
HbE gặp ở dân tộc ít người theo thứ tự Trung – Nam – Bắc (20 – 30%) và dân tộc Kinh – miền Nam (4,5%) – miền Trung (1,5%).
ĐIỂU TRỊ VÀ PHÒNG BỆNH
Điểu trị
Truyền máu
Thải sắt (DFO: Deteroxamin tiêm dưối da hoặc tĩnh mạch liên tục 12 giò/ngày).
Liều 5-6 ngày/tuần (20-50 mg/kg).
Cắt lách: nhất là bệnh huyết sắc tố H.
Ghép tuỷ.
Mới đây người ta dùng thuốc kích thích tổng hợp chuỗi γ.
PHÒNG BỆNH
Tư vấn di truyền:
Những đôi trai gái muốn kết hôn mà trong gia đình có người mắc bệnh, nên kiểm tra.
Những cặp vợ chồng sinh con bị bệnh: có nên tiếp tục đẻ con hay không.
Chẩn đoán trước sinh: lấy gai rau và phân tích ADN tìm gen bệnh. Nếu không có gen bệnh có thể để sinh con.
BÌNH LUẬN