Bệnh Graves ở người lớn – Cập nhật chẩn đoán và điều trị

• Bệnh Graves là một rối loạn tự miễn dịch đặc trưng bởi các biểu hiện ở tuyến giáp (cường giáp và bướu giáp) và ngoài tuyến giáp (bệnh mắt Graves [GO] (Graves orbitopathy), phù niêm trước xương chày (pretibial myxedema) và bệnh to đầu chi do tuyến giáp (Graves acropachy).
• Bệnh Graves là nguyên nhân phổ biến nhất của cường giáp . Nó xảy ra ở tất cả các nhóm tuổi và phổ biến ở nữ giới hơn nam giới.
• Nguyên nhân là do tác động qua lại giữa di truyền (ví dụ, đa hình trong gen mã hóa thụ thể thyrotropin và các protein liên quan đến tín hiệu tế bào T) và các yếu tố môi trường (như chế độ ăn dư thừa iốt, tiếp xúc với khói thuốc, nhiễm trùng và căng thẳng cảm xúc) dẫn đến sự kích hoạt các kháng thể thụ thể thyrotropin gây ra sản xuất quá mức hormone tuyến giáp.
• Đợt cấp của bệnh Graves có thể dẫn đến cơn bão giáp , một trường hợp cấp cứu nội tiết có thể đe dọa tính mạng với các dấu hiệu và triệu chứng nghiêm trọng của nhiễm độc giáp và mất bù đa cơ quan.

• Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân bị bệnh Grave khác nhau tùy thuộc vào tuổi khởi phát, mức độ nghiêm trọng và thời gian của cường giáp, giới tính và các bệnh đi kèm. Bệnh nhân thường có ≥ 1 triệu chứng và dấu hiệu sau:
  • cường giáp, như đánh trống ngực, run, giảm cân hoặc đổ mồ hôi
  • bướu giáp, như phì đại tuyến giáp lan tỏa, và hiếm khi có các triệu chứng tắc nghẽn đường thở trên và thực quản gây ra cảm giác khó nuốt hoặc khó thở
  • Các biểu hiện ngoài tuyến giáp của nền tự miễn bao gồm bệnh lý mắt (có thể xuất hiện kèm theo bệnh lý mi trên và co rút mi trên), bệnh da tuyến giáp (còn gọi là phù niêm trước xương chày, đặc trưng bởi sự dày lên của da dạng nốt sần hoặc lan tỏa ở vùng trước xương chày), và hiếm gặp to đầu chi (đặc trưng bởi sưng mô mềm và hình ngón tay và ngón chân dùi trống)
• Người lớn tuổi có thể có biểu hiện không điển hình, bao gồm tâm trạng chán nản, mệt mỏi và sụt cân (cường giáp kiểu thờ ơ).
• Chẩn đoán bệnh Graves dựa trên các đặc điểm lâm sàng đặc trưng và các bất thường sinh hóa.
• Xét nghiệm sinh hóa ban đầu ở những bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý cường giáp bao gồm xét nghiệm hormone kích thích tuyến giáp (TSH) huyết thanh và nồng độ hormone tuyến giáp (thyroxine tự do [FT4] và tri-iodothyronine toàn phần hoặc tự do [TT3 hoặc FT3]).
  • Nếu bệnh nhân có tuyến giáp to đối xứng, phát triển bệnh mắt gần đây và cường giáp từ trung bình đến nặng kéo dài từ 2 tháng trở lên, khả mắc bệnh Graves là cao và việc đánh giá thêm nguyên nhân cường giáp là không cần thiết.
  • Nếu bệnh nhân bị nhiễm độc giáp mà không có nhân giáp và không có bệnh lý mắt xác định, xét nghiệm kháng thể thụ thể thyrotropin (TRAb) và/hoặc đo mức độ hấp thu iốt phóng xạ . Nên thực hiện chụp và quét xạ hình tuyến giáp nếu có nhân tuyến giáp (có tương quan với siêu âm).
  • Bệnh Graves được xác định khi có nhiễm độc giáp (TSH thấp, và FT4 hoặc TT3 hoặc FT3 cao hoặc bình thường) nếu:
    • TRAb (hay globulin miễn dịch kích thích tuyến giáp [ TSI ]) hiện diện hoặc
    • Đo độ tập trung i ốt phóng xạ cho thấy sự gia tăng hấp thu đồng nhất
• Bệnh mắt Graves được gợi ý bằng biểu hiện lâm sàng , đánh giá hoạt động và mức độ nghiêm trọng của bệnh lý mắt bằng cách sử dụng các tiêu chí chuẩn hóa và chẩn đoán hình ảnh mắt .
  • Các đặc điểm lâm sàng thường gặp của bệnh mắt Graves bao gồm co mí mắt, trễ mí mắt, phù nề, ban đỏ của mô quanh mắt và kết mạc, và lồi mắt (exophthalmos).
  • Các hệ thống tính điểm khác nhau có thể được sử dụng để đánh giá hoạt động và mức độ nghiêm trọng của bệnh mắt Graves.

• Sử dụng thuốc chẹn bêta cho bệnh nhân nhiễm độc giáp có triệu chứng, đặc biệt là bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân nhiễm độc giáp có nhịp tim lúc nghỉ> 90 nhịp/phút hoặc có bệnh tim mạch đồng thời, cho đến khi nồng độ hormone tuyến giáp về bình thường (Khuyến cáo mạnh).
• Điều trị cường giáp Graves bằng thuốc kháng giáp, iốt phóng xạ hoặc cắt tuyến giáp (Khuyến cáo mạnh mẽ).
  • Thuốc kháng giáp được ưu tiên dùng làm phương pháp điều trị đầu tiên để bình thường hóa sản xuất hormone tuyến giáp cho phụ nữ mang thai, bệnh nhân bị bệnh mắt Graves hoạt động (GO) và bệnh nhân có khả năng thuyên giảm cao (bệnh nhẹ, bướu giáp nhỏ, TRAb âm tính hoặc thấp).
    • Nếu thuốc kháng giáp được chọn làm phương pháp điều trị ban đầu, hãy dùng methimazole (MMI), ngoại trừ ở phụ nữ trong ba tháng đầu của thai kỳ (trong trường hợp này nên ưu tiên dùng propylthiouracil (PTU)), bệnh nhân bị bão giáp và bệnh nhân có phản ứng nhẹ với MMI từ chối điều trị bằng iốt phóng xạ hoặc phẫu thuật (Khuyến cáo mạnh mẽ).
    • Tiếp tục MMI trong 12-18 tháng, sau đó giảm dần hoặc ngừng nếu mức TSH và TRAb ở mức bình thường (Khuyến nghị mạnh).
    • Nếu bệnh nhân không thuyên giảm, hãy xem xét tiếp tục điều trị MMI liều thấp trong> 12-18 tháng (và nếu lựa chọn này được bệnh nhân ưa thích) (Khuyến cáo yếu).
    • Nếu bệnh nhân trở nên cường giáp sau khi hoàn thành điều trị MMI, hãy xem xét điều trị bằng iốt phóng xạ hoặc cắt bỏ tuyến giáp (Khuyến cáo yếu).
    • Các tác dụng phụ chính (được báo cáo trong khoảng 0,2% -0,3%) bao gồm mất bạch cầu hạt, độc tính với gan và viêm mạch liên quan đến kháng thể kháng bào tương tế bào neutrophil.
  • Iốt phóng xạ (dùng đường uống) có thể được ưu tiên điều trị đầu tay ở những bệnh nhân có chống chỉ định với thuốc kháng giáp và các bệnh đi kèm làm tăng nguy cơ khi phẫu thuật.
    • Trước khi sử dụng iốt phóng xạ:
      • ở phụ nữ có tiềm năng sinh đẻ
        • thử thai trong vòng 48 giờ trước khi điều trị bằng iốt phóng xạ và xác nhận kết quả âm tính trước khi dùng iốt phóng xạ (Khuyến cáo mạnh mẽ)
        • iốt phóng xạ chống chỉ định ở phụ nữ đang cho con bú hoặc dự định có thai trong vòng 4-6 tháng tới
      • ở những bệnh nhân có nhiều nguy cơ bị các biến chứng do cường giáp trở nên tồi tệ hơn (chẳng hạn như người lớn tuổi và bệnh nhân có các bệnh lý hiện tại, chẳng hạn như các biến chứng tim mạch), hãy xem xét điều trị trước bằng thuốc chẹn beta và MMI (nên ngừng điều trị trước 2-3 ngày để quản lý RAI và có thể được tiếp tục lại 3-7 ngày sau đó) (Khuyến nghị yếu)
    • Sử dụng liều iot phóng xạ thích hợp trong một liều duy nhất để làm cho bệnh nhân suy giáp (Khuyến cáo mạnh mẽ).
    • Thực hiện đánh giá tiếp theo bao gồm (Khuyến nghị mạnh mẽ):
      • Xét nghiệm nồng độ FT4, TT3 và TSH 1-2 tháng sau khi điều trị bằng iốt phóng xạ (xét nghiệm chức năng tuyến giáp)
      • Tiếp tục theo dõi sinh hóa trong khoảng thời gian từ 4 đến 6 tuần trong 6 tháng hoặc cho đến khi bệnh nhân suy giáp và ổn định về thay thế hormone tuyến giáp, hoặc đạt được trạng thái bình giáp ổn định.
    • Khi bệnh nhân bị suy giáp (FT4 dưới mức bình thường), cần chỉ định levothyroxine. Liều ban đầu nên được xác định dựa trên FT4, vì TSH có thể không tăng ngay lập tức, có tính đến chức năng tuyến giáp còn sót lại (có thể yêu cầu liều lượng thấp hơn so với liều thay thế toàn bộ), nhưng sau đó cần được điều chỉnh và theo dõi dựa trên mức TSH.
  • Cắt tuyến giáp có thể được ưu tiên là phương pháp điều trị đầu tay đối với các trường hợp có triệu chứng chèn ép, bướu giáp lớn, tuyến giáp hấp thu iốt phóng xạ tương đối thấp, u ác tính tuyến giáp được ghi nhận hoặc nghi ngờ, cường cận giáp đang tồn tại cần phẫu thuật, đặc biệt nếu nồng độ TRAb đặc biệt cao và bệnh nhân có bệnh mắt Graves hoạt động nghiêm trọng.
    • Nếu phẫu thuật được chọn làm liệu pháp chính cho bệnh Graves, hãy thực hiện cắt gần toàn bộ hoặc toàn bộ tuyến giáp (Khuyến cáo mạnh mẽ). Liệu pháp điều trị dứt điểm có thể được thực hiện bằng phẫu thuật cắt gần toàn bộ tuyến giáp.
    • Cân nhắc trước khi phẫu thuật :
      • Đưa bệnh nhân về trạng thái bình giáp bằng thuốc kháng giáp kèm theo hoặc không thuốc chẹn beta (Khuyến cáo mạnh mẽ).
      • Ngừng thuốc kháng giáp tại thời điểm cắt tuyến giáp và dừng thuốc chẹn beta sau phẫu thuật (Khuyến cáo mạnh mẽ).
      • Sử dụng chế phẩm kali iodide trong giai đoạn ngay trước phẫu thuật để giúp ngăn ngừa mất máu (Khuyến cáo mạnh mẽ).
      • Đánh giá nồng độ canxi và 25-hydroxyvitamin D trước khi phẫu thuật và bổ sung hoặc dùng thuốc dự phòng nếu cần (Khuyến cáo mạnh mẽ).
      • Cân nhắc bổ sung calcitriol trước phẫu thuật ở những bệnh nhân có nguy cơ suy tuyến cận giáp tạm thời hoặc vĩnh viễn (Khuyến cáo yếu).
    • Theo dõi hậu phẫu :
      • Cân nhắc bổ sung canxi và calcitriol (Vitamin D3) đường uống dựa trên kết quả đo canxi huyết thanh có hoặc không có nồng độ hormone tuyến cận giáp (iPTH) còn nguyên vẹn hoặc sử dụng canxi dự phòng theo kinh nghiệm có hoặc không có calcitriol (Khuyến cáo yếu).
      • Bắt đầu levothyroxine với liều hàng ngày phù hợp với cân nặng của bệnh nhân (0,8 mcg/lb hoặc 1,6 mcg/kg) (bệnh nhân cao tuổi có thể yêu cầu ít hơn một chút), và xét nghiệm TSH huyết thanh 6-8 tuần sau phẫu thuật (Khuyến cáo mạnh mẽ).
• Quản lý bệnh mắt Graves (GO)
  • Chuyển bệnh nhân bị GO quá mức hoặc GO nhẹ có nguy cơ xấu đi (bao gồm bệnh nhân bị GO hoạt động trên lâm sàng, sử dụng thuốc lá, cường giáp nặng/không ổn định, hoặc nồng độ TRAB huyết thanh cao) đến các phòng khám chuyên khoa tuyến giáp-mắt hoặc trung tâm chuyên khoa có chuyên môn về nội tiết và nhãn khoa (Khuyến cáo mạnh).
  • Đối với tất cả bệnh nhân mắc bệnh mắt Graves:
    • Thúc đẩy cai thuốc lá cho tất cả bệnh nhân bị bệnh Graves, bất kể  có/không có bệnh GO kèm theo (Khuyến cáo mạnh mẽ).
    • Kịp thời phục hồi và duy trì tình trạng bình giáp (Khuyến cáo mạnh mẽ).
    • Điều trị tích cực cho tất cả bệnh nhân bị GO bằng nước mắt nhân tạo không bảo quản có đặc tính bảo vệ thẩm thấu mọi lúc trong suốt quá trình của bệnh trừ khi cần có biện pháp bảo vệ cao hơn (sử dụng gel hoặc thuốc mỡ) do nguy cơ tổn thương giác mạc (Khuyến cáo mạnh mẽ).
  • Đối với bệnh nhân GO nhẹ :
    • Cung cấp các phương pháp điều trị tại chỗ (như nước mắt nhân tạo) và các biện pháp chung để kiểm soát các yếu tố nguy cơ (Khuyến cáo mạnh mẽ).
    • Nếu tác động của bệnh đến chất lượng cuộc sống lớn hơn nguy cơ, hãy xem xét liệu pháp ức chế miễn dịch đối với GO hoạt động hoặc phẫu thuật phục hồi đối với GO không hoạt động sau khi tư vấn sâu rộng và quy trình ra quyết định chung với bệnh nhân (Khuyến nghị yếu).
    • Bổ sung selen trong 6 tháng có thể được sử dụng cho bệnh nhân GO nhẹ với thời gian tương đối ngắn để cải thiện các triệu chứng và ngăn ngừa sự tiến triển của GO.
  • Đối với bệnh nhân GO từ trung bình đến nặng và hoạt động :
    • Methylprednisolone IV kết hợp với mycophenolate natri (hoặc mofetil) bằng đường uống được khuyến cáo là phương pháp điều trị đầu tay (Khuyến cáo mạnh mẽ).
      • Đối với hầu hết bệnh nhân, dùng methylprednisolone với liều khởi đầu 0,5 g IV một lần mỗi tuần trong 6 tuần, tiếp theo là 0,25 g IV một lần mỗi tuần trong 6 tuần (liều tích lũy 4,5 g) (Khuyến cáo mạnh mẽ).
      • Đối với các trường hợp xấu nhất trong phổ GO hoạt động từ trung bình đến nặng, sử dụng phác đồ liều cao với liều khởi đầu 0,75 g IV một lần mỗi tuần trong 6 tuần tiếp theo là 0,5 g IV một lần mỗi tuần trong 6 tuần (liều tích lũy 7,5 g) (Khuyến cáo mạnh mẽ) .
    • Các lựa chọn điều trị bậc hai cần được xem xét (sau khi đánh giá nhãn khoa cẩn thận và đánh giá men gan) ở những bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị ban đầu bao gồm (Khuyến cáo mạnh):
      • một đợt bổ sung methylprednisolone IV đơn trị liệu, bắt đầu với liều đơn cao (0,75 g) và liều tích lũy tối đa 8 g mỗi chu kỳ
      • prednisone/prednisolone đường uống kết hợp với cyclosporine hoặc azathioprine
      • xạ trị mắt kết hợp với glucocorticoid (uống hoặc tiêm tĩnh mạch) (có thể đặc biệt hữu ích ở bệnh nhân nhìn đôi và/hoặc hạn chế vận động ngoại nhãn)
      • các loại thuốc khác, bao gồm:
        • teprotumumab
        • tocilizumab
        • rituximab
          • dự phòng cho những bệnh nhân mà bệnh thần kinh thị giác do rối loạn tuyến giáp có thể được loại trừ
          • điều trị chỉ nên được áp dụng tại các trung tâm có kinh nghiệm do các tác dụng phụ nghiêm trọng có thể xảy ra
  • Đối với bệnh nhân mắc bệnh GO đe dọa thị giác :
    • Điều trị GO đe dọa thị giác (trường hợp khẩn cấp) là ưu tiên cao nhất; Cường giáp nên được điều trị bằng thuốc kháng giáp cho đến khi điều trị dứt điểm bệnh GO (Khuyến cáo mạnh).
    • Đối với tình trạng giác mạc bị phơi nhiễm nghiêm trọng, điều trị khẩn cấp bằng thuốc hoặc phẫu thuật xâm lấn dần dần được chỉ định để tránh vỡ giác mạc, cần phải phẫu thuật sửa chữa ngay lập tức (Khuyến cáo yếu).
    • Đối với bệnh nhân bị bệnh thần kinh thị giác, dùng glucocorticoid liều cao (methylprednisolone 0,5-1 g IV mỗi ngày trong 3 ngày liên tiếp hoặc cách ngày trong tuần đầu tiên) và thực hiện giải áp mắt khẩn cấp nếu kém hoặc không đáp ứng trong vòng 1-2 tuần (Khuyến cáo mạnh mẽ).
    • Đối với trường hợp lồi nhãn cầu gần đây, phải thực hiện giải áp mắt càng sớm càng tốt (Khuyến cáo mạnh mẽ).
• Các cân nhắc điều trị bổ sung đối với bệnh cường giáp có thể cần thiết đối với bệnh nhân có hoặc có nguy cơ mắc bệnh GO, phụ nữ có thai hoặc cho con bú , cơn bão giáp và cường giáp cận lâm sàng .

Biến chứng và tiên lượng

Tiên lượng

CÁC THUẬT NGỮ
+ Nhiễm độc giáp (thyrotoxicosis) – tình trạng lâm sàng do hoạt động hormone tuyến giáp cao không thích hợp trong các mô.
+ Cường giáp (Hyperthyroidism) – một dạng nhiễm độc giáp do tuyến giáp tổng hợp và bài tiết hormone tuyến giáp tăng cao không thích hợp.
+ Cường giáp lâm sàng (overt hyperthyroidism)  – nồng độ hormone kích thích tuyến giáp (TSH) trong huyết thanh thấp, thường không thể phát hiện được với mức tăng của tri-iodothyronine huyết thanh (T3) và/hoặc thyroxine tự do (FT4)
+ Cường giáp cận lâm sàng (subclinical hyperthyroidism) – nồng độ TSH huyết thanh thấp hoặc không thể phát hiện được với nồng độ T3 và FT4 trong phạm vi bình thường
+ Bão giáp (thyroid storm) còn gọi là khủng hoảng nhiễm độc giáp (thyrotoxic crisis) – nhiễm độc giáp đe dọa tính mạng với sự liên quan của nhiều cơ quan có thể bao gồm rối loạn chức năng tim mạch, điều hòa nhiệt, tiêu hóa, gan và hệ thần kinh trung ương
+ Bướu cổ (hay bướu giáp, Goiter) – phì đại tuyến giáp, có thể là nhân tuyến giáp (Nodule) hoặc lan tỏa.
+ Bệnh mắt Graves (còn gọi là bệnh mắt liên quan đến tuyến giáp, bệnh mắt tuyến giáp; Graves orbitopathy; Thyroid eye disease) – một bệnh viêm mắt phát triển liên quan đến rối loạn tuyến giáp tự miễn dịch (khoảng 90% các trường hợp được báo cáo là xảy ra ở những bệnh nhân mắc bệnh Graves hiện tại hoặc trong quá khứ), biểu hiện chính ngoài tuyến giáp của bệnh Graves.
+ Bệnh da tuyến giáp (thyroid dermopathy), còn gọi là Phù niêm trước xương chảy (pretibial myxedema)  – một tình trạng da dày lên dạng nốt sần hoặc dày lan tỏa trước xương chày.
+ Các xét nghiệm chức năng tuyến giáp (thyroid function tests) có thể bao gồm: 
– hormone kích thích tuyến giáp (TSH), còn được gọi là thyrotropin hoặc thyrotrophin
– thyroxine tự do (FT4)
– tri-iodothyronine tự do (FT3)
– tri-iodothyronine (T3), còn được gọi là tri-iodothyronine toàn phần (TT3)
– globulin gắn kết tuyến giáp (TBG)
+ Xét nghiệm kháng thể tuyến giáp bao gồm:
– kháng thể peroxidase tuyến giáp (TPOAb)
– kháng thể thyroglobulin (TgAb)
– kháng thể thụ thể thyrotropin (TRAb), còn được gọi là kháng thể thụ thể TSH (TSH-RAb) hoặc globulin miễn dịch kích thích tuyến giáp (TSI)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Smith TJ, Hegedüs L. Graves’ Disease. N Engl J Med. 2016 Oct 20;375(16):1552-1565, commentaries can be found in N Engl J Med 2017 Jan 12;376(2):184, N Engl J Med 2017 Jan 12;376(2):185
2. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421, correction can be found in Thyroid 2017 Nov;27(11):1462
3. Burch HB, Cooper DS. Management of Graves Disease: A Review. JAMA. 2015 Dec 15;314(23):2544-54
4. Menconi F, Marcocci C, Marinò M. Diagnosis and classification of Graves’ disease. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May;13(4-5):398-402
5. De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet. 2016 Aug 27;388(10047):906-918full-text
6. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017 Mar;27(3):315-389, correction can be found in Thyroid 2017 Sep;27(9):1212, editorial can be found in Thyroid 2017 Mar;27(3):309, commentaries can be found in Thyroid 2017 Sep;27(9):1209, Nat Rev Endocrinol 2017 Apr;13(4):192