Bài giảng Viêm khớp dạng thấp dành cho sau đại học

Mục tiêu học tập:

1. Hiểu được dịch tễ học, cơ chế bệnh sinh và đặc điểm lâm sàng của bệnh viêm khớp dạng thấp
2. Nhận biết tiêu chuẩn chẩn đoán và xét nghiệm chẩn đoán phù hợp bệnh viêm khớp dạng thấp
3. Mô tả cơ chế tác dụng, hiệu quả, an toàn và vai trò trong điều trị các thuốc dùng để điều trị viêm khớp dạng thấp, bao gồm NSAID, glucocorticoid, DMARD tổng hợp thông thường, DMARD sinh học và DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu
4. Thảo luận về vai trò của các liệu pháp không dùng thuốc trong điều trị viêm khớp dạng thấp
5. Hiểu rõ các yếu tố tiên lượng, các biến chứng tiềm ẩn và bệnh đi kèm cũng như những cân nhắc ở các quần thể đặc biệt trong bệnh viêm khớp dạng thấp

Đề cương BÀI GIẢNG:
I. Giới thiệu
A. Định nghĩa và dịch tễ học của bệnh viêm khớp dạng thấp
B. Sinh lý bệnh và cơ sở miễn dịch học
II. Biểu hiện lâm sàng
A. Triệu chứng và kết quả khám lâm sàng
B. Tiêu chuẩn chẩn đoán
C. Xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh
III. Điều trị
A. Liệu pháp dùng thuốc

1. NSAID
2. Glucocorticoid
3. DMARD tổng hợp thông thường
4. DMARD sinh học
5. DMARD tổng hợp có mục tiêu
   B. Các liệu pháp không dùng thuốc
6. Vật lý trị liệu và nghề nghiệp
7. Ca phẫu thuật
8. Thay đổi lối sống
   IV. Tiên lượng và kết quả
   V. Bệnh đi kèm và biểu hiện ngoài khớp
   VI. Nhóm đối tượng đặc biệt
   A. Mang thai và cho con bú
   B. Bệnh nhân lão khoa
   VII. Kết luận
   VIII. Những điểm chính

I. Giới thiệu

A. Định nghĩa và dịch tễ học
Viêm khớp dạng thấp (VKDT, tiếng Anh: Rheumatoid Athritis (RA)) là một rối loạn viêm tự miễn hệ thống, mãn tính, ảnh hưởng chủ yếu đến các khớp hoạt dịch. Nó được đặc trưng bởi viêm đa khớp đối xứng dẫn đến phá hủy và biến dạng khớp. Tỷ lệ mắc bệnh VKDT toàn cầu được ước tính là 0,5-1,0% ở dân số trưởng thành, với tỷ lệ mắc hàng năm khoảng 40 trên 100.000.[1] VKDT ưu thế là nữ, với tỷ lệ mắc nữ/nam khoảng 3:1. Độ tuổi khởi phát phổ biến nhất là từ 30 đến 50 tuổi.[2]

B. Cơ sở sinh lý bệnh và miễn dịch
VKDT là một rối loạn phức tạp liên quan đến sự tương tác giữa các yếu tố di truyền và môi trường. Cơ chế bệnh sinh liên quan đến sự phá vỡ khả năng dung nạp miễn dịch dẫn đến tự miễn dịch. Các đặc điểm miễn dịch chính bao gồm:

1. Vai trò của di truyền
   Yếu tố di truyền chiếm khoảng 60% nguy cơ phát triển VKDT.[3] Mối liên hệ di truyền mạnh nhất là với các alen HLA-DR có chứa “eptope chung”, một chuỗi 5 axit amin trong chuỗi HLA-DRB1. Các epitope chung được tìm thấy ở 80% bệnh nhân VKDT so với 25-40% dân số nói chung.[4] Hơn 100 locus nguy cơ không phải HLA cũng đã được xác định, nhiều trong số đó có liên quan đến việc điều hòa hệ thống miễn dịch.[5]
2. Tự kháng thể
   Tự kháng thể là một đặc điểm nổi bật của VKDT. Hai loại tự kháng thể hữu ích nhất về mặt lâm sàng là yếu tố dạng thấp (RF) và kháng thể protein kháng citrullin hóa (ACPA). RF, một kháng thể chống lại phần Fc của IgG, được tìm thấy ở 60-80% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nhưng cũng có thể xảy ra ở các bệnh tự miễn dịch khác, nhiễm trùng mãn tính và thậm chí cả ở những người khỏe mạnh.[6] ACPA, được đo bằng kháng thể peptide citrullin hóa chống tuần hoàn (Anti-CCP), đặc hiệu hơn đối với VKDT, với độ đặc hiệu là 95% và có thể phát hiện được ở 60-70% bệnh nhân.[7] ACPA phát triển là kết quả của quá trình tổng hợp protein sau dịch mã và có thể được phát hiện nhiều năm trước khi phát bệnh lâm sàng.[8]
3. Tế bào miễn dịch
   Cả tế bào miễn dịch bẩm sinh và tế bào miễn dịch thích nghi đều có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của VKDT.[9] Các đại thực bào xâm nhập sớm vào màng hoạt dịch và tạo ra các cytokine gây viêm như TNF-alpha, IL-1 và IL-6. Tế bào đuôi gai trình diện kháng nguyên và kích hoạt tế bào T. Tế bào T CD4+, đặc biệt là tập hợp con Th1 và Th17, có nhiều trong màng hoạt dịch. Tế bào B tạo ra các tự kháng thể, hoạt động như tế bào trình diện kháng nguyên và tiết ra các cytokine. Bạch cầu trung tính tích tụ trong dịch khớp và giải phóng các loại oxy phản ứng, protease và bẫy ngoại bào.
4. Cytokine
   Một loạt các cytokine gây viêm có liên quan đến sinh bệnh học của VKDT, với TNF-alpha, IL-1 và IL-6 đóng vai trò trung tâm.[10] Những cytokine này được sản xuất bởi đại thực bào, nguyên bào sợi và các tế bào miễn dịch khác trong màng hoạt dịch và dẫn đến viêm, thoái hóa sụn và xói mòn xương. Các cytokine khác như IL-17, GM-CSF và interferon loại I cũng góp phần.
5. Nguyên bào sợi hoạt dịch
   Nguyên bào sợi hoạt dịch có kiểu hình xâm lấn, hung hãn ở VKDT và là chất trung gian chính của sự phá hủy khớp.[11] Chúng sản xuất metallicoproteinase làm thoái hóa sụn, biểu hiện RANKL kích hoạt các huỷ cốt bào gây xói mòn xương và tiết ra các cytokine và chemokine gây viêm kéo dài tình trạng viêm.

II. Biểu hiện lâm sàng

A. Các triệu chứng và phát hiện khi khám thực thể
VKDT thường xuất hiện với sự khởi phát dần dần của viêm đa khớp phát triển qua nhiều tuần đến nhiều tháng.[12] Không phổ biến, nó có thể khởi phát đột ngột.

1. Đặc điểm khớp
   a) Phân bố: Đặc trưng là viêm đa khớp đối xứng ảnh hưởng đến các khớp vừa và nhỏ, đặc biệt là khớp cổ tay, khớp bàn ngón tay (MCP) và khớp liên đốt gần (PIP). Sự tham gia của khớp bàn-ngón chân metatarsophalangeal (MTP) cũng rất phổ biến. Các khớp lớn như đầu gối, mắt cá chân, khuỷu tay và vai thường xuyên bị ảnh hưởng nhưng hiếm khi riêng biệt.
   b) Cứng khớp buổi sáng: Các triệu chứng viêm khớp thường nặng nhất vào buổi sáng, cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 1 giờ trước khi cải thiện tối đa, trái ngược với tình trạng cứng khớp ngắn trong viêm xương khớp.
   c) Viêm màng hoạt dịch: Các khớp bị viêm có biểu hiện sưng, đau, nóng và phạm vi cử động hạn chế. Viêm màng hoạt dịch có thể sờ thấy với cảm giác xốp hoặc lầy lội rất gợi ý đến VKDT.
   d) Biến dạng: Thiệt hại tiến triển dẫn đến các biến dạng đặc trưng:

• Lệch trụ của ngón tay ở khớp bàn ngón tay MCP
• Biến dạng cổ thiên nga (tăng PIP và gấp khớp liên đốt xa [DIP])
• Biến dạng Boutonniere (gập PIP và duỗi quá mức khớp DIP)
• Biến dạng ngón tay cái kiểu Z (gấp khớp gian ngón cái và duỗi quá mức khớp MCP của ngón tay cái)

2. Đặc điểm ngoài khớp
   a) Triệu chứng toàn thân: Thường gặp sốt nhẹ, mệt mỏi, khó chịu, chán ăn và sụt cân, đặc biệt khi bệnh hoạt động mạnh.
   b) Các nốt dạng thấp: Các nốt dưới da trên bề mặt cơ duỗi hoặc các điểm áp lực xảy ra ở 20-30% bệnh nhân, thường gặp hơn ở bệnh có RF dương tính.[13]
   c) Các biểu hiện ngoài khớp khác sẽ được trình bày kỹ hơn ở Mục V.

B. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Năm 2010, Hiệp hội Thấp khớp Hoa Kỳ (ACR) và Liên đoàn Chống Thấp khớp Châu Âu (EULAR) đã hợp tác để phát triển một hệ thống phân loại mới cho VKDT để xác định bệnh nhân ở giai đoạn sớm hơn của bệnh.[14] Các tiêu chí bao gồm sự liên quan đến khớp, huyết thanh học (RF và ACPA), chất phản ứng giai đoạn cấp tính (ESR và CRP) và thời gian xuất hiện triệu chứng:

Cần có điểm ≥6 trên 10 để phân loại VKDT rõ ràng. Đây là những tiêu chí phân loại để xác định các nhóm tương đối đồng nhất cho các nghiên cứu, không phải là tiêu chí chẩn đoán nhằm mục đích sử dụng lâm sàng. Chẩn đoán lâm sàng VKDT có thể được thực hiện ở những bệnh nhân bị viêm khớp không đáp ứng các tiêu chí phân loại.

C. Xét nghiệm và hình ảnh

1. Xét nghiệm
   a) Tự kháng thể: RF được tìm thấy ở 60-80% và ACPA ở 60-70% bệnh nhân VKDT. [6,7] ACPA có thể xuất hiện trước khi khởi phát lâm sàng bệnh viêm khớp nhiều năm và có liên quan đến bệnh ăn mòn và các biểu hiện ngoài khớp .[số 8] Hiệu giá RF hoặc ACPA > 3 lần giới hạn trên của mức bình thường được coi là dương tính cao.
   b) Các chất phản ứng ở giai đoạn cấp tính: Tốc độ lắng hồng cầu (ESR) và/hoặc protein phản ứng C (CRP) tăng cao cho thấy tình trạng viêm đang hoạt động nhưng không đặc hiệu cho VKDT. Khoảng 40% bệnh nhân có giá trị bình thường mặc dù bệnh đang hoạt động.[15]
   c) Công thức máu toàn phần: Thiếu máu do viêm mãn tính (Thiếu máu đẳng sắc-hồng cầu bình thường, Normocytic Normochromic anemia) thường gặp ở bệnh đang hoạt động. Số lượng tiểu cầu thường tăng lên. Tăng bạch cầu có thể xảy ra nhưng tăng cao quá mức cần phải xem xét các chẩn đoán thay thế như nhiễm trùng.
   d) Khác: Kháng thể kháng nhân được tìm thấy ở tỷ lệ lên tới 40%, nhưng thường ở hiệu giá thấp.[16] Sự tăng cao ferritin có thể xảy ra như một chất phản ứng giai đoạn cấp tính. Albumin huyết thanh có thể giảm khi có tình trạng viêm hoạt động.
2. Chẩn đoán hình ảnh
   a) Chụp X quang: Nên chụp X-quang bàn tay, bàn chân khi chẩn đoán và định kỳ để theo dõi tổn thương. Các dấu hiệu đặc trưng bao gồm loãng xương quanh khớp, thu hẹp khe khớp và xói mòn bờ (đặc biệt là ở các khớp MCP, PIP và MTP).[17] Xói mòn cho thấy thiệt hại không thể đảo ngược và có liên quan đến tiên lượng xấu hơn.
   b) Siêu âm: Siêu âm cơ xương khớp có thể hình dung tình trạng phì đại hoạt dịch, tràn dịch và bào mòn, đồng thời đánh giá tín hiệu Doppler công suất tăng cho thấy tình trạng viêm đang hoạt động.[18] Nó nhạy hơn khám lâm sàng để phát hiện viêm màng hoạt dịch.
   c) MRI: Chụp cộng hưởng từ là phương pháp nhạy nhất để phát hiện sớm tình trạng viêm và trợt khớp ở bệnh nhân. Phù tủy xương là dấu hiệu của sự xói mòn trong tương lai.[19] MRI không được sử dụng thường xuyên để chẩn đoán nhưng có thể hữu ích trong một số trường hợp chọn lọc.

III. Điều trị

Mục tiêu điều trị chính ở VKDT là kiểm soát tình trạng viêm, ngăn ngừa tổn thương và biến dạng khớp, đồng thời tối đa hóa chất lượng cuộc sống và chức năng. Các chiến lược điều trị đã được cải thiện đáng kể trong nhiều thập kỷ qua với sự phát triển của các phương pháp trị liệu mới và phương pháp điều trị theo mục tiêu. Các hướng dẫn hiện nay nhấn mạnh đến việc điều trị tích cực sớm để đạt được mức độ hoạt động hoặc thuyên giảm bệnh thấp.[20]

A. Liệu pháp dược lý

1. NSAID
   Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) giúp giảm triệu chứng đau và cứng khớp nhưng không ngăn ngừa tổn thương khớp hoặc tiến triển bệnh.[21] Chúng thường được sử dụng như thuốc hỗ trợ cho các liệu pháp khác. Các chất ức chế COX-2 chọn lọc có hiệu quả tương tự như các NSAID không chọn lọc với nguy cơ nhiễm độc đường tiêu hóa thấp hơn nhưng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch cao hơn.[22] Tất cả các NSAID đều có nguy cơ xuất huyết tiêu hóa, rối loạn chức năng thận và các tác dụng phụ khác. NSAID tại chỗ là một lựa chọn để điều trị các khớp đơn lẻ có độc tính toàn thân thấp hơn.
2. Glucocorticoid
   Glucocorticoid toàn thân là chất chống viêm hiệu quả cao nhưng không ngăn ngừa tổn thương khớp. Chúng được sử dụng trong các liệu trình ngắn hạn để điều trị các đợt bùng phát hoặc làm liệu pháp “bắc cầu” khi bắt đầu điều trị DMARD với thời gian bắt đầu tác dụng bị trì hoãn. Việc sử dụng lâu dài bị hạn chế bởi các tác dụng phụ như loãng xương, tiểu đường, đục thủy tinh thể và nhiễm trùng.[23]

Tiêm glucocorticoid nội khớp rất hiệu quả để kiểm soát các khớp hoạt động riêng lẻ. Triamcinolone acetonide và methylprednisolone acetate thường được sử dụng. Hiệu quả thường kéo dài vài tuần đến vài tháng. Tiêm quá thường xuyên (hơn 3-4 mũi mỗi năm vào cùng một khớp) có thể gây tổn thương sụn.[24]

3. DMARD tổng hợp thông thường
   Các loại thuốc chống thấp khớp tổng hợp thông thường (csDMARD) là trụ cột của điều trị VKDT. Chúng không chỉ cải thiện các triệu chứng mà còn ngăn chặn sự tiến triển của bệnh trên X quang. Methotrexate là thuốc được sử dụng hàng đầu ở hầu hết bệnh nhân mà không có chống chỉ định.

a) Methotrexate: Methotrexate được bắt đầu bằng đường uống với liều 10-15 mg mỗi tuần và tăng lên liều mục tiêu 20-30 mg mỗi tuần trong 4-8 tuần nếu dung nạp. Sinh khả dụng của liều uống trên 15 mg thấp hơn, vì vậy dùng đường tiêm được ưu tiên ở liều cao hơn. Hiệu quả lâm sàng thường thấy rõ sau 6-12 tuần. Các tác dụng phụ bao gồm không dung nạp đường tiêu hóa, nhiễm độc gan, giảm tế bào chất và viêm phổi. Chống chỉ định bao gồm mang thai, suy thận nặng, bệnh gan mãn tính và sử dụng rượu nhiều. Bổ sung axit folic đồng thời làm giảm một số tác dụng phụ.[25]

b) Leflunomide: Leflunomide có hiệu quả tương tự methotrexate. Liều tấn công là 100 mg mỗi ngày trong 3 ngày, sau đó là liều duy trì 10-20 mg mỗi ngày. Tác dụng phụ tương tự như methotrexate, cộng thêm nguy cơ tổn thương gan nặng và tăng huyết áp. Nó có thời gian bán hủy rất dài nên cần loại bỏ thuốc bằng cholestyramine trước khi thụ thai.[26]

c) Sulfasalazine: Sulfasalazine kém hiệu quả hơn methotrexate nhưng là thuốc thay thế cho bệnh nhân có chống chỉ định. Nó được bắt đầu ở mức 500 mg hai lần mỗi ngày và tăng dần hàng tuần đến liều mục tiêu 2-3 gram mỗi ngày chia làm nhiều lần. Tác dụng phụ thường gặp nhất là không dung nạp đường tiêu hóa và phát ban.[27]

d) Hydroxychloroquine: Hydroxychloroquine có hiệu quả khiêm tốn nhưng có độ an toàn thuận lợi. Nó được sử dụng ở mức 200-400 mg mỗi ngày (<5 mg/kg). Tác dụng phụ chính cần quan tâm là nhiễm độc võng mạc, vì vậy cần phải khám mắt ban đầu và hàng năm. Nó an toàn trong thai kỳ và hữu ích cho việc quản lý thai kỳ.[28]

Sự kết hợp của csDMARD (ví dụ: “liệu pháp bộ ba” với methotrexate, sulfasalazine và hydroxychloroquine) có hiệu quả hơn đơn trị liệu và được sử dụng ở những bệnh nhân không đáp ứng đầy đủ với methotrexate đơn thuần trước khi chuyển sang liệu pháp sinh học.[29]

4. DMARD sinh học
   DMARD sinh học (bDMARD) là các protein biến đổi gen có nguồn gốc từ gen người nhắm vào các cytokine hoặc phân tử bề mặt tế bào cụ thể. Chúng có hiệu quả cao trong điều trị VKDT, với khả năng không chỉ kiểm soát các dấu hiệu và triệu chứng mà còn ức chế sự tiến triển của X quang. Chúng thường được sử dụng kết hợp với methotrexate để cải thiện hiệu quả và giảm khả năng miễn dịch.

a) Thuốc ức chế TNF: Thuốc ức chế TNF là thuốc bDMARD đầu tiên được phát triển cho VKDT và vẫn được sử dụng rộng rãi nhất. Đã có năm loại thuốc trong nhóm này được phê duyệt:

• Etanercept: Một protein tổng hợp thụ thể TNF hòa tan được tiêm dưới da 50 mg mỗi tuần
• Infliximab: Kháng thể đơn dòng kháng TNF dạng khảm được truyền tĩnh mạch 3-10 mg/kg mỗi 4-8 tuần
• Adalimumab: Kháng thể kháng TNF đơn dòng hoàn toàn của người được tiêm dưới da 40 mg mỗi 2 tuần
• Certolizumab pegol: Đoạn PEGylat Fab’ của kháng thể kháng TNF tương thích với người được tiêm dưới da 400 mg ở các tuần 0, 2 và 4 sau đó 200 mg mỗi 2 tuần
• Golimumab: Kháng thể đơn dòng kháng TNF của người được tiêm dưới da 50 mg hàng tháng

Tất cả đều có hiệu quả tương đương nhau. 60-70% bệnh nhân đạt được phản ứng ACR20 (cải thiện ≥20% số lượng khớp sưng và đau và ba trong số năm bộ biểu hiện cốt lõi khác). Khoảng 20% ​​đạt được sự thuyên giảm. Nhiễm trùng nghiêm trọng bao gồm bệnh lao là tác dụng phụ chính cần quan tâm. Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác bao gồm phản ứng tại chỗ tiêm, rối loạn mất myelin, bệnh lupus do thuốc và tăng nhẹ nguy cơ mắc bệnh ung thư hạch.[30]

b) Abatacept: Abatacept là protein tổng hợp hòa tan của miền ngoại bào của CTLA-4 được liên kết với phần Fc biến đổi của IgG1 ở người. Nó ức chế sự kích hoạt tế bào T bằng cách liên kết với CD80/CD86 trên tế bào trình diện kháng nguyên. Nó được tiêm dưới dạng tiêm truyền tĩnh mạch 500-1000 mg (tùy theo cân nặng) vào tuần 0, 2 và 4 sau đó cứ sau 4 tuần hoặc tiêm dưới da 125 mg mỗi tuần. Hiệu quả tương tự như thuốc ức chế TNF. Tác dụng phụ thường nhẹ, có nguy cơ nhiễm trùng tăng nhẹ.[31]

c) Rituximab: Rituximab là một kháng thể đơn dòng kháng CD20 dạng khảm có tác dụng làm cạn kiệt tế bào B. Nó được tiêm dưới dạng hai lần truyền tĩnh mạch 1000 mg cách nhau 2 tuần, lặp lại sau mỗi 4 – 6 tháng. Nó có hiệu quả ở những người không đáp ứng với chất ức chế TNF. Phản ứng truyền dịch là phổ biến với liều đầu tiên. Các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm nhiễm trùng nặng, giảm bạch cầu khởi phát muộn và hiếm gặp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển.[32]

d) Tocilizumab: Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng kháng thụ thể IL-6 được nhân bản hóa. Nó được dùng dưới dạng truyền tĩnh mạch 4-8 mg/kg hàng tháng hoặc tiêm dưới da 162 mg mỗi 1-2 tuần. Đây là thuốc duy nhất trong số các thuốc sinh học chứng minh hiệu quả của liệu pháp đơn trị liệu có thể so sánh với liệu pháp phối hợp với methotrexate. Các tác dụng phụ bao gồm nhiễm trùng, men gan tăng cao, tăng lipid máu, giảm bạch cầu và thủng đường tiêu hóa.[33]

e) Sarilumab: Sarilumab là kháng thể đơn dòng kháng thụ thể IL-6 hoàn toàn ở người được tiêm dưới da 150-200 mg mỗi 2 tuần. Nó có hiệu quả và độ an toàn tương đương với tocilizumab.[34]

5. DMARD tổng hợp được nhắm mục tiêu
   DMARD tổng hợp được nhắm mục tiêu (tsDMARD) là các phân tử nhỏ qua đường uống được thiết kế để nhắm mục tiêu vào các con đường truyền tín hiệu nội bào cụ thể liên quan đến sinh bệnh học của VKDT. Hai lớp thuộc nhóm này hiện đã được phê duyệt:

a) Thuốc ức chế JAK: Thuốc ức chế Janus kinase (JAK) ngăn chặn tín hiệu nội bào của các cytokine sử dụng con đường JAK-STAT, chẳng hạn như IL-6. Ba tác nhân được phê duyệt cho VKDT:

• Tofacitinib: Ưu tiên ức chế JAK1 và JAK3. Liều dùng là 5 mg hai lần mỗi ngày hoặc 11 mg một lần mỗi ngày (công thức giải phóng kéo dài).
• Baricitinib: Ưu tiên ức chế JAK1 và JAK2. Liều dùng là 2-4 mg mỗi ngày một lần.
• Upadacitinib: Ưu tiên ức chế JAK1. Liều dùng là 15 mg mỗi ngày một lần.

Hiệu quả tương đương với adalimumab. Các tác dụng phụ bao gồm nhiễm trùng (bao gồm herpes zoster), lipid và men gan tăng cao, giảm tế bào hồng cầu và có thể tăng nguy cơ mắc các biến cố huyết khối và bệnh ác tính.[35]

b) Thuốc điều biến thụ thể sphingosine 1-phosphate: Fingolimod là một thuốc điều biến thụ thể sphingosine 1-phosphate đường uống có tác dụng cô lập các tế bào lympho trong các hạch bạch huyết, do đó ức chế sự di chuyển của chúng đến các vị trí viêm. Ban đầu nó được nghiên cứu ở VKDT nhưng hiện chỉ được chấp thuận cho bệnh đa xơ cứng (multiple sclerosis). Các trường hợp bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển đã được thấy trong các thử nghiệm đối với VKDT, do đó việc phát triển thêm đã bị dừng lại do tỷ lệ rủi ro-lợi ích không thuận lợi.[36]

B. Liệu pháp không dùng thuốc

1. Vật lý trị liệu và nghề nghiệp
   Vật lý trị liệu và nghề nghiệp trị liệu là những phương pháp điều trị bổ trợ quan trọng trong việc quản lý VKDT. Mục tiêu là duy trì phạm vi chuyển động của khớp, sức mạnh cơ bắp và chức năng thể chất cũng như ngăn ngừa khuyết tật. Các phương thức được sử dụng bao gồm các bài tập chuyển động, bài tập tăng cường sức mạnh, thiết bị hỗ trợ, nẹp và dụng cụ chỉnh hình.[37]
2. Phẫu thuật: Phẫu thuật được dành riêng cho những bệnh nhân bị tổn thương khớp nặng không đáp ứng với các liệu pháp nội khoa.[38] Các lựa chọn bao gồm:
   a) Cắt bỏ màng hoạt dịch: Loại bỏ màng hoạt dịch bị viêm có thể giúp giảm đau và ngăn ngừa sự phá hủy khớp thêm trong một số trường hợp chọn lọc.
   b) Sửa chữa gân: Tổn thương viêm ở gân có thể dẫn đến đứt, phổ biến nhất là đứt cơ duỗi ngón tay. Phẫu thuật sửa chữa là cần thiết để phục hồi chức năng.
   c) Tạo hình khớp: Phẫu thuật thay khớp có hiệu quả cao trong việc giảm đau và phục hồi chức năng ở các khớp lớn bị tổn thương nặng như hông, đầu gối và vai. Các khớp nhỏ hơn như MCP cũng có thể được thay thế.
3. Sửa đổi lối sống
   a) Tập thể dục: Tập thể dục thường xuyên bao gồm tập thể dục nhịp điệu, rèn luyện sức đề kháng và giãn cơ giúp duy trì chức năng thể chất, giảm đau và cải thiện chất lượng cuộc sống.[39]
   b) Chế độ ăn uống: Mặc dù không có chế độ ăn uống cụ thể nào được chứng minh là có thể điều trị VKDT, nhưng việc duy trì chế độ ăn uống cân bằng lành mạnh là điều quan trọng để kiểm soát cân nặng và sức khỏe tổng thể. Chế độ ăn Địa Trung Hải và việc bổ sung dầu cá có thể mang lại một số lợi ích khiêm tốn.[40]
   c) Ngừng hút thuốc: Hút thuốc là một yếu tố nguy cơ phát triển VKDT (đặc biệt là VKDT huyết thanh dương tính) và có liên quan đến bệnh nặng hơn và các biểu hiện ngoài khớp.[41] Tất cả bệnh nhân VKDT nên được khuyến khích bỏ thuốc lá.

IV. Tiên lượng và kết quả
Diễn biến của VKDT rất khác nhau, từ bệnh nhẹ tự giới hạn đến viêm đa khớp tiến triển nặng dẫn đến tàn tật rõ rệt và giảm khả năng sống sót. Với các chiến lược điều trị hiện tại, kết quả đã được cải thiện đáng kể nhưng một số bệnh nhân vẫn phải trải qua quá trình kháng trị và phá hủy.

Các yếu tố tiên lượng xấu khi khởi phát bệnh bao gồm:

• Hiệu giá cao của RF hoặc ACPA
• Mức độ hoạt động của bệnh cao (dựa trên số lượng khớp, đánh giá toàn thể, ESR/CRP)
• Xói mòn sớm trên tia X
• Suy giảm chức năng
• Biểu hiện ngoài khớp
• Tình trạng kinh tế xã hội thấp[42]

Ngay cả khi được điều trị tối ưu, nhiều bệnh nhân vẫn phải trải qua một số mức độ hoạt động của bệnh. Tỷ lệ đạt được sự thuyên giảm kéo dài (theo nhiều định nghĩa khác nhau) dao động từ 8-20% trong các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu đoàn hệ gần đây.[43] Những bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm kéo dài vẫn có nguy cơ bùng phát bệnh sau đó.

Tỷ lệ tử vong tăng lên tới 50% ở bệnh nhân VKDT so với dân số nói chung. Bệnh tim mạch là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu. Những nguyên nhân khác góp phần gây ra tỷ lệ tử vong cao bao gồm nhiễm trùng, một số bệnh ác tính (ung thư hạch, ung thư phổi) và các biến chứng của viêm khớp dạng thấp ngoài khớp.[44]

Tình trạng khuyết tật trong công việc là hậu quả chính của VKDT. 20-30% bệnh nhân bị tàn tật vĩnh viễn trong vòng 2-3 năm sau khi được chẩn đoán.[45] Điều trị tích cực sớm để kiểm soát tình trạng viêm và ngăn ngừa tổn thương khớp là rất quan trọng để duy trì chức năng và khả năng lao động.

V. Bệnh đi kèm và biểu hiện ngoài khớp

VKDT có liên quan đến nhiều bệnh đi kèm và các biểu hiện ngoài khớp góp phần gây ra gánh nặng bệnh tật và tử vong.[46]

Các bệnh đi kèm thường gặp bao gồm:

• Bệnh tim mạch: VKDT là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với bệnh tim thiếu máu cục bộ, có nguy cơ tương đương với bệnh tiểu đường. Điều này được cho là do tình trạng viêm mãn tính và xơ vữa động mạch tăng tốc. Bệnh nhân VKDT cũng có tỷ lệ suy tim và rối loạn nhịp tim cao hơn.
• Nhiễm trùng nghiêm trọng: Nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng (phải nhập viện hoặc tiêm kháng sinh qua đường tĩnh mạch) tăng gấp đôi ở bệnh VKDT, do rối loạn điều hòa miễn dịch do chính căn bệnh này cũng như các liệu pháp ức chế miễn dịch.
• Bệnh ác tính: Bệnh nhân VKDT có nguy cơ mắc ung thư hạch (đặc biệt là ung thư hạch không Hodgkin) và ung thư phổi. Nguy cơ ung thư hạch dường như có liên quan đến tình trạng viêm tích lũy theo thời gian.
• Loãng xương: Viêm mãn tính, sử dụng glucocorticoid và giảm khả năng vận động đều góp phần làm tăng nguy cơ loãng xương và gãy xương.
• Trầm cảm: Trầm cảm phổ biến hơn ở VKDT và có liên quan đến đau đớn, mệt mỏi và tàn tật nhiều hơn.

Các biểu hiện ngoài khớp phổ biến nhất là:

• Các nốt thấp khớp: Các nốt dưới da thường xuất hiện trên các điểm nổi bật của xương
• Hội chứng Sjogren thứ phát: Triệu chứng Sicca của khô mắt và miệng do liên quan đến tuyến ngoại tiết
• Các nốt ở phổi: Có thể đơn độc hoặc nhiều nốt, đôi khi tạo thành hang, có thể nhầm lẫn với bệnh ác tính hoặc nhiễm trùng. Thường không có triệu chứng.
• Bệnh phổi kẽ: Bao gồm viêm phổi kẽ thông thường (UIP), viêm phổi kẽ không đặc hiệu (NSIP) và viêm phổi tổ chức. Liên quan đến tiên lượng xấu.
• Viêm màng ngoài tim: Thường không có triệu chứng nhưng hiếm khi có thể dẫn đến tràn dịch màng ngoài tim và chèn ép tim
• Viêm mạch: Phổ biến nhất là viêm mạch máu nhỏ ở da biểu hiện dưới dạng ban xuất huyết chi dưới và loét da. Viêm mạch máu trung bình và lớn hiếm khi xảy ra, gây tổn thương cơ quan nghiêm trọng.
• Hội chứng Felty: Bộ ba bao gồm VKDT, lách to và giảm bạch cầu. Biểu hiện bằng các bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng tái phát.

Những biểu hiện ngoài khớp này phổ biến hơn ở những bệnh nhân mắc bệnh ăn mòn, huyết thanh dương tính (đặc biệt là RF hiệu giá cao). Sự hiện diện của chúng là dấu hiệu của tiên lượng xấu hơn.[47]

VI. Quần thể đặc biệt

A. Mang thai và cho con bú
VKDT hoạt động thường cải thiện khi mang thai nhưng bùng phát sau khi sinh.[48] Tư vấn cho bệnh nhân về kế hoạch mang thai và quản lý thuốc VKDT là rất quan trọng để tối ưu hóa sức khỏe bà mẹ và thai nhi.

Các loại thuốc được coi là an toàn trong thai kỳ bao gồm:

• Hydroxychloroquine
• Sulfasalazine
• Glucocorticoid (sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả)
• NSAID (tránh dùng sau 32 tuần do ống động mạch đóng sớm)

Các loại thuốc nên ngừng sử dụng trước khi thụ thai bao gồm:

• Methotrexate (ngưng 3 tháng trước khi thụ thai, sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả)
• Leflunomide (ngưng 2 năm trước khi thụ thai hoặc dùng thuốc rửa trôi cholestyramine)
• Cyclophosphamide
• Mycophenolat mofetil

Thuốc sinh học có nhiều dữ liệu khác nhau về độ an toàn nhưng nhìn chung tỷ lệ chuyển qua nhau thai thấp trong ba tháng đầu. Nếu cần cho bệnh đang phát triển, có thể tiếp tục dùng thuốc ức chế TNF (đặc biệt là certolizumab), rituximab và abatacept cho đến khi thụ thai.

Trong thời kỳ cho con bú, hydroxychloroquine, sulfasalazine, glucocorticoid và NSAID được coi là an toàn. Nên tránh methotrexate và leflunomide. Không có đủ dữ liệu về sinh học nên nên tránh trừ khi có chỉ định rõ ràng.

B. Bệnh nhân lão khoa
VKDT xuất hiện ở độ tuổi lớn hơn (>60 tuổi) được gọi là VKDT khởi phát ở người cao tuổi (EORA). Nó thường khởi phát cấp tính hơn với các triệu chứng toàn thân nổi bật và liên quan đến các khớp gần (vai, hông). RF và ACPA ít dương tính hơn. Bệnh nhân EOVKDT thường có nhiều bệnh đi kèm, tình trạng yếu sức và lo ngại về việc sử dụng nhiều loại thuốc so với bệnh nhân trẻ tuổi. Việc điều trị tuân theo các nguyên tắc tương tự nhưng có thể yêu cầu ra quyết định cá nhân hóa hơn và theo dõi thường xuyên. DMARD thường được dung nạp tốt nhưng có thể cần điều chỉnh liều theo chức năng thận. Cảnh giác với tác dụng phụ và tương tác của thuốc là rất quan trọng.[49]

VII. Kết luận
VKDT là một bệnh tự miễn hệ thống gây viêm đa khớp phá hủy và liên quan đến đa cơ quan. Chẩn đoán và điều trị sớm bằng DMARD là rất quan trọng để kiểm soát tình trạng viêm, ngăn ngừa tổn thương khớp và bảo tồn chức năng. Các lựa chọn điều trị đã mở rộng đáng kể trong kỷ nguyên sinh học, nhưng nhiều bệnh nhân vẫn mắc bệnh khó chữa hoặc tác dụng phụ của thuốc. Tiếp tục nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh của VKDT hy vọng sẽ dẫn đến các liệu pháp nhắm mục tiêu mới và kết quả được cải thiện.

VIII. Tóm lược những điểm quan trọng

• Nghi ngờ viêm khớp dạng thấp ở bất kỳ bệnh nhân nào bị viêm đa khớp đối xứng và có dấu hiệu viêm tăng cao. 
• Xét nghiệm RF, ACPA, ESR/CRP và tia X ở lần đánh giá ban đầu. ACPA là đặc hiệu nhất để chẩn đoán và tiên lượng.
• Bắt đầu dùng methotrexate (uống hoặc tiêm dưới da) ngay khi được chẩn đoán trừ khi có chống chỉ định. Điều trị theo mục tiêu mức độ hoạt động của bệnh thấp hoặc thuyên giảm.
• Thêm DMARD sinh học nếu đáp ứng không đầy đủ với methotrexate sau 3-6 tháng; bất kỳ chất ức chế TNF nào, abatacept, rituximab và tocilizumab/sarilumab đều là những lựa chọn đầu tiên thích hợp.
• Sử dụng chiến lược điều trị theo mục tiêu với việc theo dõi và điều chỉnh liệu pháp thường xuyên cho đến khi đạt được mục tiêu. Cân nhắc giảm thang nếu tình trạng thuyên giảm được duy trì.
• Đánh giá và quản lý các yếu tố nguy cơ tim mạch, sàng lọc bệnh loãng xương và cảnh giác với độc tính của thuốc và nhiễm trùng nghiêm trọng.
• Tham khảo ý kiến ​​bác sĩ chuyên khoa khớp của bệnh nhân khi lập kế hoạch phẫu thuật hoặc mang thai.
• Khuyến khích tập thể dục thường xuyên, duy trì trọng lượng cơ thể lý tưởng và cai thuốc lá như một liệu pháp bổ trợ.

BAN BIÊN TẬP, THƯ VIỆN MEDIPHARM

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2010 Sep 25;376(9746):1094-108.
2. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038.
3. Yarwood A, Huizinga TW, Worthington J. The genetics of rheumatoid arthritis: risk and protection in different stages of the evolution of RA. Rheumatology (Oxford). 2016 Feb;55(2):199-209.
4. Gregersen PK, Silver J, Winchester RJ. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1987 Nov;30(11):1205-13.
5. Okada Y, Wu D, Trynka G, et al. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery. Nature. 2014 Feb 20;506(7488):376-81.
6. Westwood OM, Nelson PN, Hay FC. Rheumatoid factors: what’s new? Rheumatology (Oxford). 2006 Apr;45(4):379-85.
7. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, et al. Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 2007 Jun 5;146(11):797-808.
8. Rantapää-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003 Oct;48(10):2741-9.
9. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2205-19.
10. Choy E. Understanding the dynamics: pathways involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2012 Jul;51 Suppl 5:v3-11.
11. Lefèvre S, Knedla A, Tennie C, et al. Synovial fibroblasts spread rheumatoid arthritis to unaffected joints. Nat Med. 2009 Dec;15(12):1414-20.
12. Cojocaru M, Cojocaru IM, Silosi I, Vrabie CD, Tanasescu R. Extra-articular Manifestations in Rheumatoid Arthritis. Maedica (Buchar). 2010 Dec;5(4):286-91.
13. Turesson C, Jacobsson LT. Epidemiology of extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2004;33(2):65-72.
14. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010 Sep;69(9):1580-8.
15. Sokka T, Pincus T. Erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, or rheumatoid factor are normal at presentation in 35%-45% of patients with rheumatoid arthritis seen between 1980 and 2004: analyses from Finland and the United States. J Rheumatol. 2009 Jul;36(7):1387-90.
16. Verstappen SM, McCoy MJ, Roberts C, et al. Beneficial effects of a 3-week course of intramuscular glucocorticoid injections in patients with very early inflammatory polyarthritis: results of the STIVEA trial. Ann Rheum Dis. 2010 Mar;69(3):503-9.
17. Haavardsholm EA, Bøyesen P, Østergaard M, Schildvold A, Kvien TK. Magnetic resonance imaging findings in 84 patients with early rheumatoid arthritis: bone marrow oedema predicts erosive progression. Ann Rheum Dis. 2008 Jun;67(6):794-800.
18. Colebatch AN, Edwards CJ, Østergaard M, et al. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013 Jun;72(6):804-14.
19. Nieuwenhuis WP, Krabben A, Stomp W, et al. Evaluation of magnetic resonance imaging-detected tenosynovitis in the hand and wrist in early arthritis. Arthritis Rheumatol. 2015 Apr;67(4):869-76.
20. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):685-699.
21. Combe B, Landewe R, Daien CI, et al. 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):948-959.
22. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006 Jun 3;332(7553):1302-8.
23. Hoes JN, Jacobs JW, Buttgereit F, Bijlsma JW. Current view of glucocorticoid co-therapy with DMARDs in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2010 Dec;6(12):693-702.
24. Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):964-75.
25. Lopez-Olivo MA, Siddhanamatha HR, Shea B, et al. Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Jun 10;(6):CD000957.
26. Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000 Jun;39(6):655-65.
27. Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, et al. Sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000958.
28. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977.
29. O’Dell JR, Mikuls TR, Taylor TH, et al. Therapies for active rheumatoid arthritis after methotrexate failure. N Engl J Med. 2013 Jul 25;369(4):307-18.
30. Nam JL, Winthrop KL, van Vollenhoven RF, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):976-86.
31. Maxwell L, Singh JA. Abatacept for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD007277.
32. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2793-806.
33. Navarro-Millán I, Singh JA, Curtis JR. Systematic review of tocilizumab for rheumatoid arthritis: a new biologic agent targeting the interleukin-6 receptor. Clin Ther. 2012 Apr;34(4):788-802.e3.
34. Burmester GR, Lin Y, Patel R, et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis. 2017 May;76(5):840-847.
35. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012 Aug 9;367(6):495-507.
36. Sunzini F, McInnes I, Siebert S. JAK inhibitors: pros and cons in RA. Nat Rev Rheumatol. 2019 Apr;15(4):200-205.
37. Hammond A, Prior Y. The effectiveness of home hand exercise programmes in rheumatoid arthritis: a systematic review. Br Med Bull. 2016 Sep;119(1):49-62.
38. Waljee J, Zhong L, Baser O, et al. The incidence of upper and lower extremity surgery for rheumatoid arthritis among Medicare beneficiaries. J Bone Joint Surg Am. 2015 Mar 18;97(6):403-10.
39. Hurkmans E, van der Giesen FJ, Vliet Vlieland TP, et al. Dynamic exercise programs (aerobic capacity and/or muscle strength training) in patients with rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD006853.
40. Sköldstam L, Hagfors L, Johansson G. An experimental study of a Mediterranean diet intervention for patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003 Mar;62(3):208-14.
41. Sugiyama D, Nishimura K, Tamaki K, et al. Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):70-81.
42. Vastesaeger N, Xu S, Aletaha D, et al. A pilot risk model for the prediction of rapid radiographic progression in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2009 Sep;48(9):1114-21.
43. Prince FH, Bykerk VP, Shadick NA, et al. Sustained rheumatoid arthritis remission is uncommon in clinical practice. Arthritis Res Ther. 2012 Mar 19;14(2):R68.
44. Aviña-Zubieta JA, Choi HK, Sadatsafavi M, et al. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Arthritis Rheum. 2008 Dec 15;59(12):1690-7.
45. Sokka T, Krishnan E, Häkkinen A, Hannonen P. Functional disability in rheumatoid arthritis patients compared with a community population in Finland. Arthritis Rheum. 2003 Jan;48(1):59-63.
46. Dougados M, Soubrier M, Antunez A, et al. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA). Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):62-8.
47. Turesson C, O’Fallon WM, Crowson CS, et al. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Ann Rheum Dis. 2003 Aug;62(8):722-7.
48. de Man YA, Dolhain RJ, van de Geijn FE, et al. Disease activity of rheumatoid arthritis during pregnancy: results from a nationwide prospective study. Arthritis Rheum. 2008 Sep 15;59(9):1241-8.
49. Tutuncu Z, Reed G, Kremer J, Kavanaugh A. Do patients with older-onset rheumatoid arthritis receive less aggressive treatment? Ann Rheum Dis. 2006 Sep;65(9):1226-9.