(Bài dịch) Rối loạn nội tiết liên quan đến ung thư

(Bài dịch) Rối loạn nội tiết liên quan đến ung thư – Malignancy-associated endocrine disorders

Lori J. Sokoll and Daniel W. Chan (Khoa Bệnh học, Trường Y Johns Hopkins, Baltimore, MD, Hoa Kỳ)
Trong sách “Handbook of Diagnostic Endocrinology”, Chương 12, 449-475
Dịch: Ths.Bs. Lê Đình Sáng

I. Giới thiệu

Nhìn chung, các ung thư của hệ thống nội tiết chiếm 3,1% trong số 1.806.590 ca ung thư mới được ước tính trong năm 2020 [1]. Phần lớn các ca bệnh (95%) là do ung thư tuyến giáp, đây là vị trí đứng thứ 5 về số ca ung thư mới ở phụ nữ (Bảng 12.1). Đa số các ung thư không phải tuyến giáp là hiếm gặp, được định nghĩa là ít hơn 6 ca trên 100.000 người mỗi năm [2]. Ngược lại, các bệnh ác tính liên quan đến nội tiết mà trong đó các hormone ngoại sinh là yếu tố nguy cơ gây bệnh hoặc các bệnh ác tính đáp ứng với điều trị hormone chiếm tỷ lệ cao hơn nhiều trong các ca ung thư. Ví dụ, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt đứng đầu tất cả các loại ung thư khác về số ca mới ước tính (Bảng 12.1). Chương này về các rối loạn nội tiết liên quan đến ung thư sẽ xem xét các xét nghiệm, cũng như dịch tễ học, các yếu tố nguy cơ và di truyền, bệnh học, đặc điểm lâm sàng và các xét nghiệm chẩn đoán bổ sung cho các ung thư của hệ thống nội tiết.

Các khối u nội tiết có thể khó phát hiện và phức tạp để điều trị. Các bệnh ác tính liên quan đến một số cơ quan nội tiết, như tuyến giáp, không gây ra các bệnh lý nội tiết trên lâm sàng, trong khi các bệnh ác tính liên quan đến các cơ quan khác có thể được chẩn đoán bằng cách đo nồng độ hormone trong huyết thanh và nước tiểu nếu khối u có chức năng. Nhìn chung, các dấu ấn khối u sinh hóa có giá trị trong hầu hết các bệnh ác tính nội tiết hoặc liên quan đến nội tiết đối với việc chẩn đoán bệnh, tiến triển của bệnh và theo dõi hiệu quả điều trị. Các dấu ấn cho bệnh ác tính bao gồm enzyme, hormone, kháng nguyên bào thai ung thư, dấu ấn carbohydrate, protein, sản phẩm của gen gây ung thư, các thay đổi di truyền và các yếu tố khác [3]. Các dấu ấn sinh hóa trong huyết thanh và nước tiểu cũng như các xét nghiệm di truyền liên quan đến các bệnh ác tính nội tiết được mô tả trong chương này bao gồm nhiều loại trong số này.

Bảng 12.1 Ước tính số ca ung thư mới năm 2020.

Nguồn: Điều chỉnh từ American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2020, American Cancer Society, Atlanta, GA, 2020, tr. 176

II. Các hội chứng u tân sinh nội tiết đa ổ [46]

Các hội chứng u tân sinh nội tiết đa ổ (MEN) là những rối loạn liên quan đến hai hoặc nhiều tuyến nội tiết, thường được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường, mặc dù các trường hợp rải rác có thể xảy ra, biểu hiện bằng các khối u lành tính và ác tính. Khối u có thể có chức năng hoặc không có chức năng. Dựa trên sự kết hợp của các khối u nội tiết liên quan, các hội chứng MEN được phân loại thành: (1) MEN1 (hội chứng Werner) đặc trưng bởi đột biến menin, (2) MEN2A (hội chứng Sipple) và (3) MEN2B (trước đây là MEN3) đặc trưng bởi đột biến gen tiền ung thư RET, và (4) MEN4 đặc trưng bởi đột biến CDNK1B. Các đột biến dòng mầm trong những rối loạn này kết hợp với các đo lường sinh hóa và quan sát lâm sàng giúp chẩn đoán sớm và quản lý các bệnh này.

Sơ đồ phân loại u tân sinh tuyến nội tiết đa ổ (MEN)

MEN1 [4-10]

Dịch tễ học
MEN1 là một bệnh rất hiếm gặp, xảy ra ở 1 trong 30.000 cá nhân. Các biểu hiện lâm sàng thường phát triển ở thập kỷ thứ ba hoặc thứ tư.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
Gen gây MEN1, nằm trên nhiễm sắc thể 11q13, được phân lập vào năm 1997. Gen này mã hóa một protein nhân 610 axit amin, menin, một protein giàn giáo điều hòa sự phiên mã gen; tuy nhiên, chức năng của nó trong quá trình hình thành khối u vẫn chưa được biết. MEN1 có kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Gen này dường như là một gen ức chế khối u mà sự hình thành khối u là kết quả của việc mất dị hợp tử. Ngoài các đột biến dòng mầm, các đột biến thể sinh đã được tìm thấy trong các khối u rải rác. Cả nam và nữ đều bị ảnh hưởng như nhau.

Đặc điểm
Các đặc điểm cụ thể liên quan đến MEN1 được liệt kê trong Bảng 12.2. Tuyến cận giáp, tế bào đảo tụy và tuyến yên trước (ba “P”) chủ yếu bị ảnh hưởng, mặc dù biểu hiện của bệnh khác nhau giữa các cá nhân, góp phần vào việc chẩn đoán thiếu sót bệnh này. Chẩn đoán MEN1 đã được định nghĩa là (1) lâm sàng: một cá nhân có hai hoặc nhiều khối u nội tiết, (2) gia đình: một cá nhân có một khối u liên quan đến MEN1 với một họ hàng bậc một có chẩn đoán lâm sàng, và (3) di truyền: một cá nhân có đột biến dòng mầm nhưng chưa có biểu hiện lâm sàng hoặc sinh hóa. Đa số các khối u là lành tính, với các khối u ác tính chỉ giới hạn ở các đảo tụy. Tuyến cận giáp liên quan trong >95% các trường hợp. Cường cận giáp, do tăng sản nốt đa tuyến, thường là một trong những chỉ điểm đầu tiên của bệnh này.

Cường cận giáp thường được phát hiện ở thập kỷ thứ hai của cuộc đời khi sàng lọc các thành viên gia đình của những người bị ảnh hưởng bởi MEN1. Ở người trưởng thành, cường cận giáp thường được phát hiện về mặt sinh hóa khi nghi ngờ MEN hoặc khi xét nghiệm bổ sung khi phát hiện bệnh tuyến yên hoặc tuyến tụy.

Các khối u thần kinh nội tiết tụy (PNETs) (khối u tế bào đảo tụy) là biểu hiện của MEN1 trong 30%-80% các trường hợp. Các khối u phổ biến nhất là u tuyến dạ dày (60%), đặc trưng là các u tuyến nhỏ, đa ổ nằm ở tuyến tụy hoặc tá tràng. Hầu hết các u tuyến dạ dày liên quan đến MEN1 đều ác tính. Các khối u tuyến tụy khác được tìm thấy trong MEN1 bao gồm: u insulinoma, u tiết polypeptide tuyến tụy (PPomas), và hiếm gặp hơn là u tiết peptide ruột hoạt mạch (VIPomas), và u tiết glucagon. Có thể có nhiều hơn một loại khối u ở cùng một bệnh nhân. Các NET không chức năng ngày càng được phát hiện từ các nghiên cứu X-quang và có tiên lượng xấu hơn so với các khối u có chức năng. Chromogranin A, enolase đặc hiệu thần kinh (NSE), polypeptide tụy và các chất khác có thể được tiết ra bởi các khối u không chức năng, nhưng không liên quan đến một hội chứng lâm sàng cụ thể.

U tuyến yên trước, một đặc điểm khác của MEN1, có mặt trong 15%-50% các trường hợp. Hầu hết các u tuyến yên đều có chức năng và thường tiết prolactin. Hormone tăng trưởng và hormone adrenocorticotropic (ACTH) được tiết ít thường xuyên hơn, và nồng độ tăng cao dẫn đến bệnh to đầu chi hoặc bệnh Cushing. Các khối u cũng có thể không có chức năng. Ngoài sự liên quan của tuyến cận giáp, tuyến tụy và tuyến yên trong MEN1, bệnh nhân có tần suất tăng cao của tăng sản vỏ thượng thận hoặc u tuyến, u carcinoid ở tuyến ức (chủ yếu ở nam giới) và phế quản (chủ yếu ở nữ giới), u mỡ và u tuyến giáp.

Các xét nghiệm chẩn đoán và sàng lọc
Bệnh nhân được chẩn đoán cường cận giáp (bệnh đa tuyến hoặc tăng sản), hội chứng Zollinger-Ellison (ZES), hoặc u insulinoma có thể có nguy cơ tăng cao mắc MEN1 và do đó nên được hỏi về tiền sử gia đình mắc MEN1 và có thể bắt đầu sàng lọc. Hơn 1000 đột biến trong gen MEN1 đã được xác định, mặc dù không có mối tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình. Bệnh nhân mắc MEN1 không được điều trị cho đến khi có bằng chứng về bệnh và không được điều trị dự phòng; tuy nhiên, những bệnh nhân có khả năng mang đột biến MEN1 nên được theo dõi chặt chẽ. Xét nghiệm DNA trực tiếp được sử dụng để phát hiện các đột biến dòng mầm MEN1 và được khuyến nghị để xác định người mang gen. Các ứng viên bao gồm các trường hợp chỉ số để xác nhận chẩn đoán lâm sàng, họ hàng bậc một của người mang đột biến để xác định những người cần hoặc không cần sàng lọc, và một số trường hợp có đặc điểm đáng ngờ hoặc không điển hình đối với MEN1. Tất cả các gia đình MEN1 có khả năng có đột biến gen MEN1, mặc dù xét nghiệm có thể không phát hiện 10%-20% đột biến.

Trong trường hợp không có hoặc kết hợp với xét nghiệm di truyền, chẩn đoán có thể được thực hiện dựa trên biểu hiện lâm sàng và giá trị xét nghiệm tăng cao. Tương tự như bệnh rải rác, tiền sử và khám thực thể nên tập trung vào các dấu hiệu và triệu chứng của tăng calci máu, sỏi thận, bệnh loét dạ dày tá tràng, hạ đường huyết, chứng tiết sữa-vô kinh, bệnh Cushing, suy tuyến yên và bệnh to đầu chi. Tương tự như bệnh rải rác, bệnh nhân MEN1 có cường cận giáp thường không có triệu chứng và chẩn đoán dựa trên nồng độ calci huyết thanh và hormone tuyến cận giáp (PTH) tăng cao. Trái ngược với cường cận giáp trong bệnh rải rác, tuổi khởi phát sớm hơn (MEN1: 20-25 tuổi và bệnh rải rác: 55-60 tuổi), tỷ lệ nam/nữ bằng nhau so với tỷ lệ phụ nữ cao hơn trong bệnh rải rác, và cả bốn tuyến cận giáp thường bị ảnh hưởng so với chủ yếu là một u tuyến đơn độc trong bệnh rải rác. Trong PNET, đa số các khối u (>50%) tiết gastrin với các polypeptide khác được tiết ra bao gồm insulin, glucagon và peptide ruột hoạt mạch (VIP). Các khối u tuyến yên trước tiết ra prolactin quá mức (60%), gây vô kinh, vô sinh và tiết sữa ở phụ nữ và bất lực ở nam giới, hormone tăng trưởng (25%) gây bệnh to đầu chi, hoặc ACTH (6%) gây bệnh Cushing. Hướng dẫn sàng lọc định kỳ ở các trường hợp chỉ số và những người có nguy cơ cao mắc MEN1 đã được phát triển với sàng lọc sinh hóa hàng năm và chụp ảnh cơ bản của tuyến yên, tuyến tụy và tuyến thượng thận lặp lại mỗi 1-3 năm và carcinoid tuyến ức và phế quản mỗi 1-2 năm. xét nghiệm về nồng độ calci huyết thanh, PTH, gastrin, glucose và insulin lúc đói, VIP, polypeptide tụy, chromogranin A, prolactin và yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) được đề xuất nói chung với xét nghiệm cụ thể ở những trường hợp nghi ngờ một hội chứng cụ thể.

MEN2 [5,6,7,10-17]

Phân loại
MEN2 được phân loại thành hai hội chứng: MEN2A (95% các trường hợp) và MEN2B. MEN2A được phân loại thêm thành bốn biến thể: (1) MEN2A kinh điển, là biến thể phổ biến nhất; (2) MEN2A kèm bệnh lichen dạng tiết amyloid ở da (CLA); (3) MEN2A kèm bệnh Hirschsprung (HSCR); và (4) ung thư tuyến giáp dạng tủy gia đình (FMTC). Các đột biến dòng mầm RET xuất hiện ở các gia đình hoặc cá nhân mắc FMTC và có ung thư tuyến giáp dạng tủy giống như các biến thể khác, nhưng không có u tủy thượng thận hoặc cường cận giáp, trong khi một hoặc cả hai có thể biểu hiện ở các biến thể khác tùy thuộc vào kiểu gen.

Dịch tễ học
MEN2A và MEN2B là những bệnh hiếm gặp với tỷ lệ mắc ước tính là 1 trong 80.000-200.000 đối với MEN2A và 1,4-2,6 trên một triệu ca sinh sống mỗi năm đối với MEN2B. Tỷ lệ sống sót 10 năm ở MEN2A là 97,4% so với 75,5% ở MEN2B.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
MEN2A (80% các trường hợp), MEN2B (5% các trường hợp), và FMTC, một biến thể của MEN2A (15% các trường hợp), là các hội chứng trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến của gen tiền ung thư RET trên nhiễm sắc thể 10 (10q11.2). Gen tiền ung thư RET là một thụ thể tyrosine kinase. Các thụ thể tyrosine kinase được tìm thấy trên bề mặt tế bào và truyền tín hiệu cho sự tăng trưởng và biệt hóa tế bào. RET được biểu hiện trong các tế bào C của tuyến giáp và trong các mô khác bao gồm tủy thượng thận và các tế bào thần kinh. Các đột biến là đột biến kích hoạt tăng chức năng, không giống các hội chứng ung thư khác, liên quan đến việc bất hoạt các gen ức chế khối u hoặc các gen sửa chữa không khớp DNA. Trong MEN2A, các đột biến điểm chủ yếu được tìm thấy ở các codon trong các cặn cysteine cụ thể trong vùng ngoại bào của RET (chủ yếu là exon 10 và 11) và ít phổ biến hơn trong các vùng tyrosine kinase nội bào (ví dụ: exon 13-15 liên quan đến FMTC). 98% MEN2A và FMTC có đột biến RET có thể xác định được. Trong MEN2B có một đột biến điểm trong vùng TK2 nội bào tại codon 918 trong exon 16 ở 95% các trường hợp. Các đột biến RET cũng đã được tìm thấy trong bệnh rải rác (ung thư tuyến giáp dạng tủy và u tủy thượng thận). Nam và nữ đều bị ảnh hưởng như nhau và độ thâm nhập liên quan đến tuổi.

Đặc điểm
Các đặc điểm cụ thể liên quan đến MEN2 được liệt kê trong Bảng 12.2. MEN2A và MEN2B có một số điểm tương đồng, nhưng cũng có những đặc điểm riêng biệt. Trong cả hai hội chứng, hầu như tất cả bệnh nhân đều phát triển ung thư tuyến giáp dạng tủy (MTC) và tùy thuộc vào kiểu gen, khoảng 20%-50% MEN2A và 50% MEN2B phát triển u tủy thượng thận. Tăng sản tế bào C tuyến giáp và tế bào ưa chrome tủy thượng thận xảy ra trước khi phát triển các khối u dòng vô tính đa ổ. Ngược lại, 20%-30% bệnh nhân MEN2A phát triển cường cận giáp. Tình trạng cận giáp hiếm gặp ở MEN2B. Tuy nhiên, bệnh nhân MEN2B có ngoại hình đặc trưng không thấy ở MEN2A. Các khiếm khuyết thần kinh bao gồm u thần kinh niêm mạc ở môi, mí mắt và lưỡi. Một đặc điểm ngoại hình đặc trưng khác là dáng người Marfan với chiều dài chi quá mức, khớp quá linh hoạt, vẹo cột sống và biến dạng thành ngực trước. Các bất thường thần kinh có thể xuất hiện ở đường tiêu hóa (GI) với sự hiện diện của u thần kinh hạch. Điều này có thể ảnh hưởng đến nhu động của ruột dẫn đến tiêu chảy, táo bón hoặc bệnh cảnh lâm sàng của đại tràng to. Các biểu hiện ở mắt bao gồm thiểu nước mắt, sụp mi nhẹ, lật ngược mi mắt trên, u thần kinh kết mạc và dày sừng giác mạc nổi bật.

MTC có đỉnh tỷ lệ mắc khác nhau giữa MEN2A và MEN2B với đỉnh ở thập kỷ thứ hai và thứ ba đối với MEN2A và đỉnh ở thập kỷ đầu tiên và thứ hai đối với MEN2B. Kiểu hình MEN2B có tính xâm lấn hơn, có thể liên quan đến giai đoạn chẩn đoán. Trái ngược với các khối u MTC rải rác là đơn độc và một bên, các dạng gia đình là đa ổ và hai bên. Một nốt tuyến giáp, bướu cổ, khối u hoặc hạch cổ có mặt ở một phần ba bệnh nhân MEN2. Hội chứng Cushing, do tiết ACTH, và tiêu chảy hoặc đỏ bừng, biểu hiện của sản xuất hormone quá mức hoặc tiết khối u, có thể xuất hiện. Đa số các trường hợp MTC được phát hiện ở người thân không có triệu chứng có nguy cơ cao thông qua các quy trình sàng lọc. Trong FMTC, chỉ có MTC xuất hiện mà không có bằng chứng về u tủy thượng thận hoặc cường cận giáp. Bệnh có biểu hiện muộn với diễn biến ít xâm lấn hơn MEN2A và MEN2B.

U tủy thượng thận xuất hiện sau bệnh tuyến giáp ở 50%, đồng thời ở 40%, và trước ở 10% bệnh nhân với biểu hiện ở thập kỷ thứ tư và thứ năm. Các khối u ác tính hiếm gặp. Tăng huyết áp nặng, đột quỵ, nhồi máu cơ tim hoặc tử vong có thể xảy ra nếu không được điều trị. Trong bệnh gia đình, tăng huyết áp kéo dài là không thường gặp với các triệu chứng sớm như lo lắng, đánh trống ngực và nhịp tim nhanh, và các triệu chứng sau đó là đau đầu, xanh xao và đổ mồ hôi.

Cường cận giáp trong MEN2A thường được chẩn đoán cùng lúc với MTC và thường là đa tuyến. Tăng calci máu thường nhẹ và 85% bệnh nhân không có triệu chứng.

Xét nghiệm chẩn đoán và sàng lọc
Bệnh nhân mắc MTC hoặc u tủy thượng thận nên được điều tra sự hiện diện của các hội chứng MEN2 vì MEN thường được phát hiện trong một gia đình sau khi chẩn đoán một trong hai tình trạng này. 40% người mang MEN2A không có triệu chứng; do đó tiền sử gia đình âm tính không loại trừ sự hiện diện của hội chứng. Đánh giá lâm sàng của bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã biết MEN2 hoặc MEN2B và người thân có nguy cơ bao gồm xét nghiệm sinh hóa, chụp ảnh để định vị các khối u liên quan, và tư vấn và xét nghiệm di truyền. Xét nghiệm RET dòng mầm được chỉ định ở bệnh nhân có chẩn đoán lâm sàng MEN2A (MTC và u tủy thượng thận), đặc điểm lâm sàng của các biến thể MEN2A bao gồm CLA và HSCR, biểu hiện kiểu hình MEN2B, và MTC rải rác, tăng sản tế bào C, hoặc u tủy thượng thận một bên hoặc hai bên. Xét nghiệm ban đầu nên bao gồm giải trình tự DNA của exon 10, 11 và 13-16 hoặc toàn bộ vùng mã hóa RET. Xét nghiệm hạn chế hơn có thể được thực hiện khi có mặt các kiểu hình lâm sàng cụ thể, ví dụ, trong MEN2B, nơi đột biến exon 16 (codon M918T) có thể được kiểm tra trước. Xét nghiệm các thành viên gia đình có nguy cơ khi đã biết đột biến dòng mầm RET tạo điều kiện cho một phương pháp có mục tiêu tập trung vào codon cụ thể chứa đột biến. Xác định sớm các đột biến dòng mầm RET là rất quan trọng để tránh bệnh tật và tử vong liên quan, cho phép điều trị và theo dõi những người không có triệu chứng. Cắt bỏ tuyến giáp dự phòng có thể ngăn ngừa hoặc có khả năng chữa khỏi MTC. Hiệp hội Tuyến giáp Hoa Kỳ (ATA) và các nhóm khác đã thiết lập các nhóm nguy cơ để quản lý bệnh nhân mang đột biến RET cả ở trẻ em và người lớn. Thời điểm cắt bỏ tuyến giáp dựa trên đột biến cụ thể và hành vi lâm sàng của nó. Trong các nhóm nguy cơ cao nhất và cao, bao gồm các đột biến MEN2B, phẫu thuật được khuyến nghị trước 1 và 5 tuổi, tương ứng, trong khi các phép đo calcitonin huyết thanh và siêu âm cổ theo thứ tự được kết hợp cho những người có nguy cơ trung bình. Thời gian và tần suất của các thủ tục sàng lọc u tủy thượng thận và cường cận giáp cũng được khuyến nghị tương tự theo nhóm nguy cơ. Ở người lớn mang đột biến RET, đánh giá trong phòng thí nghiệm ban đầu được thực hiện với calcitonin huyết thanh và kháng nguyên carcinoembryonic (CEA), và metanephrine tự do trong huyết tương hoặc metanephrine phân đoạn trong nước tiểu với theo dõi hàng năm nếu nồng độ calcitonin bình thường. Nếu tăng cao, đánh giá thêm được thực hiện để xác định giai đoạn của MTC và/hoặc u tủy thượng thận trước khi điều trị. Hướng dẫn quản lý bệnh nhân sau cắt bỏ tuyến giáp để theo dõi tình trạng bệnh bao gồm đo nồng độ calcitonin huyết thanh theo các khoảng thời gian xác định với nồng độ >150 pg/mL kích hoạt chụp ảnh để phát hiện di căn và nồng độ có thể phát hiện được, nhưng <150 pg/mL mà không có bằng chứng bệnh kích hoạt các phép đo thường xuyên mỗi 3-6 tháng để xác định thời gian tăng gấp đôi của calcitonin và CEA để đánh giá tốc độ tiến triển của MTC. Theo dõi định kỳ các khối u liên quan đến MEN2A và MEN2B được khuyến nghị cho bệnh nhân có chẩn đoán lâm sàng hoặc nghi ngờ MEN, ngay cả khi xét nghiệm RET không xác định được đột biến, và ở người thân có nguy cơ có xét nghiệm di truyền âm tính hoặc không được thực hiện.

MEN4 [5-8]

Mặc dù đa số bệnh nhân mắc MEN1 có đột biến ở gen MEN1, khoảng 5%-10% có thể có các đột biến khác. MEN4 là một hội chứng giống MEN1 ở bệnh nhân có đột biến ở gen CDNK1B mã hóa một chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin (CK1) p27kip1 gồm 196 axit amin, đây là một protein điều hòa chu kỳ tế bào. CDNK1B cũng là một gen ức chế khối u và tám đột biến mất chức năng dị hợp tử đã được xác định. Bệnh nhân mắc MEN4 chủ yếu có các khối u tuyến cận giáp (80% các trường hợp), khối u tuyến yên (40% các trường hợp), và các khối u thần kinh nội tiết tá tràng-tụy (35% các trường hợp) và các khối u ở tuyến sinh dục, tuyến thượng thận, thận và tuyến giáp. Điều tra và điều trị các khối u trong MEN4 tương tự như MEN1 và các khối u không phải MEN1.

III. Các khối u thần kinh nội tiết dạ dày-ruột

Khối u carcinoid
Mô tả về các khối u carcinoid được trình bày trong Chương 6: Các khối u dạ dày-ruột-tụy.

Gastrinoma (Hội chứng Zollinger-Ellison) [5,6,8,18-22]

Dịch tễ học
Gastrinoma là bệnh hiếm gặp với tỷ lệ mắc là 1 trên một triệu. Đa số được tìm thấy ở tá tràng, đặc biệt là ở những người mắc MEN 1 (70%-100%), chỉ có 25% ở tuyến tụy. ZES, được định nghĩa bởi sự tăng sản xuất axit dạ dày và loét dạ dày tá tràng, có thể chiếm 0,1% bệnh nhân mắc bệnh loét tá tràng. Gastrinoma là khối u ác tính tiết hormone phổ biến nhất của tuyến tụy.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
25-30% khối u liên quan đến hội chứng MEN1.

Bệnh học
60-90% khối u là ác tính. Di căn chủ yếu đến hạch bạch huyết và gan. Các gastrinoma ở tá tràng ít có khả năng di căn đến gan khi chẩn đoán. Thời gian từ khi khởi phát triệu chứng đến chẩn đoán trung bình hơn 5 năm và 25% bệnh nhân có bệnh di căn khi xuất hiện.

Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
Các triệu chứng ZES không đặc hiệu và có thể bị che lấp bởi việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton. Các triệu chứng phổ biến nhất bao gồm đau bụng, ợ nóng, tiêu chảy và sụt cân. Tăng calci máu không giải thích được, do hội chứng MEN1, có thể cung cấp manh mối trong chẩn đoán ZES. Xét nghiệm liên quan đến chẩn đoán gastrinoma bao gồm đo nồng độ gastrin huyết thanh lúc đói với nồng độ >1000 pg/mL hoặc >10 lần giới hạn trên của bình thường (ULN) kèm theo tăng tiết axit dạ dày tương ứng (pH dạ dày ≤ 2) là chẩn đoán mặc dù nồng độ gastrin thường không cao như vậy (<9% bệnh nhân). Thuốc ức chế bơm proton nên được ngừng trước khi xét nghiệm gastrin. Không cần xét nghiệm thêm nếu pH dạ dày > 2 hoặc nồng độ gastrin bình thường và pH ≤ 2. Bệnh nhân có nồng độ gastrin huyết thanh tăng cao (1-10 × ULN) và pH dạ dày dưới 2 sẽ được kích thích gastrin bằng secretin, đã thay thế việc đo lượng axit cơ bản. Secretin được truyền tĩnh mạch với liều 0,4 μg/kg trong 1 phút với các phép đo gastrin ở mức cơ bản và 2, 5 và 10 phút sau khi truyền. Ngưỡng cho một xét nghiệm dương tính bao gồm tăng 50% nồng độ gastrin hoặc tăng ≥ 110 hoặc 200 pg/mL. Mặc dù ít đặc hiệu hơn gastrin, chromogranin A có thể tăng cao trong gastrinoma và được sử dụng như một xét nghiệm chẩn đoán bổ sung. Chromogranin A cũng có thể được sử dụng như một dấu ấn khối u để theo dõi hiệu quả điều trị. Sau khi chẩn đoán ZES, một số phương pháp chẩn đoán hình ảnh có thể được sử dụng để định vị khối u và đánh giá kích thước khối u và di căn bao gồm chụp cắt lớp vi tính (CT)/cộng hưởng từ (MRI), siêu âm nội soi và chụp hình dựa trên thụ thể somatostatin.

Glucagonoma [8,19,21-23]

Dịch tễ học
Glucagonoma có tỷ lệ mắc 1 trên 20 triệu mỗi năm với đỉnh tỷ lệ mắc giữa 40 và 60 tuổi.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
20-50% glucagonoma liên quan đến MEN1, mặc dù chúng chỉ xảy ra ở 3% bệnh nhân mắc MEN1.

Bệnh học
Khối u, được tìm thấy trong các tế bào alpha đảo tụy, lớn và phát triển chậm. 75% là ác tính và 75% đã di căn khi chẩn đoán. Các khối u có thể dẫn đến nồng độ tăng cao của các peptide như polypeptide tụy, gastrin, somatostatin và insulin, ngoài glucagon.

Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
Nồng độ glucagon huyết tương lúc đói lớn hơn 1000 pg/mL là chẩn đoán. Tăng calci máu và giảm nồng độ các axit amin (nồng độ alanine, glycine và serine <25% bình thường) cũng có thể xuất hiện. Các đặc điểm lâm sàng bao gồm phát ban da (hồng ban di chuyển hoại tử), sụt cân, không dung nạp glucose/đái tháo đường và thiếu máu.

Insulinoma [6,8,19,21,24-26]

Dịch tễ học
Insulinoma, khối u tế bào đảo phổ biến nhất của tuyến tụy nội tiết, có tỷ lệ mắc 4 trên một triệu mỗi năm với tỷ lệ mắc cao nhất giữa 40 và 60 tuổi với tỷ lệ mắc cao hơn ở phụ nữ so với nam giới. Tỷ lệ mắc sớm hơn, trước 40 tuổi, ở bệnh nhân mắc MEN1.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
Đa số khối u là rải rác trong khi 10% xảy ra liên quan đến MEN1.

Bệnh học
99% khối u phát sinh từ tế bào β của tuyến tụy và 80% có chức năng về mặt hormone. 10% khối u là ác tính, mặc dù phát triển chậm. 50% bệnh nhân có insulinoma ác tính có di căn khi chẩn đoán, chủ yếu đến gan và hạch bạch huyết vùng.

Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
Chẩn đoán hạ đường huyết (tam chứng Whipple) và quá trình chẩn đoán các nguyên nhân gây hạ đường huyết được mô tả trong Chương 7, Đánh giá Hạ đường huyết. Chẩn đoán insulinoma được hỗ trợ bởi các phép đo và quan sát được thực hiện trong quá trình nhịn kéo dài có giám sát (48 hoặc 72 giờ). Trong quá trình nhịn đói, bệnh nhân mắc insulinoma sẽ phát triển các triệu chứng thần kinh hạ đường huyết do nồng độ glucose <45 mg/dL. Đồng thời, nồng độ insulin huyết thanh sẽ tăng và tỷ lệ insulin/glucose sẽ >0,3. Tương tự như insulin, nồng độ C-peptide sẽ không bị ức chế khi hạ đường huyết. Nồng độ proinsulin lớn hơn 22%-25% hoạt tính miễn dịch insulin huyết tương cũng xuất hiện trong insulinoma.

Somatostatinoma [19,21-23,27]

Dịch tễ học
Somatostatinoma cực kỳ hiếm gặp, với tỷ lệ mắc 1 trên 40 triệu.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
Somatostatinoma xảy ra ở <1% bệnh nhân mắc MEN1 và có thể liên quan mà không có hội chứng lâm sàng chức năng ở tới 10% bệnh nhân mắc bệnh u xơ thần kinh von Recklinghausen.

Bệnh học
Khoảng 60% khối u nằm ở các tế bào D của tuyến tụy (50% ở đầu, 25% ở đuôi) với phần lớn các khối u còn lại nằm ở ruột non. 80% khối u tụy và 50% khối u ruột là ác tính. Hầu hết các khối u đều lớn và di căn có mặt ở đa số các trường hợp khi chẩn đoán.

Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
Nồng độ somatostatin huyết tương trong somatostatinoma đạt nồng độ gấp 50 lần giới hạn trên của khoảng tham chiếu. Tuy nhiên, tam chứng đặc trưng của hội chứng somatostatinoma chức năng, đái tháo đường, sỏi mật và tiêu chảy, chưa được báo cáo trong MEN1. 

VIPoma (peptide ruột hoạt mạch) [6,8,19,21-23,28,29]

Dịch tễ học
VIPoma, với hội chứng lâm sàng liên quan được gọi là hội chứng tiêu chảy tụy, hội chứng Verner-Morrison, hoặc hội chứng WDHA (tiêu chảy nước, hạ kali máu, vô toan hoặc giảm toan), có tỷ lệ mắc 1 trên 10 triệu. Đa số VIPoma là rải rác với khoảng 5% liên quan đến MEN1.

Bệnh học
Đa số (90%) khối u ở người lớn xảy ra ở thân hoặc đuôi tụy với 10% ở đại tràng, phế quản, tuyến thượng thận, gan và hạch giao cảm. Tuyến thượng thận và hạch giao cảm là vị trí khối u phổ biến nhất ở trẻ em. 70-90% khối u là ác tính.

Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
Ngoài các đặc điểm lâm sàng đặc trưng, nồng độ VIP huyết thanh có thể hỗ trợ chẩn đoán VIPoma (giá trị >200 pg/mL). Tiêu chảy (>700 mL/ngày) là tiêu chảy bài tiết với khoảng trống thẩm thấu thấp. VIPoma được mô tả chi tiết hơn trong chương về các khối u dạ dày-ruột-tụy.

IV. Các khối u tuyến thượng thận

Ung thư vỏ thượng thận [30-36]

Dịch tễ học
Ung thư vỏ thượng thận (ACC) hiếm gặp với tỷ lệ mắc hai trên một triệu. Đỉnh tỷ lệ mắc ở trẻ em dưới 5 tuổi và giữa 40 và 50 tuổi. 1,3% ung thư ở trẻ em là ung thư tuyến thượng thận so với 0,02%-0,2% ung thư ở người lớn. Hai phần ba trường hợp xảy ra ở phụ nữ. Thời gian sống còn trung bình là 3-4 năm, mặc dù tiên lượng không đồng nhất.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
Đa số khối u là rải rác, mặc dù ung thư tuyến thượng thận đôi khi xảy ra trong các hội chứng di truyền bao gồm MEN1, hội chứng Li-Fraumeni, hội chứng Beckwith-Wiedemann và hội chứng Lynch. Cũng có báo cáo về ACC ở bệnh nhân mắc đa polyp tuyến gia đình (FAP), u xơ thần kinh loại 1 và phức hợp Carney. Tỷ lệ mắc ACC tăng cao ở trẻ em được cho là do đột biến TP53 dòng mầm có mặt ở 50%-80% bệnh nhân. Tỷ lệ mắc tăng ở trẻ em ở miền Nam Brazil được cho là do tỷ lệ cao của đột biến TP53 p.R337H. Nhìn chung, đột biến ở gen ức chế khối u TP53 là đột biến thể sinh phổ biến nhất có mặt ở một phần ba ACC.

Bệnh học
50% khối u có chức năng, sản xuất cortisol và các steroid khác. Khối u có tính xâm lấn cao. 25-30% bệnh nhân có di căn khi chẩn đoán, chủ yếu đến hạch bạch huyết, phổi, gan và xương. Tiêu chuẩn Weiss được sử dụng để phân biệt ung thư vỏ thượng thận với u tuyến vỏ thượng thận về mặt mô học cùng với các nghiên cứu hóa mô miễn dịch cụ thể.

Đặc điểm lâm sàng
Ở bệnh nhân có khối u không chức năng, khối ở bụng thường được phát hiện ở bệnh nhân có đau bụng và các triệu chứng như sụt cân, đầy bụng, khó tiêu, buồn nôn, nôn, đau hoặc yếu sức. 20-30% ACC được phát hiện tình cờ qua các thủ thuật chẩn đoán hình ảnh. Ở bệnh nhân có khối u chức năng, các triệu chứng của khối u không chức năng cộng với các triệu chứng do hormone dư thừa có thể xuất hiện (40%-60% bệnh nhân khi xuất hiện). Các đặc điểm liên quan đến hội chứng Cushing được mô tả trong Chương 4, Rối loạn tuyến thượng thận. Rậm lông hoặc rậm lông ở phụ nữ, và nữ hóa ở nam giới có thể xuất hiện; tăng cortisol máu (hội chứng Cushing) có mặt ở 50%-70% ACC tiết hormone, tăng androgen (nam hóa) ở 20%-30% bệnh nhân nữ, tăng estrogen (nữ hóa) ở 5% bệnh nhân nam, và tăng mineralocorticoid ở 2%-3% bệnh nhân. Trong hầu hết các trường hợp (24%-35%) một số hormone steroid được sản xuất trái ngược với sự tăng sản xuất hoặc tiết một steroid vỏ thượng thận chỉ ra rõ hơn một u lành tính. Sản xuất androgen hoặc estrogen và các triệu chứng của hội chứng Cushing tiến triển nhanh gợi ý tính chất ác tính.

Xét nghiệm
Mô tả chi tiết về chẩn đoán hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH có thể được tìm thấy trong Chương 4, Rối loạn tuyến thượng thận. Các khối u ác tính, nhưng không phải lành tính, có thể sản xuất các steroid khác ngoài cortisol do thiếu hụt enzyme một phần trong các con đường sinh tổng hợp steroid. Do đó, tăng bài tiết 17-ketosteroid trong nước tiểu và tăng nồng độ DHEAS (dehyroepiandrosterone sulfate) huyết tương là chẩn đoán ung thư. 17-Ketosteroid cũng hữu ích để theo dõi điều trị. Ở phụ nữ có triệu chứng nam hóa, nồng độ testosterone và androstenedione huyết tương có thể tăng cao, trong khi ở nam giới có nữ hóa, estrone và estradiol huyết tương có thể tăng cao. Cường aldosterone có thể được đánh giá với nồng độ aldosterone tăng cao và hoạt tính renin huyết tương bị ức chế. Bệnh nhân có khối u tuyến thượng thận nên được đánh giá trong phòng thí nghiệm về u tủy thượng thận (xem phần sau và Chương 4: Rối loạn tuyến thượng thận).

Chẩn đoán hình ảnh khối u
Các khối u tuyến thượng thận thường là phát hiện tình cờ trong các nghiên cứu X-quang. Khối u lớn >4-6 cm hoặc tăng trưởng khối u trong thời gian 6 tháng gợi ý ung thư. Khối u hai bên ở 2%-10% trường hợp. CT ngực và CT hoặc MRI ổ bụng/chậu được sử dụng để chụp hình các khối u tuyến thượng thận để hỗ trợ chẩn đoán, xác định giai đoạn và theo dõi. Có sự thiếu đồng thuận trong việc sử dụng chụp cắt lớp phát xạ positron fluorodeoxyglucose (FDG-PET)/CT.

U nguyên bào thần kinh [1,37-42]

Dịch tễ học
U nguyên bào thần kinh và u nguyên bào thần kinh hạch chiếm 6% ung thư ở trẻ em (0-14 tuổi) và là bệnh ác tính phổ biến thứ ba ở trẻ em, sau bệnh bạch cầu lympho cấp tính và ung thư não và hệ thần kinh trung ương (CNS). Tỷ lệ mắc u nguyên bào thần kinh là 210 ca trên một triệu. Đây là ung thư phổ biến nhất ở trẻ em dưới 5 tuổi và 60% được chẩn đoán trước 3 tuổi và 90% trước 5 tuổi. Khối u hiếm khi xuất hiện ở người lớn tuổi hơn. Tỷ lệ sống sót 5 năm là 80%, mặc dù thay đổi từ thoái triển tự phát đến bệnh di căn lan rộng không đáp ứng với điều trị. U nguyên bào thần kinh được chẩn đoán trước sinh đã tăng lên nhờ siêu âm. Hơn 90% u nguyên bào thần kinh bẩm sinh phát sinh từ tuyến thượng thận. Hầu hết có đặc điểm thuận lợi và thoái triển tự phát trong năm đầu đời.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
U nguyên bào thần kinh phổ biến hơn ở người da trắng so với các chủng tộc/dân tộc khác và hơi phổ biến hơn ở trẻ trai so với trẻ gái. Đa số u nguyên bào thần kinh là rải rác, chỉ 1%-2% trường hợp là gia đình. Khuếch đại gen gây ung thư MYCN có mặt ở 20% bệnh nhân và liên quan đến bệnh xâm lấn và tiên lượng xấu. Các đột biến hoạt hóa trong các gen ALK, PHOX2B và KIF1B cũng đã được xác định trong u nguyên bào thần kinh di truyền.

Bệnh học
Trong u nguyên bào thần kinh, 97% khối u nguyên bào thần kinh là khối u phôi có nguồn gốc từ mào thần kinh và phát sinh từ các nguyên bào thần kinh giao cảm hoặc thượng thận. 30% u nguyên bào thần kinh xảy ra ở tủy thượng thận, 60% ở hạch cạnh cột sống bụng, và phần còn lại ở các hạch giao cảm ở ngực, đầu/cổ và chậu. Các vị trí di căn phổ biến bao gồm hạch bạch huyết vùng, gan, vỏ xương, da và tủy xương. Hội chứng cận u opsoclonus-myoclonus xảy ra ở 2%-3% bệnh nhân.

Đặc điểm lâm sàng
Các triệu chứng lâm sàng phụ thuộc vào vị trí giải phẫu của khối u. Các khối u tuyến thượng thận tạo ra khối ở bụng và có thể gây đau bụng và chướng bụng. Một khối có thể sờ thấy có thể được phát hiện khi khám thường quy, trong khi tăng huyết áp có thể do chèn ép mạch máu thận. Các triệu chứng không đặc hiệu khác bao gồm: chán ăn, sốt, tiêu chảy và đau xương. Các tổn thương da màu xanh đậm cũng có thể quan sát thấy. Một trong năm bệnh nhân bị tăng huyết áp; việc tiết các tiền chất catecholamine không hoạt động thay vì các dạng hoạt động hơn có thể là lý giải. Chẩn đoán được thực hiện bằng xác nhận mô học của sinh thiết cắt bỏ hoặc khối u nguyên phát. Sinh thiết/hút tủy xương hai bên được thực hiện để đánh giá mức độ lan rộng của bệnh.

Xét nghiệm
Đa số khối u chuyển hóa catecholamine, có thể được đo trong nước tiểu và sử dụng để chẩn đoán cũng như theo dõi điều trị. Acid vanillylmandelic (VMA) và acid homovanillic (HVA) có thể có bài tiết tăng cao. Tỷ lệ VMA/HVA trong nước tiểu <1,5 cho thấy tiên lượng xấu hơn cũng như ferritin huyết thanh và LDH. NSE, một enzyme đường phân được tìm thấy trong các khối u liên quan đến nguồn gốc thần kinh nội tiết, tăng cao ở hơn 90% trẻ em bị bệnh tiến triển. Nồng độ dường như tương quan với giai đoạn của bệnh và nồng độ cao hơn cũng cho thấy tiên lượng xấu hơn. Việc sử dụng NSE để theo dõi còn gây tranh cãi.

Chẩn đoán hình ảnh khối u
Siêu âm thường là phương thức chẩn đoán hình ảnh đầu tiên cho một khối ở bụng, sau đó là CT hoặc MRI để đặc trưng khối u và đánh giá các yếu tố nguy cơ được xác định bằng hình ảnh là một phần của tiêu chuẩn phân giai đoạn của Hệ thống Phân giai đoạn Nhóm Nguy cơ U nguyên bào thần kinh Quốc tế (INRGSS). Xạ hình metaiodobenzylguanidine (MIBG) là một phần của INRGSS để phân giai đoạn. MIBG là một hợp chất giống norepinephrine và được hấp thu vào các túi dự trữ thần kinh tiết. Gắn nhãn với 123I cho phép xác định các vị trí khối u nguyên phát và di căn sau khi tiêm. Xạ hình MIBG có độ nhạy khoảng 90% và độ đặc hiệu 100% đối với u nguyên bào thần kinh. Xạ hình MIBG cũng có thể xác định khả năng điều trị tiềm năng bằng 131I MIBG.

U tủy thượng thận [17,26,43-46]

Dịch tễ học
U tủy thượng thận rất hiếm trừ khi liên quan đến bệnh gia đình. Tỷ lệ mắc là 3-8 ca trên một triệu mỗi năm. Ước tính tỷ lệ mắc ở bệnh nhân tăng huyết áp là 0,1%-0,6% và 5% bệnh nhân có u tủy thượng thận được phát hiện tình cờ trên chẩn đoán hình ảnh. Chẩn đoán thường được thực hiện ở thập kỷ thứ tư và thứ năm và 10%-20% bệnh nhân là trẻ em.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
U tủy thượng thận liên quan đến các hội chứng di truyền ở khoảng 30%-40% trường hợp, trong khi đột biến thể sinh có mặt ở 40%-50% của B20 gen nhạy cảm đã được xác định. Ở bệnh nhân có đột biến RET dòng mầm như trong MEN2, các khối u gần như hoàn toàn ở tuyến thượng thận.

Bệnh học
U tủy thượng thận và u cận hạch là các khối u tiết catecholamine tương tự của các tế bào ưa chrome khác nhau về vị trí giải phẫu: tủy thượng thận và hạch giao cảm cạnh cột sống, tương ứng. 80-85% là u tủy thượng thận (10% ở cả hai tuyến).

Ngoài việc tiết một hoặc nhiều catecholamine: epinephrine, norepinephrine và đôi khi dopamine, các khối u cũng có thể tiết VIP, serotonin, calcitonin, ACTH, enzyme chuyển đổi angiotensin, renin, somatostatin và neuropeptide Y. U tủy thượng thận lành tính và ác tính khó phân biệt với các đặc điểm mô học và sinh hóa tương tự. Tính ác tính được định nghĩa là di căn trong mô không phải ưa chrome. Phân loại khối u nội tiết của WHO ủng hộ thuật ngữ u tủy thượng thận di căn, vì tất cả các u tủy thượng thận có thể có khả năng di căn. Tỷ lệ mắc bệnh di căn là 10%-17%, nhưng có thể >40% ở bệnh nhân có đột biến dòng mầm của gen succinate dehydrogenase-B (SDHB). Di căn được tìm thấy ở xương, gan, phổi và các mô mềm. Lan tràn di căn phổ biến hơn ở các khối u ngoài tuyến thượng thận.

Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm
Có sự thay đổi trong biểu hiện lâm sàng của u tủy thượng thận tùy thuộc vào việc tiết catecholamine cụ thể, mặc dù tam chứng kinh điển của các triệu chứng xuất hiện bao gồm đau đầu, đánh trống ngực và đổ mồ hôi nhiều. Các cơn tăng huyết áp có thể do catecholamine tác động lên các thụ thể adrenergic. Xét nghiệm sinh hóa ban đầu theo hướng dẫn của Hiệp hội Nội tiết bao gồm metanephrine tự do trong huyết tương (thu thập ở tư thế nằm ngửa) hoặc metanephrine phân đoạn trong nước tiểu có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 97% và 80%-100%, và 97% và 91%. Các chất chuyển hóa này được sản xuất liên tục bởi các khối u, trong khi giải phóng catecholamine có thể thấp hoặc từng đợt. Xét nghiệm tiếp theo với test ức chế clonidine hoặc kết hợp metanephrine phân đoạn trong nước tiểu với chromogranin A đã được đề xuất khi kết quả metanephrine tự do trong huyết tương là biên giới và các yếu tố trước phân tích khác (ví dụ: tư thế nằm ngửa, nhiễu do thuốc) đã được loại trừ. Tỷ lệ dương tính giả cho xét nghiệm metanephrine là 19%-21% đã được báo cáo. Một xét nghiệm bổ sung để hỗ trợ đặc biệt trong chẩn đoán khó về mặt bệnh lý của các khối u ác tính là dấu ấn khối u huyết thanh thần kinh nội tiết NSE. Các khối u lành tính không được chứng minh là sản xuất dấu ấn này.

Chẩn đoán hình ảnh khối u
Chẩn đoán hình ảnh khối u ban đầu sau bằng chứng sinh hóa về u tủy thượng thận được thực hiện bằng chụp CT hoặc MRI với 18F-FDG-PET/CT cho bệnh nhân đã biết bệnh di căn và xạ hình 123I MIBI (metaiodobenzylguanidine) khi lên kế hoạch xạ trị 131I MIBI.

V. Các khối u tuyến cận giáp và tuyến giáp

Tuyến cận giáp [47-53]

Dịch tễ học
Ung thư tuyến cận giáp rất hiếm gặp. Dưới 1% cường cận giáp là do ác tính tuyến cận giáp. Tuổi trung bình khi chẩn đoán là 45 với tỷ lệ nam nữ bằng nhau, trong khi tuổi trung bình khi chẩn đoán muộn hơn 10 năm với tỷ lệ phụ nữ cao hơn trong cường cận giáp lành tính. Không có sự khác biệt về chủng tộc được quan sát thấy. Tỷ lệ sống sót 5 năm và 10 năm lần lượt là 85%-91% và 49%-88%.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
Ung thư tuyến cận giáp chủ yếu là rải rác, mặc dù có thể liên quan đến các hội chứng gia đình như hội chứng u cận giáp-hàm (HPT-JT), MEN1, MEN2A và cường cận giáp gia đình đơn độc (FIHP). Các đột biến bất hoạt dòng mầm của CDC73 (trước đây là HRPT2) xảy ra trong HPT-JT, nơi khoảng 15% bệnh nhân có thể bị ung thư tuyến cận giáp và FIHP. Các đột biến thể sinh và dòng mầm có mặt trong 80% trường hợp ung thư tuyến cận giáp rải rác. Các đột biến dòng mầm có thể gợi ý HPT-JT hoặc một biến thể kiểu hình. Gen CDC73 mã hóa protein ức chế khối u nhân parafibromin, một yếu tố đồng phiên mã liên quan đến việc tái cấu trúc nhiễm sắc thể. Có tỷ lệ mắc ung thư tuyến cận giáp tăng cao ở bệnh nhân đã chiếu xạ vùng cổ trước đó và bệnh thận giai đoạn cuối.

Bệnh học
Dưới 0,5% khối u tuyến cận giáp là ác tính. Các khối u có diễn biến âm ỉ do tiềm năng ác tính thấp, mặc dù tái phát là phổ biến. Khi chẩn đoán, sự liên quan của hạch bạch huyết (<5%) và di căn xa (<2%), thường đến xương, gan và phổi, là không phổ biến. Bệnh tật và tử vong là do tăng calci máu thay vì sự lan rộng của khối u.

Ung thư có thể bị nghi ngờ trong quá trình cắt bỏ tuyến cận giáp khi có một khối lớn (3,0-3,5 cm) bám dính và/hoặc xâm lấn các mô xung quanh. Các tiêu chuẩn mô học để chẩn đoán bao gồm xâm lấn vỏ, mạch máu và/hoặc thần kinh của khối u. Việc phân biệt ung thư tuyến cận giáp với u tuyến là khó khăn và chẩn đoán có thể được thực hiện sau phẫu thuật và thậm chí sau khi bệnh tái phát. Sinh thiết kim nhỏ trước phẫu thuật không được khuyến nghị do khó phân biệt bệnh lành tính và ác tính và khả năng vỡ khối u và gieo rắc.

90-95% khối u có chức năng. Bệnh nhân có khối u không chức năng có nồng độ calci và PTH huyết thanh bình thường và có chẩn đoán muộn và tiên lượng xấu hơn, và trái ngược với bệnh nhân có khối u chức năng, tử vong thường do gánh nặng khối u hơn.

Đặc điểm lâm sàng
Một tổn thương cổ có thể sờ thấy, có mặt ở 30%-50% bệnh nhân, trong bối cảnh cường cận giáp gợi ý ung thư tuyến cận giáp. Các dấu hiệu và triệu chứng là kết quả của cường cận giáp nguyên phát và nồng độ calci huyết thanh cao và nghiêm trọng hơn so với bệnh lành tính. Ảnh hưởng đến xương (50% bệnh nhân) bao gồm: viêm xương sợi nang, loãng xương, gãy xương bệnh lý và đau xương. Sự liên quan đến xương được gợi ý khi phosphatase kiềm huyết thanh tăng cao rõ rệt khi không có bệnh gan. Ảnh hưởng đến thận (60% bệnh nhân) bao gồm: sỏi thận, vôi hóa thận, đa niệu, khát nước và giảm chức năng thận. Ảnh hưởng thần kinh cơ bao gồm: yếu cơ và đau nhức, mệt mỏi dễ dàng, dị cảm và rối loạn tâm thần. Các triệu chứng thấp khớp bao gồm: đau khớp, gout và giả gout. Các triệu chứng tiêu hóa bao gồm: chán ăn, buồn nôn, nôn, táo bón và loét dạ dày tá tràng. Các ảnh hưởng bổ sung bao gồm vôi hóa giác mạc và các mô mềm khác. Liệt dây thanh âm một bên ở bệnh nhân tăng calci máu nên làm tăng nghi ngờ ung thư tuyến cận giáp.

Xét nghiệm
xét nghiệm cho ung thư tuyến cận giáp phản ánh biểu hiện của cường cận giáp và do đó tập trung vào đo nồng độ calci huyết thanh và PTH huyết thanh (xem Chương 10: Rối loạn chuyển hóa Calci). Trong các nguyên nhân lành tính của cường cận giáp, nồng độ calci huyết thanh thường trong khoảng 10-11 mg/dL, trong khi trong các trường hợp ác tính, nồng độ thường cao hơn, trong khoảng 15-16 mg/dL. Mười phần trăm bệnh nhân có cơn tăng calci máu được định nghĩa là nồng độ calci huyết thanh >14 mg/dL khởi phát nhanh và các dấu hiệu hoặc triệu chứng của rối loạn chức năng đa cơ quan. Nồng độ PTH nguyên vẹn liên quan cũng cao hơn nhiều so với khoảng tham chiếu (3-10 lần). Một biểu hiện khác của cường cận giáp là tăng bài tiết calci niệu (>250 mg/ngày). Công dụng của PTH trong phẫu thuật trong quá trình cắt bỏ ung thư tuyến cận giáp không rõ ràng do số lượng báo cáo ít.

Chẩn đoán hình ảnh khối u và phẫu thuật
Các khối u tuyến cận giáp có thể được chụp hình bằng siêu âm, CT và MRI và các phương thức chẩn đoán hình ảnh có thể là phương tiện hữu ích để chẩn đoán và phát hiện di căn. Nghi ngờ ung thư được đặt ra với một tổn thương tuyến cận giáp lớn (>3 cm) hoặc liên quan đến xương và thận. Xạ hình sestamibi technetium-99m hữu ích để định vị hơn là phân biệt các tổn thương lành tính và ác tính. Nghi ngờ trước phẫu thuật là cần thiết để có cơ hội tốt nhất điều trị phẫu thuật triệt để và giảm nguy cơ tái phát. Khám thăm dò hai bên mở với cắt bỏ hoàn toàn tránh phá vỡ vỏ với loại bỏ en-bloc khối u và các mô dính và thùy tuyến giáp cùng bên được khuyến nghị. Theo dõi bao gồm đo nồng độ calci và PTH huyết thanh và siêu âm cổ.

Tuyến giáp [1,11-13,15,54-60]

Dịch tễ học
Tổng cộng 52.890 ca ung thư tuyến giáp mới và 2.180 ca tử vong do ung thư tuyến giáp được dự kiến cho năm 2020. Ung thư tuyến giáp là ung thư nội tiết phổ biến nhất. Các ca ung thư tuyến giáp tăng nhanh ở mức 7% mỗi năm trong suốt những năm 2000 có thể do phát hiện tăng từ chẩn đoán hình ảnh và các thủ thuật chẩn đoán nhạy. Tỷ lệ ổn định ở phụ nữ vào năm 2016 và giảm xuống -2% ở nam giới có lẽ do tiêu chuẩn chẩn đoán bảo thủ hơn. Tỷ lệ mắc cao gấp ba lần ở phụ nữ so với nam giới. Đây là vị trí hàng đầu của các ca ung thư mới ở độ tuổi 15-29. Trong MTC di truyền, đỉnh tỷ lệ mắc là giữa 10 và 30 tuổi, trong khi đỉnh tỷ lệ mắc là giữa 40 và 60 cho MTC rải rác. Tỷ lệ sống sót 10 năm ở bệnh nhân MTC khu trú là >90%, giảm xuống 78% và 40% ở bệnh nhân có di căn vùng hoặc xa, tương ứng.

Các yếu tố nguy cơ và di truyền
Các nốt tuyến giáp phổ biến, với tỷ lệ mắc ước tính là 5% mặc dù các nốt ẩn được phát hiện tình cờ trên chẩn đoán hình ảnh được ước tính là 19%-68% trong dân số chung. Khoảng 90% nốt là lành tính và 95% các cá nhân không có triệu chứng. Nguy cơ ung thư tuyến giáp tăng theo tuổi và ở giới nữ. Một yếu tố nguy cơ chính là tiếp xúc với bức xạ trong thời thơ ấu chủ yếu từ điều trị, nhưng cũng có thể từ tiếp xúc với bức xạ ion hóa từ rơi xuống từ vũ khí nguyên tử hoặc tai nạn nhà máy điện hạt nhân. 5-10% cá nhân bị chiếu xạ phát triển ung thư, chủ yếu là thể nhú, và 4%-9% bệnh nhân ung thư có tiền sử chiếu xạ vùng cổ. Các yếu tố nguy cơ cũng bao gồm tiền sử ung thư tuyến giáp ở người thân bậc một hoặc các hội chứng di truyền như MEN2, FAP, phức hợp Carney, hội chứng Werner và hội chứng Cowden. 25% MTC là gia đình, do hội chứng MEN2A hoặc MEN2B. Các hội chứng này được di truyền theo kiểu trội trên nhiễm sắc thể thường và do đột biến gen tiền ung thư RET. Biểu hiện lâm sàng và biểu hiện của bệnh gia đình và rải rác tương tự nhau. Các đột biến RET thể sinh được tìm thấy trong 65% trường hợp MTC rải rác. Ở những cá nhân có nguy cơ, khả năng mắc MTC có thể được giảm thiểu bằng cách cắt bỏ tuyến giáp dự phòng.

Bệnh học
Các loại mô học của ung thư tuyến giáp bao gồm biệt hóa: thể nhú, thể nang [thông thường và dạng tế bào oncocytic (Hürthle)], thể tủy và không biệt hóa (thể không biệt hóa). Thể tủy và không biệt hóa là các dạng xâm lấn hơn và có nhiều khả năng di căn hơn. Các dạng phổ biến nhất chiếm >90% ung thư tuyến giáp là ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (60%-70% các trường hợp) và ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (15%-20% các trường hợp). Các khối u thể nhú là dạng chủ yếu do tiếp xúc với bức xạ với gen dung hợp RET/PTC liên quan. Các đột biến trong ung thư tuyến giáp biệt hóa chủ yếu nằm trong con đường protein kinase hoạt hóa phân bào (MAP kinase) điều hòa sự tăng sinh và biệt hóa tế bào với đột biến BRAF V600E ở 40% ung thư thể nhú và 45% ung thư không biệt hóa. Các đột biến RAS được tìm thấy trong ung thư thể nhú (13%), thể nang (40%-50%), u tuyến nang lành tính (20%-40%) và khối u tuyến giáp nang không xâm lấn với đặc điểm nhân giống thể nhú (NIFTP), một biến thể giai đoạn sớm có tiềm năng ác tính thấp (30%). Các gen telomerase reverse transcriptase (TERT) và ức chế khối u TP53 đã được tìm thấy trong ung thư tuyến giáp thể nhú (10% và <1%) và không biệt hóa (<1% và >70%), tương ứng.

Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, phát sinh từ các tế bào C cận nang tiết calcitonin, chiếm 1%-2% các bệnh ác tính tuyến giáp. Dạng rải rác của bệnh thường xuất hiện một bên, trong khi các dạng di truyền (25%) là hai bên. Trong các dạng gia đình, sự chuyển đổi thành MTC được báo hiệu bởi tăng sản tế bào C.

Đặc điểm lâm sàng
Đa số bệnh nhân ung thư tuyến giáp không có triệu chứng đáng kể. Đôi khi có thể có khối cổ to với cảm giác có cục hoặc dị vật trong cổ họng, khàn tiếng, khó nuốt hoặc lo lắng về nuốt và đau cổ. Các khối tuyến giáp có thể được phát hiện trong quá trình khám thể chất hoặc trên chẩn đoán hình ảnh cho một mục đích khác. Các nốt không sờ thấy và sờ thấy có cùng nguy cơ ác tính. Hầu hết các tổn thương ung thư là nốt đơn với độ cứng và cố định. Các đặc điểm cụ thể của MTC bao gồm: tiêu chảy bài tiết ở 30% bệnh nhân, thấy trong bệnh tiến triển, do rối loạn điện giải ruột gây ra bởi nồng độ calcitonin tuần hoàn cao, đỏ bừng, do tiết prostaglandin và serotonin, và hội chứng Cushing do tiết ACTH thỉnh thoảng từ khối u.

Xét nghiệm
Hầu hết bệnh nhân ung thư tuyến giáp đều bình giáp và do đó các xét nghiệm chức năng tuyến giáp không hữu ích để chẩn đoán ung thư tuyến giáp. Tuy nhiên, hormone kích thích tuyến giáp (TSH) nên được đo trong đánh giá ban đầu của bệnh nhân có nốt tuyến giáp, tiếp theo là chụp xạ hình cho sự hấp thu tập trung nếu TSH thấp có thể hỗ trợ đánh giá các nốt tuyến giáp. Các nốt cường năng hiếm khi ác tính. Điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp phụ thuộc vào các yếu tố như tuổi bệnh nhân, loại và kích thước khối u, và mức độ lan rộng của bệnh, và thường bao gồm cắt bỏ tuyến giáp một phần hoặc toàn bộ và đôi khi nạo vét hạch bạch huyết. Điều trị iốt phóng xạ với I131 có thể được sử dụng sau cắt bỏ tuyến giáp toàn bộ để phá hủy bất kỳ mô tuyến giáp còn lại nào đối với các khối u lớn hoặc khi có lan rộng ngoài tuyến giáp. Liệu pháp nhắm mục tiêu với các chất ức chế tyrosine kinase cũng có thể được sử dụng trong một số ung thư tiến triển. Sau điều trị, nồng độ TSH được đo để theo dõi liệu pháp hormone tuyến giáp. TSH bị ức chế bởi liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp để ức chế sự tái phát của khối u và giảm khả năng tiến triển và tái phát ung thư tuyến giáp. Nồng độ TSH <0,1 mU/L ở bệnh nhân có nguy cơ cao và nồng độ TSH thấp ở bệnh nhân có nguy cơ thấp là các khuyến nghị chung tùy thuộc vào điều trị và nồng độ thyroglobulin (Tg).

Tg, một glycoprotein dimer 660 kDa được tổng hợp trong keo nang của tuyến giáp, là protein tiền chất cho tổng hợp hormone tuyến giáp và được điều hòa bởi TSH. Nồng độ Tg huyết thanh được sử dụng như một dấu ấn khối u để theo dõi quá trình lâm sàng của bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hóa tốt (thể nhú hoặc nang) sau điều trị. Hầu hết các cá nhân bình giáp bình thường đều có nồng độ Tg huyết thanh có thể phát hiện được. Đa số bệnh nhân có nồng độ Tg tăng cao có các tình trạng tuyến giáp lành tính, vì Tg là một chỉ điểm không đặc hiệu của rối loạn chức năng tuyến giáp và nồng độ có thể tăng cao trong viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh Graves, u tuyến tuyến giáp và viêm tuyến giáp bán cấp. Do đó Tg không hữu ích trong chẩn đoán ung thư tuyến giáp; tuy nhiên, nó cực kỳ hữu ích để phát hiện mô tuyến giáp còn sót lại hoặc bệnh tái phát.

Tg có thể được đo bằng xét nghiệm miễn dịch phóng xạ (RIA), xét nghiệm miễn dịch sandwich, hoặc sắc ký lỏng khối phổ (LC-MS/MS) với làm giàu ái lực miễn dịch. Các xét nghiệm miễn dịch sandwich thế hệ thứ hai trên một số nền tảng tự động có độ nhạy chức năng là 0,1 ng/mL và cho phép theo dõi tái phát sau cắt bỏ tuyến giáp mà không cần kích thích TSH từ ngưng hormone tuyến giáp hoặc sử dụng TSH tái tổ hợp người. Các xét nghiệm RIA và LC-MS/MS hiện tại không đáp ứng định nghĩa thế hệ thứ hai với độ nhạy chức năng điển hình là 0,5 ng/mL. Kháng thể kháng Tg (TgAb) có thể gây nhiễu trong các xét nghiệm miễn dịch Tg, cụ thể là trong các xét nghiệm sandwich dẫn đến ước tính thấp nồng độ Tg. Khoảng 25% bệnh nhân ung thư tuyến giáp có kháng thể tự miễn xuất hiện tại một thời điểm nào đó trong quá trình bệnh và 10% cá nhân bình thường cũng có TgAb. TgAb nên được phân tích cùng với mỗi lần đo Tg để hỗ trợ diễn giải kết quả. Tương tự như các dấu ấn khối u khác, việc theo dõi từng bệnh nhân nên được thực hiện với cùng một xét nghiệm Tg, bất kể phương pháp, để tạo điều kiện cho việc theo dõi xu hướng và tính toán thời gian tăng gấp đôi. Kết quả xét nghiệm TgAb và ngưỡng cũng có thể thay đổi giữa các nhà sản xuất và định nghĩa ngưỡng (dân số bình thường so với độ nhạy xét nghiệm) có thể làm cho việc xác định tình trạng kháng thể trở nên khó khăn. Ngoài ra, xu hướng nồng độ TgAb có thể phản ánh đáp ứng với mô tuyến giáp tiết Tg với TgAb mới hoặc tăng liên quan đến tái phát bệnh và nồng độ giảm liên quan đến tiên lượng thuận lợi. Việc sử dụng TgAb như một dấu ấn khối u và như một phụ trợ cho các phép đo Tg càng nhấn mạnh sự cần thiết phải theo dõi bệnh nhân bằng một xét nghiệm cụ thể cũng như nhu cầu hài hòa hóa xét nghiệm.

Không giống như xét nghiệm miễn dịch, người ta cho rằng các phương pháp LC-MS/MS đối với Tg, phát hiện các peptide Tg sau khi tiêu hóa proteolytic và làm giàu bằng kết tủa miễn dịch, không bị ảnh hưởng bởi nhiễu kháng thể. Tuy nhiên, các phương pháp này ít được đặc trưng hơn về khả năng đánh giá chính xác tình trạng bệnh ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp. Các phương pháp khối phổ có thể được kết hợp vào các chiến lược phản xạ để xét nghiệm Tg, theo đó phép đo TgAb ban đầu quyết định phân loại sang xét nghiệm miễn dịch trong các mẫu TgAb âm tính và khối phổ hoặc RIA trong các mẫu TgAb dương tính.

Calcitonin là dấu ấn khối u quan trọng nhất cho MTC có nguồn gốc từ tế bào C. Trong MTC, việc sản xuất calcitonin bởi các tế bào C nang được sử dụng để xác nhận kết quả chọc hút kim nhỏ, để theo dõi điều trị và phát hiện tái phát bệnh. Nồng độ calcitonin tương quan với mức độ lan rộng của bệnh như thể tích khối u và giai đoạn. Mức độ cao hơn được tìm thấy trong bệnh có thể sờ thấy, trong khi nồng độ có thể tăng nhẹ trong các khối u bình thường hoặc nhỏ hơn. Việc đo calcitonin để đánh giá các nốt tuyến giáp còn gây tranh cãi; tuy nhiên, nồng độ cơ bản >100 pg/mL gợi ý MTC và nồng độ >500 pg/mL gợi ý bệnh di căn tại chỗ hoặc xa. Độ nhạy của calcitonin trong việc phát hiện các khối u nhỏ và sau phẫu thuật khi mức cơ bản không phát hiện được tăng lên bằng cách kích thích với canxi và/hoặc pentagastrin, mặc dù tính sẵn có của pentagastrin là một vấn đề ở Hoa Kỳ. Ngoài calcitonin, CEA, phản ánh gánh nặng khối u, được đo trước phẫu thuật cũng như canxi huyết thanh và metanephrine phân đoạn trong huyết tương để kiểm tra cường cận giáp và u tủy thượng thận. Xét nghiệm dòng mầm cho các đột biến gen tiền ung thư ret cũng được thực hiện ngay cả khi không có tiền sử gia đình mắc MTC hoặc MEN2. Quản lý sau phẫu thuật bao gồm đo calcitonin và CEA để phát hiện bệnh còn sót lại hoặc tái phát.

Các xét nghiệm khác
Chọc hút kim nhỏ với tế bào học là một công cụ chẩn đoán chính để phân biệt bệnh ác tính và không ác tính. Hệ thống phân loại Bethesda 2017 phân tầng kết quả tế bào học thành sáu loại với nguy cơ ác tính liên quan: (1) không chẩn đoán (0%-5%); (2) lành tính (0%-3%); (3) không xác định ý nghĩa hoặc tổn thương nang không xác định ý nghĩa (FUS) (10%-30%); (4) u tân sinh nang hoặc nghi ngờ (25%-40%); (5) nghi ngờ ác tính (50%-75%), và (6) ác tính (97%-99%). Các loại 3 và 4 được coi là không xác định, vì ung thư nang và u tuyến không thể phân biệt được, do đó thường dẫn đến đánh giá bổ sung bao gồm xét nghiệm phân tử, thường là phân tích đột biến và phân tích biểu hiện gen hoặc cắt bỏ thùy chẩn đoán. Trong ung thư tuyến giáp biệt hóa, xét nghiệm rửa Tg từ chọc hút kim nhỏ (FNA) có thể hữu ích như một hỗ trợ cho tế bào học trong việc phát hiện di căn hạch bạch huyết ở bệnh nhân với công dụng lớn nhất ở những bệnh nhân đã trải qua cắt bỏ tuyến giáp toàn bộ. Kiểm tra tế bào hình thái có thể không chẩn đoán được, thường do không đủ tế bào. Sau khi chọc hút kim nhỏ dưới hướng dẫn siêu âm của hạch bạch huyết đáng ngờ, kim được rửa bằng nước muối hoặc đệm và mẫu được xét nghiệm Tg. Tg có thể phát hiện được gợi ý sự hiện diện của bệnh di căn; tuy nhiên, không có ngưỡng chẩn đoán thống nhất cho kết quả âm tính, vì các phương pháp thu thập mẫu và xét nghiệm không được chuẩn hóa.

Các nhuộm hóa mô miễn dịch cho calcitonin, CEA và các dấu ấn thần kinh nội tiết có thể được sử dụng để cải thiện độ nhạy của FNA trong chẩn đoán MTC. Tương tự như xét nghiệm rửa Tg-FNA, việc đo calcitonin trong các hạch bạch huyết đáng ngờ sau điều trị có thể có công dụng, mặc dù các phòng thí nghiệm thực hiện xét nghiệm này còn hạn chế.

Chẩn đoán hình ảnh khối u
Siêu âm và chụp xạ hình thường là một phần của quy trình chẩn đoán các nốt tuyến giáp. Siêu âm được sử dụng để phân tầng nguy cơ ung thư và quyết định sinh thiết FNA. Các hệ thống chấm điểm đã được phát triển dựa trên các đặc điểm siêu âm để xác định nguy cơ ác tính. Trong MTC, chẩn đoán hình ảnh sau phẫu thuật có thể bao gồm siêu âm cổ ở bệnh nhân có nồng độ calcitonin tăng nhẹ (>20 pg/mL) và chẩn đoán hình ảnh rộng hơn ở bệnh nhân có nồng độ calcitonin >100-200 pg/mL.

Kết luận

Chương này đã cung cấp một cái nhìn tổng quan về các rối loạn nội tiết liên quan đến ung thư, bao gồm các hội chứng u tân sinh nội tiết đa ổ, các khối u thần kinh nội tiết dạ dày-ruột, các khối u tuyến thượng thận, và các khối u tuyến cận giáp và tuyến giáp. Các xét nghiệm và chẩn đoán hình ảnh đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán, theo dõi và quản lý các bệnh lý này. Sự hiểu biết về dịch tễ học, các yếu tố nguy cơ, bệnh học và đặc điểm lâm sàng của mỗi loại rối loạn là rất quan trọng để có thể chẩn đoán và điều trị hiệu quả. Các tiến bộ trong xét nghiệm di truyền và phân tử đã cải thiện đáng kể khả năng chẩn đoán sớm và quản lý các rối loạn này, đặc biệt là trong các hội chứng di truyền như MEN. Việc tiếp tục nghiên cứu và phát triển các phương pháp chẩn đoán và điều trị mới sẽ tiếp tục cải thiện kết quả cho bệnh nhân mắc các rối loạn nội tiết liên quan đến ung thư.

TÀI LIỆU THAM KHẢO