Aldosterone và tăng huyết áp kháng điều trị

Định nghĩa về huyết áp lý tưởng hoặc “bình thường”, hiện dựa trên dữ liệu cấp độ dân số, là huyết áp từ 120/80 mm Hg trở xuống ở người lớn.^3,4 Tăng huyết áp được định nghĩa là huyết áp từ 130/80 mm Hg trở lên; Định nghĩa này dựa trên bằng chứng từ các nghiên cứu dịch tễ học và thử nghiệm lâm sàng kiểm tra mối quan hệ giữa huyết áp cao hơn và các biến cố tim mạch bất lợi lớn.^3,4 Theo Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), 116 triệu người trưởng thành ở Hoa Kỳ, tương đương 47% người trưởng thành trong dân số, bị tăng huyết áp. Tỷ lệ tăng huyết áp ở nam giới cao hơn ở phụ nữ, ở người lớn da đen không phải gốc Tây Ban Nha so với người lớn da trắng hoặc châu Á không phải gốc Tây Ban Nha, và ở những người ở đông nam Hoa Kỳ so với những người ở phần còn lại của đất nước.^3,4

Chúng ta nên quan tâm đến tăng huyết áp vì nó góp phần vào sự chênh lệch trong chăm sóc sức khỏe, và sự chênh lệch về nguồn lực kinh tế, điều kiện môi trường và tiếp cận chăm sóc sức khỏe chắc chắn góp phần vào tỷ lệ tăng huyết áp. Tăng huyết áp có liên quan đến tăng nguy cơ đột quỵ, bệnh động mạch vành và các bệnh tim mạch khác; suy tim; rung nhĩ; bệnh thận mãn tính; và tử vong.^3,4 Tỷ lệ tử vong do tăng huyết áp đã tăng 34,2% trong thập kỷ qua; vào năm 2020, tăng huyết áp là nguyên nhân chính hoặc góp phần gây ra hơn 670,000 ca tử vong, tương đương 20% tổng số ca tử vong ở Hoa Kỳ.^3,4 Hơn nữa, mặc dù tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ có thể thay đổi, chỉ có 24% người lớn bị tăng huyết áp đã kiểm soát đầy đủ huyết áp, được định nghĩa là huyết áp dưới 130/80 mm Hg ở những người đã được can thiệp lối sống và thuốc. Những con số này chỉ ra một nhu cầu đáng kể chưa được đáp ứng – quản lý hiệu quả tăng huyết áp.

Vì nhiều lý do, huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp có thể không được hạ xuống mức mục tiêu lý tưởng, mặc dù sử dụng thuốc hạ huyết áp. Những lý do này bao gồm không tuân thủ các loại thuốc được kê đơn, “tăng huyết áp áo choàng trắng” (tăng huyết áp chỉ xuất hiện trong các lần khám tại phòng khám nhưng không xuất hiện vào những thời điểm khác), đo huyết áp sai hoặc sử dụng đồng thời các loại thuốc hoặc các chất có thể làm tăng huyết áp. Tăng huyết áp kháng trị được định nghĩa là tăng huyết áp ở bệnh nhân đang dùng ba loại thuốc trở lên, bao gồm cả thuốc lợi tiểu, để hạ huyết áp,⁵ và đối với những người chẩn đoán sai (do không tuân thủ, đo lường sai, v.v.) đã được loại trừ.

Hình 1. Tăng huyết áp kháng trị và tổng hợp aldosterone.

Tăng huyết áp kháng trị có thể là do quá tải thể tích, ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn không được điều trị và bệnh mạch máu tái tạo. Nó cũng có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị rối loạn điều hòa nội tiết tố liên quan đến cường cận giáp, bệnh tuyến giáp hoặc các tình trạng hiếm gặp như pheochromocytoma, paraganglioma hoặc reninoma. Tăng huyết áp kháng trị cũng xảy ra ở những bệnh nhân mắc chứng cường aldosteron nguyên phát không được chẩn đoán (hội chứng Conn) hoặc tăng cortisol (hội chứng Cushing). Một số bệnh nhân bị tăng huyết áp kháng trị đã được tìm thấy đã tăng sản xuất aldosterone, mặc dù họ không có aldosteron nguyên phát (Hình 1).

Có. Nhiều bệnh nhân bị tăng huyết áp kháng trị có tăng huyết áp nhạy cảm với muối, một tình trạng trong đó tăng lượng natri dẫn đến tăng huyết áp thông qua giữ natri và nước. Quá trình này xảy ra do kích hoạt hệ thống thần kinh giao cảm làm suy yếu sự ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosterone; do đó, mức độ aldosterone tăng (Hình 1). Aldosterone làm tăng tái hấp thu natri và do đó tái hấp thu nước thụ động qua ống xa của nephron, do đó góp phần gây tăng huyết áp. Mặc dù giảm lượng muối có thể làm giảm huyết áp, nhưng nó thường không đủ để đạt được bình thường.

May mắn thay, có. Thử nghiệm Phòng ngừa và Điều trị Tăng huyết áp bằng Liệu pháp Dựa trên Thuật toán-2 (PATHWAY-2) cho thấy spironolactone có hiệu quả. Những phát hiện này cung cấp hỗ trợ cho khái niệm rằng lượng natri trong chế độ ăn uống cao và nồng độ aldosterone tăng cao làm trung gian tăng huyết áp kháng trị.

Spironolactone cạnh tranh với aldosterone để liên kết với thụ thể mineralocorticoid (còn được gọi là thụ thể aldosterone), được biểu hiện trong các tế bào ống lượn xa của thận. Sự liên kết của spironolactone với thụ thể ức chế trao đổi natri-kali phụ thuộc aldosterone, dẫn đến bài tiết natri và nước và giữ kali. Spironolactone được coi là một thuốc lợi tiểu yếu và thường được dùng với một loại thuốc khác nhắm vào các ống gần để tăng lợi tiểu. Ở một số bệnh nhân, việc sử dụng spironolactone có thể gây tăng kali máu. Spironolactone không chọn lọc – nó liên kết các thụ thể androgen và progesterone, dẫn đến các tác dụng ngoài mục tiêu như gynecomastia (chứng vú to nam giới).

Hình 2.Tổng hợp aldosterone trong lớp cầu của vỏ thượng thận (zona glomerulosa)

Baxdrostat, một thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ, làm giảm mức độ aldosterone bằng cách ức chế sự tổng hợp của nó. Nó tác động bằng cách ức chế enzyme CYP11B2 (còn được gọi là aldosterone synthase) xúc tác các bước cuối cùng của quá trình tổng hợp aldosterone từ cholesterol (Hình 2). Hơn nữa, nó có tính chọn lọc cao đối với CYP11B2. Tính chọn lọc này là tốt vì enzyme CYP11B2 có sự tương đồng trình tự 93% với CYP11B1 (còn được gọi là 11β-hydroxylase), enzyme cuối cùng trong con đường tổng hợp cortisol. Mức độ tương đồng cao này dẫn đến phản ứng chéo và ức chế tổng hợp cortisol bởi các chất ức chế aldosterone synthase trước đó, khiến các hợp chất này không phù hợp làm thuốc hạ huyết áp. Freeman và cs phát hiện ra rằng ngoài việc giảm nồng độ aldosterone huyết tương và huyết áp, baxdrostat không có tác dụng đáng kể đối với nồng độ cortisol trong huyết tương.